DE2914511A1 - 4-chinolinylaminobenzoylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
4-chinolinylaminobenzoylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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bfthnW
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/932085-87 Telex: 0529802 hnkld
Telegramme: ellipsoid
1 Ο. APR. 1979
TUC 3652A - Dr.F/rm
ΤΙ-ΣΕ UPJOHI'i COHPAIiY
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
^Chinolinylaminobenzoylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese enthaltende Arzneimittel
909845/0714
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidine der später folgenden
Formel II, HA und HB, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antihypertensiva bei Säugetieren
und Menschen und diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
Reaktionsschema
CO2H · HCl
Aktivierungsmittel (beispielsweise SOCl2, Carbonyldiimidazol)
+ Piperidin oder substituiertes Piperidin oder Tetrahydropyridin
I I
909845/07U
- ff -
j). 291451
In den Formeln bedeuten:
D einen Piperidino- oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoring;
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrestj
R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest, im Falle,
daß der Ring D einen Piperidinorest darstellt, oder keinen Substituenten im Falle, daß der Ring D einen
1,2,5,6-Tetrahydropyridinorest darstellt, und
Ar einen 2-0xo-1-benzimidazolinyl- oder gegebenenfalls
ein- oder zweifach halogen-, trifluormethyl-, alkyl-
oder alkoxysubstituierten Phenylrest, wobei die Alkyl-
oder Alkoxyreste 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (e) aufweisen und unter Halogenatomen Chlor-9
Brom- oder Fluoratome zu verstehen sind.
Die Erfindung betrifft ferner die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II, HA und
HB.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Umwandlung einer in 7-Stellung substituierten 4-Chinolinylaminobenzoesäure
in ihr Säurechlorid mit Thionylchlorid oder in ihr Imidazolid mit Carbonyldiimidazol und Behandeln des jeweils erhaltenen
Zwischenprodukts mit dem gewünschten Piperidin oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridin.
Unter "Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)
sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, vorzugsweise Methylreste, zu verstehen«
"Halogenatome" sind Chlor-, Brom- oder Fluoratome, vorzugsweise Chlor- und Fluoratome.
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29U51 I
Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formeln II, HA und HB sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide,
Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Pamoate, Methansulf
onate und dergleichen. Man erhält die Säureadditionssalze durch Inberührungbringen einer Verbindung der Formeln
II, HA oder HB mit der stöchiometrisch berechneten Menge der jeweiligen pharmakologisch akzeptablen Säure.
Besonders gut geeignete erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel:
worin bedeuten:
D einen Piperidinoring;
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
R0^ einen Hydroxyrest und
Ar einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy-
oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen
sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen, oder
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- y6 -
D
X
R'
Ar
X
R'
Ar
29U511
einen -1,2,5,6-Tetrahydropyridinring;
ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
keinen Substituenten und
einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-,
alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Ehenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome
zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen,
oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel:
F3C
I IB
worin Ar für einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest steht, wobei
unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom
(e) aufweisen,
oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
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Zum Stand der Technik sei auf die US-PS 3 875 165, 3 632
und 4 025 629 sowie die GB-PS 1 443 602 verwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen durch andere Substituenten als
Alkyl- und gegebenenfalls substituierte Aminosubstituenten
am Ring D. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt
es sich um die ersten ihrer Art, bei denen am heterocyclischen Ring D bei Arylaminochinolinen Aryl- und/oder Arylplus
Hydroxyreste als Substituenten enthalten sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in hervorragender Weise als Antihypertensiva bzw. blutdrucksenkende
Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre blutdrucksenkende
Wirkung und ihre kataraktogene Aktivität hin getestet.
Die blutdrucksenkende Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen des mittleren arteriellen
Blutdrucks (bei verschiedener Dosierung) bei Ratten und Bestimmen der mittleren Blutdrucksenkung nach 4 bzw. 24 h aus
dem mittleren arteriellen Blutdruck ermittelt.
Der mittlere arterielle Blutdruck "ist definiert als
systolischer Druck - diastolischer Druck diastolischer
3 Druck
Ferner wurde die Verminderung der Herzgeschwindigkeit 4 bzw. 24 h nach Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt.
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- yi -
Im folgenden werden kurz die Versuchsbedingungen und die Basis für die Ermittlung, ob eine Verbindung bei dem Versuch
als aktives blutdrucksenkendes Mittel anzusprechen ist oder nicht, beschrieben.
Methoden: Am Nacken weiblicher, spezifisch pathogenfreier
Sprague-Dawley-Ratten werden Hinterleibsaorten-Dauerkanülen gesetzt. Der Aortenblutdruck wird mit Hilfe eines Wandler-Mehrfachschreibers
überwacht. Den mittleren arteriellen Blutdruck erhält man durch elektrische Integration des Phasendrucks.
Die Herzgeschwindigkeit erhält man durch elektronische Zählung des arteriellen Pulsschlages. Zwei nicht-anästhesierte
Ratten erhalten jeweils eine orale Einzelgabe von 50 mg/kg der Testverbindung. Die Testverbindungen werden
in einem handelsüblichen Träger (jeder ml Wasser enthält 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0s42 mg
Polyparaben) oder einem sonstigen geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen beträgt 10 ml/kg. Der mittlere
arterielle Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit werden vor sowie 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindungen
aufgezeichnet.
Ergebnisse; Die Blutdruckwerte von zwei Ratten werden vor
und 4 bzw. 24 h nach der oralen Verabreichung der Testver= bindung auf einen Durchschnittswert berechnet. Wenn die Änderung Anfangswert zu 4 und/oder 24 h
<5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als inaktiv angesehen. Dann ifird die
durchschnittliche Änderung für zwei Ratten errechnet. Wenn die Abnahme >5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als
aktives blutdrucksenkendes Mittel angesehen*
Auch die Herzgeschwindigkeiten werden vor und 4 bzw, 24 h
nach Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Wenn die
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K 29H511
durchschnittliche Änderung Anfangswert gegen 4 und/oder 24 h < 65 Schläge pro min ist, wird davon ausgegangen, daß die
Verbindung die Herzgeschwindigkeit nicht geändert hat. Wenn die durchschnittliche Änderung
> 65 Schläge pro min beträgt, wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit
geändert hat.
Zur Bestimmung einer kataraktogenen Aktivität von Verbindungen wurde ein in-vitro-Test entwickelt. Eine Beschreibung
dieser Testmethode findet sich bei Edwards und Hitarbeitern in "Experimental Eye Research", Band 10, Seite 228 (1970).
Unter sterilen Bedingungen wird das handelsübliche Grand-Island-Biologicals-Co.-Medium
IJr. 199 mit Ehenolrot in einer Konzentration von 0,002% mit sterilem destillierten Wasser
auf 1 ι 10 verdünnt. Das verdünnte Medium Nr. 199 wird dann
mit fötalem Kalbserum (10 Vol.-36), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin versetzt. Der End-pH-Wert
dieses Mährmediums wird mit steriler 0,5n-Natriumhydroxidlösung
eingestellt.
Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 15 mM in den Träger 124 (0,25% Methylcellulose in isotonischer
Kochsalzlösung) mit 10$» verdünntem Medium Ur.
gelöst oder suspendiert. Gegebenenfalls wird der pH-Wert auf 7s2 nachgestellt.
Von 11 bis 13 Tage alten Hühnerembryonen werden in einer sterilen
Oberflächenhaube die Augen entfernt. Sämtliche folgenden Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt
. Nach Entfernung der Linsen werden diese von daran-
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29U511
haftender Feuchtigkeit befreit. Danach wird jede Linse in ein steriles 12 χ 75 mm großes Teströhrchen mit dem beschriebenen
Inkubationsmediuni gelegt. Nach Entfernung sämtlicher Linsen \iird ein aliquoter Teil (10 bis 100 Mikroliter)
des das Hediun Kr. 199 mit oder ohne Testverbindungen enthaltenden
Trägers 124 auf ein Endvolumen von 300 Mikroliter gebracht. Die Linsen werden paarweise zusammen mit den verschiedenen
Testverbindungen inkubiert. Jedes Röhrchen wird mit mit Gaze umhüllten Papierstopfen verschlossen und bei
einer Temperatur von 36°C inkubiert. Nach 4-stündiger Inkubation
der Linsen wird das die Testverbindung enthaltende Inkubationsmediun abgesaugt. Nun werden die Linsen einmal
mit liährmedium gespült, worauf dieses entfernt wird. Schließlich
werden zu der Linse 300 Mikroliter frisches, von der Testverbindung freies Nährmedium zugesetzt, worauf bei 36°C
weiter inkubiert wird. Die pH-Wertänderungen der Nährmedien werden halbquantitativ durch Farbvergleich des Teströhrchens
mit einem Satz Standardlösungen, die über einen Bereich von 4 bis 8 hergestellt worden waren und dieselbe Konzentration
an Phenolrot wie das Hährmedium enthielten, bestimmt.
Farbe Purpur Rosa schwach schwach orange gold hell- gelb
rosa orange gold
pH 8 7,2- 6,5 6 ■ 5,5 5 4,5 7,4
Die Farbvergleiche wurden nach 17 bis 19, 24 und 48 h durchgeführt.
Bei einigen Versuchen erfolgten die Vergleiche auch in längeren Intervallen.
Als Ergebnis des Metabolismus durch die Linsen während der Inkubation,
das vornehmlich auf eine Hilchsäurebildung zurückzuführen ist, erfolgt eine Abnahme des pH-Werts und eine Än-
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/ 29U511
- yf -
•Än derung der Indikatorfarbe von rosa nach gelb. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formeln II, HA und HB zeigen keine kataraktogenen Nebenwirkungen und eignen sich folglich
als Antihypertensiva zur Verabreichung an Warmblüter und Menschen.
Erfindungsgemäße pharmaceutische Zubereitungsformen
bzw. Arzneimittelformen der Verbindungen der Formeln II, HA und HB sowie von deren Salzen, sind Zubereitungen
zum oralen, parenteralen und rektalen Gebrauch, z.B. Tabletten, Pulverbeutel, Oblaten, Kapseln, Dragees,
Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Zubereitungsformen, Suppositorien , Bougies und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel
bzw. Streckmittel sind Kohlenhydrate, Laktose, Proteine, Lipide, Kaleiumphosphat, Maisstärke,
Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. Diese Substanzen können als Träger oder zum überziehen verwendet werden.
Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils können Wasser oder öle, wie Kokosnußöl,
Sesamöl, Safloröl, Baumwollsaatöl und Erdnußöl verwendet werden. Ferner können Süßungsmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe
mitverwendet werden.
Zur Verabreichung an Tiere können Futtermittelvormischungen .-it; Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,
Mehl und dgl. zubereitet werden.
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29H511
47-
Die Erfindung "betrifft ferner noch Arzneimittel in Form von
Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur systemischen (oralen und parenteralen) Verabreichung von Verbindungen der Formeln
II, IlAund HB. Mit diesen Arzneimitteln lassen sich unerwartet
günstige Ergebnisse bei der Behandlung hypertensiver Zustände oder Erscheinungen bei Säugetieren (einschließlich
Menschen) und wertvollen warmblütigen Tieren, wie Hunden, Katzen und sonstigen Haustieren, erzielen. Unter "Einheitsdosis11 oder "Dosiereinheit" ist eine physikalisch abgeteilte
Einheit, die sich zur Verabreichung an Säugetiere und Menschen eignet, zu verstehen. Jede Einheit enthält eine gegebene
und auf die Herbeiführung der gewünschten Wirkung abgestellte Menge an dem wesentlichen aktiven Bestandteil in
Kombination mit gegebenenfalls erforderlichen sonstigen pharmazeutischen Zusätzen, die den betreffenden Bestandteil zur
systemischen Verabreichung geeignet machen. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden diktiert
und sind direkt abhängig von den einzigartigen Eigenschaften des jeweils gewählten essentiellen aktiven Bestandteils und
dem speziellen Effekt, der erzielt werden soll. Die diesbezüglichen Grenzen sind dem mit der Rezeptur des essentiellen
aktiven Materials zur Herbeiführung günstiger Wirkungen bei Mensch und Tier befaßten Fachmann bekannt.
Beispiele für geeignete Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln,
oral zu verabreichende flüssige Zubereitungen in ge-
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eigneten flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern zur intramuskulären und intravenösen
Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Zubereitungen für die gelegentliche Zubereitung steriler injizierbarer
Arzneimittel in einem geeigneten flüssigen Träger.
Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale Arzneimittel in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen
sind beispielsweise Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat,
Gelatine, Akaziengummi, Maisstärke, Talkum und dergleichen.
Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche Kapseln, erhält man unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel und
Streckmittel, z.B. eßbarer Öle, Talkum, Calciumcarbonat und dergleichen, sowie Calciumstearat.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wäßrigen Lösungen, die zweckmäßigerweise Suspendiermittel,
z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Hethylcellulose,
Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten, zubereitet.
Injizierbare Arzneimittel müssen steril und so fließfähig
sein, daß sie leicht gespritzt werden können. Solche Zubereitungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen
stabil sein, weswegen sie in der Regel neben dem Grundlösungsmittel oder der Grundsuspendierflüssigkeit Konservierungsmittel
in Form bakterizider und fungizider Mittel, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol und dergleichen,
enthalten.
3Q9845/07U
In vielen Fällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise
Zucker: oder Nsttriumchlorid, mitverwendet.
Geeignete Träger sind beispielsweise gflanzenöle, Äthanol,
Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssige Polyäthylenglycole
und dergleichen.
Sämtliche feste Zubereitungen zur späteren gelegentlichen
Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel werden sterilisiert, vorzugsweise, indem sie einem sterilisierenden
Gas, beispielsweise Äthylenoxid, ausgesetzt werden.
Die genannten Träger, Verdünnungsmittel, Streckmittel, Konservierungsmittel, isotonischen Mittel und dergleichen bilden
die pharmazeutischen Hilfsstoffe oder Hilfsmittel, die
die verschiedenen Zubereitungen zur systemischen Verabreichung geeignet machen.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man in der geschilderten Weise, wobei
sie in fester oraler, flüssiger oraler, injizierbarer, flüssiger und fester trockener Zubereitung zur gelegentlichen
Wiederaufbereitung zu einer flüssigen injizierbaren Zubereitung pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit etwa 5 bis
etwa 100 mg an essentiellem aktiven Bestandteil enthalten. Die Menge an essentiellem aktiven Bestandteil in der jeweiligen
pharmazeutischen Dosiereinheit oder Einheitsdosis ist diejenige Menge, die zur Herbeiführung blutdrucksenkender
Wirkungen innerhalb des wirksamen nicht-toxischen Bereichs ausreicht. Anders ausgedrückt, beträgt die Menge an dem Säugetier
oder Patienten zugeführten essentiellen aktiven Bestandteil allgemein etwa 0,05 bis etwa 20, zweckmäßigerweise
0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers oder Patienten.
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- ν* - 29H51T
Die tatsächlich zu verabreichende Menge hängt vom Alter, Gewicht
und Zustand des Patienten ab und wird vom Arzt bestimmt .
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das bekannte Ausgangsmaterial 4-[7-(Trifluormethyl)- oder
(-chlor)-4-chinolinyl]benzoesäure 3 bis 6 h. lang zusammen mit
Thionylchlorid auf Rückflußtemperatur erhitzt. !lach Entfernung
des überschüssigen Thionylchlorids wird das erhaltene Säurechlorid bei Raumtemperatur (20° bis 250C) in Pyridin
oder einer sonstigen Base mit dem jeweils gewünschten Tetrahydropyridin oder Piperidin reagieren gelassen. Die organische
Phase wird getrocknet und eingeengt, worauf die erhaltenen Kristalle aus organischen Lösungsmitteln, z.B. Methanol,
Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Hexanen oder Mischungen hiervon, umkristallisiert werden. Hierbei erhält
man dann die gewünschte Verbindung der Formeln II, HA oder HB. Bei einem alternativen Verfahren wird als Aktiv!erungsmittel
Carbonyldiimidazol verwendet. Hierbei erhält man dann als Zwischenprodukt das Imidazolid, das bei Raumtemperatur
mit einem geeigneten Amin umgesetzt wird.
Sofern die als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Hydroxy-4-arylpiperidine
oder 4-Arylpiperidine oder 4-Aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine
nicht im Handel ejrhältlich sind, lassen
sie sich durch Grignard-Reaktion von Arylmagnesiumhalogenid mit 1-Benzyl-4-piperidon und anschließender Hydrolyse zu
4-Hydroxy-4-aryl-1-benzylpiperidin, katalytische Hydrogenolyse zur Entfernung der 1-Benzylfunktion unter Bildung von
4-Hydroxy-4-arylpiperidin, Dehydratisierung unter sauren Bedingungen zu 4-Aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und gegebenenfalls
Reduktion zu dem jeweiligen 4-Arylpiperidin herstellen. Die verschiedenen Piperidine und 1,2,5,6-Tetrahydro-
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• Si. 291Α51Ί
pyridine werden im Rahmen der folgenden Beispiele, die die Erfindung näher erläutern sollen, zum Einsatz gebracht.
4-(4-Chlorphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-4[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminofbenzoyl)pyridin
Eine Lösung von 3,9 g 4-| [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino\benzoesäure
und Thionylchlorid wird 4,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Iiach dem Isolieren wird das Säurechlorid
in 100 ml Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 4,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
versetzt wird. !lach dem Rühren des Reaktionsgemische über
Hacht wird es zwischen Chloroform und wäßriger Ilatriumcarbonatlösung
verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid
zur Kristallisation gebracht. Nach dein Abfiltrieren der Kristalle und Waschen mit Äther und Trocknen erhält man in
57/oiger Ausbeute 2,99 g 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1
- (4- i [7- (trif luormethyl) -4-chinolinyl jaminoj-benzoyl )pyridin
eines Fp von 225° bis 2260C.
Die Elementaranalyse | der | Verbindung C, | IT | >t | H3ClF-.0 ergibt |
folgende Werte: | IT | ||||
berechnet: | C 66 | ,20 II 4,17 | 8 | ,27 | |
gefunden: | C 66 | ,23 H 4,08 | 8 | ,29. | |
Beispiel 2 | |||||
4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-(4-j[7-(trifluor
methyl) -4-chinolinyl jaminojbenzoyl) piperidin
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29H511
Eine Lösung von 1,0 mHol 4-f [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl jaminojbenzoesäure-hydrochlorid
in trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren in einerStickstoffatmosphäre bei einer Temperatur
von 20° bis 25°C mit 1,1 mHol Carbonyldiimidazol versetzt,
worauf das Ganze 1 h lang i^eiter gerührt wird, iiach
Zugabe von 1,1 mMol 4-Eydroxy-4-L(3-trifluormethyl)phenylJ-piperidin
wird das Reaktionsgemisch 20 h lang gerührt und danach in eine wäßrige iiatriumbicarbonatlösung gegossen. Diese
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene organische Extrakt wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird zur Kristallisation gebracht und aus Methylenchlorid umkristallisiert,
wobei in 86?iiger Ausbeute 4-[3-(Trifluormethyl)-phenylj-4-hydroxy-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino
f benzoyl )piperidin eines Fp von 278° bis 279°C erhalten wird.
Die Elementar analyse der Verbindung C2^H25II3F6O2 ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 62,25 H 4,14 N 7,51 gefunden: C 61,75 II 4,43 117,28.
4-Fhenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}
benzoyl)pyridin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino^ benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoj
benzoyl)pyridin eines Fp von 239° bis 2410C umgesetzt wird.
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c 29U511
Die Elementaranalyse der Verbindung C2gH2pIi-,F^0 ergibt folgende
Werte:
berechnet: | C | 71 | ,02 | H | 4, | 68 | N | 8 | ,87 |
gefunden: | C | 70 | ,20 | II | 4, | 68 | N | 8 | ,87. |
Beispiel 4 |
4-[3-(Trifluormethyl)phenylJ-I,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl-]amino£benzoyl)pyridin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-ϊ[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino]benzoesäure
mit Carbonyldiimidazol behandelt, woi-auf das erhaltene Imidazolid mit 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin
eines Fp von 220° bis 2210C
umgesetzt wird.
Die Elementar analyse der Verbindung Cpqllp-i N^FgO ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 64,32 H 3,91 N 7,76 gefunden: C 63,96 H 4,05 Π 7,72.
4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinyl]amino£ benzoyl)pyridin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jaminofbenzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,
worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-
909845/0714
29U511
tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin
eines Fp von 233° bis 2340C umgesetzt wird.
Die Elementaranalyse | der | Verbindung C, | N | Ik | N3F3( | D ergibt fol- |
gende Werte: | ||||||
berechnet: C | 71, | 44 H 4,96 | 8 | ,62 | ||
gefunden: C | 71, | 30 H 5,06 | 8 | ,48. | ||
Beispiel 6 | ||||||
4-Phenyl-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino fbenzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chino~
linyljamino^benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,
worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-Phenylpiperidin zu
4-Ehenyl-1-(4—{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin
eines Fp von 232° bis 235°C umgesetzt wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung CpgHp-N-,F,0 ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 70,72 H 5,05 N 8,84 gefunden: C 70,36 H 5,06 N 8,87.
4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
]aminojbenzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 3 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoesäure
mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-Chlorphenyl-4-hydroxy-
90984S/07U
29U511 . SS-
piperidin zu 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminojbenzoyl)piperidin
eines Fp von 245° bis 247°C umgesetzt wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C2SH25N3ClF3Op ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 63,94 H 4,41 N 7,99 gefunden: C 63,87 H 4,43 N-7,87.
4-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoesäure
mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit (4-Methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^
benzoyl)piperidin eines Fp von 251° bis 2520C umgesetzt wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C2gH2gN,F30, ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 66,68 H 5,02 K 8,06 gefunden: C 66,26 H 5,03 N" 7,90.
4-(3-Methy!phenyl)-4-hydroxy-1-(4-\[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^
benzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-£[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^
benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,
909845/0714
SC. 29Η51Ί
worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino[benzoyl)piperidin
eines Fp von 236° bis 23ö°C umgesetzt wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C29H26W3F3°2 erSi^°'^ folgende
Werte:
berechnet: | C | 68, | 90 | H | 5 | ,18 | N | 8, | 31 |
gefunden: | C | 68, | 54 | H | 5 | ,32 | N | 8, | 10. |
Beispiel 10 |
4- (3-Methyl-4-chlorphenyl)-4-hydroxy-i - (4~| [7- (trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-i[7-(Trifluormethyl)-4-chino
linyl jamino]benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,
worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoIbenzoyl)piperidin
umgesetzt wird.
4-(2-0x0-1-benzimidazolinyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-f[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
]amino?benzoesäure-hydrochlorid mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(1-Benzimidazolyl)piperidin
zu 4-(2-0xo-1-benzimidazolinyl)-1-(4-{L7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin
eines Fp von > 3000C umgesetzt wird. Das IR-Spektrum und
909845/07U
- 25 -
29U511
Kernresonanzspektrum stimmen mit der der gewünschten Verbindung
zugeschriebenen Struktur überein.
Beis-piel 12
4-(4-Methoxyphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminoj
benzoyl)pyridin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino}benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,
worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-1[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]
benzoyl)pyridin eines Fp von 237° bis 238,50C umgesetzt wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung CpgHpAN^OpF^ ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 69,17 H 4,80 N 8,34 gefunden: C 69,04 H 4,93 N 8,35.
4-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino}benzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-f[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jaminol benzoesäure mit Thionylchlorid "behandelt, worauf
das erhaltene Säurechlorid mit 4~(3-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-1-(4-£[7-(trifluormethyl)
-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin umgesetzt wird.
4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-^[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinyl]amino|benzoyl)pyridin
909845/0714
29H511
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
jamino |benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf
das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5»6-tetrahydropyridin
zu 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)pyridin
umgesetzt wird.
4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-$[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
jaminoj benzoyl )piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4--£ [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
jaminojbenzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,
worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminqy
benzoyl)piperidin umgesetzt wird.
4-(4-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-|[7~(trifluorme~
thyl)-4-chinolinyljaminojbenzoyl)pyridin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-^[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino|benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf
das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(4-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoj
benzoyl)pyridin umgesetzt wird.
4-(3-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
jamino]benzoyl)piperidin
909845/0714
'-.Ά.' 29Η51Ί
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino}benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,
worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Äthylphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(3-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino?benzoyl)piperidin
umgesetzt wird.
4-(5-Äthoxyphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-f [7-(Triiluorme'fciiy1)·"^— chinolinyljamino}benzoesäure
mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)pyridin
umgesetzt wird.
4-(4-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino} benzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino} benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Äthylphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(4-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-{k-\[_7-(trifluormethyl)
-4-chinolinyljaminojbenzoyl)piperidin umgesetzt wird.
4-(3-Eropylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-^ [7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJamino} benzoyl)pyridin
909845/0714
" 29U511 •30·
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-*[7-(Trifluormethyl)~4--chinolinyl]aminoJbenzoesäure
mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(3-Propylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(3~Propylphenyl)-1,2, ίί,β-ΐβΐΓβΙιγαΓο-Ι
-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminofbenzoyl)pyridin
umgesetzt wird.
4-(3-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-14-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jbenzoyl} pyridin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(3-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4- (3-Broniphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1 -{4- [ (7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl|pyridin
umgesetzt wird.
4-(3-Propylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-Γ(7-chlor-4-chinolinyl)-amino
jbenzoyl\piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Carbor?yldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mic 4-(3-Propylphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(3-Propylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl|piperidin
umgasetzt wird.
4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)
amino Jbenzoylj· pyridin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-
909845/07U
" 29U511
. 34·
benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene
Säurechlorid mit 4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-14-C(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl^
pyridin umgesetzt
wird.
wird.
4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jbenzoylf pyridin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4~chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-^4-f(7-chlor-4-chinolinyl)
amino Jbenzoylf" pyridin umgesetzt wird.
4-(4-Eropoxyphenyl)-1-|4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl^
piperidin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4—Rropoxyphenyl)piperidin zu 4-(4-Propoxyphenyl)
-1 - {4- [ (7-chlor-4-chinolinyl) amino jbenzoyljf piperidin
umgesetzt wird.
4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jbenzoyl^pyridin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das er-
909845/07U
haltene Imidazolid mit 4-(3-Äthoxypyridin)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ι4-[
(7-chlor-4-chinolinyl)amino jbenzoylfpyridin umgesetzt
wird.
4-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino
jbenzoylj piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-\4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-aminojbenzoyl}piperidin
umgesetzt wird.
4-(4-Fluorphenyl)~1,2,5,6-tetrahydro-1-|4-[ (7-chlor-4-chJ.nolinyl)amino]benzoyl|
pyridin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-|4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl|pyridin
umgesetzt wird.
4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-[4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoylf
pyridin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-
909845/07U
Γ 29U511
tetrahydropyridin zu 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-54-L(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jbenzoylf pyridin umgesetzt wird.
4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]~4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoylf
piperidin
Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7~Chlor~4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-Hydro2cy-$— (trifluormethyl)phenyl]-piperidin
zu 4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminojbenzoyl^piperidin
umgesetzt wird.
4-(4-Äthoxyphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino]benzoyl}piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-ChIor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure
mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Äthoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin
zu 4-(4-Äthoxyphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-aminojbenzoylIpiperidin
umgesetzt wird.
4-[4-(Trifluormethyl)phenylJ-4-hydroxy-1-(k-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJamino|benzoyl)piperidin
Entsprechend Beispiel 2 wird 4-^[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoesäure-hydrochlorid
mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(5-Tri-
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- 29H511
fluormethyl)phenyl-4-hydroxypiperidin zu 2,10 g 4-|_'4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminof
benzoyl )piperidin umgesetzt wird. Letzteres wird aus Äthanol zur Kristallisation gebracht und besitzt
einen Fp von 269° bis 2710C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C2gH23ii3F6°2 erSit>t folgende
Werte:
berechnet: C 62,25 H 4,14 N 7,51 gefunden: C 61,80 H 4,32 N 7,71.
Nach den in den Beispielen 1 bzw. 2 beschriebenen Verfahren lassen sich ausgehend von der 4-[(7-Chlor- oder -trifluormethyl~4-chinolinyl)aminoJbenzoesäure
und einem geeigneten 1,2,5,6-Tetrahydropyridin folgende Verbindungen herstellen:
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl
) -4-chinolinyl Jamino J-benzoyl) pyridin
4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)pyridin
4-(3-Chlor-5-äthylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluorme
thyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)pyridin
4-(2,4-Diäthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoJ
benzoyl)pyridin 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino
fbenzoyl)pyridin 4-(3,4-Dibromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jbenzoyl^pyridin
4- (3-Äthyl-4- trif luorme thylphenyl) -1,2,5,6-te trahydro-1 - {4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jbenzoyljpyridin und
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4-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jbenzoyl^ pyridin.
Nach den in den Beispielen 1 bzw. 2 beschriebenen Verfahren lassen sich ausgehend von der 4-[(7-Chlor- oder -trifluormethyl-4-chinolinyl)amino]benzoesäure
und einem geeigneten Piperidin folgende Verbindungen herstellen:
4— (3 j4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin
4-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino?benzoyl)piperidin
4-(2,4-Diäthy!phenyl)-4-hydroxy-i-(4-f [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino^
benzoyl)piperidin 4-(3-Äthoxyphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^
benzoyl)piperidin
4-(4-Propylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino
^benzoyl)piperidin
4_(3 f 4-Dibromphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]benzoyl)piperidin
4_(3 1 4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl}piperidin
4-(2,3-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-i-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl) amino]benzoyl}piperidin
4-(2-Methoxy-4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jbenzoyl^piperidin 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jbenzoylj piperidin
4-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
JaminoJ benzoyl)piperidin
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4-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(k-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
jamino $benzoyl)piperidin
4-(3-Hethyl-4-chlorphenyl)-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin
4-(4-Trifluormethylphenyl)-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinylJamino
jbenzoyl^piperidin und
4—(3 5 4-Diathy!phenyl)-1-14-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino J-benzoyljpiperidin.
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formeln II, HA und HB lassen sich nach üblichen Verfahren, z.B. durch Umsetzen einer
Verbindung der Formeln II, HA oder HB mit einer geeigneten
pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoff
säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Pamoesäure, Zitronensäure, Apfelsäure,
Haieinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure,
Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung
erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol,
Äthylacetat und dergleichen. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Fällen oder Verdampfen des Lösungsmittels.
Die erhaltenen Salze lassen sich auf entsprechenden Anwendungsgebieten wie die freien Basen zum Einsatz bringen.
Die Verbindungen de·" Formeln II, HA und HB sowie deren
Säureadditionssalze können in kristalliner Form als Solvate mit einer physikalisch assoziierten diskreten Menge Lösungsmittel,
wie Wasser, Äthanol und dergleichen, isoliert werden. Das Lösungsmittel ist ohne v/irksame Änderung der chemischen
Einheit als solcher entfernbar.
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
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Unter die Erfindung fallen sämtliche stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Rezepturen von Arzneimitteln
zur Bekämpfung von Bluthochdruck.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 50 g
Dicalciumphosphat 150 g
Hethylcellulose gemäß US-Pharmakopoe
(15 mPa.s) 6,5 g
Talkum 20 g
Calciumstearat 2,5 g
werden 1C00 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 50 mg
4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino5benzoyl)pyridin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Bei der Zubereitung werden der aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, mit einer
7,5/aigen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, dann
durch ein Sieb Hr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Ur.
12 gesiebt, mit dem Talkum und dem Stearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schweren Bluthochdrucks bei Erwachsenen in einer Dosis von 1
Tablette 2- oder 3-mal pro Tag.
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Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 75 g
Lactose gemäß US-Pharmakopoe 100 g
Stärke gemäß US-Pharmakopoe 10 g
Talkum gemäß US-Pharmakopoe 5 g
Calciumstearat 1 g
v/erden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Einnahme
mit jeweils 75 mg 4-Phenyl-1-(4~[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino5benzoyl)piperidin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Das feinpulverisierte Material wird gründlich durchgemischt und danach in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Ein akzeptables klinisches Ansprechen zeigt sich bei an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen, wenn 4-mal pro lag
1 Kapsel verabreicht wird.
Durch übliches Dispergieren des pulverförmigen aktiven Materials 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoyl)piperidin
in ausreichend Maisöl (um das Material einkapselbar zu machen) werden einstückige weiche elastische Kapseln zur oralen Einnahme
mit jeweils 10 mg an dem aktiven Bestandteil hergestellt.
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. 39-
Eine Kapsel, 4-mal pro Tag eingenommen, eignet sich zur Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in Hydrochloridform 20 g
Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 7,5 g
Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 2,5 g
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 12,5 g
Ilatriumsalz von Cyclamat 2,5 g
Glycerin 3000 ml
Traganthpulver 10 g
Orangenölgeschmack 10 g
Oranger Farbstoff F.D. und C. 7,5 g
mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 10 1
wird eine wäßrige Zubereitung zur oralen Einnahme mit pro
Teelöffel (5 ml) 10 mg 4-Hydroxy-4-(4-trifluorrnethyl)phenyl- - (4—i [7- (trif luormethyl )-4-chinolinyl Jarninol; benzoyl piperidin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Die erhaltene wäßrige Zubereitung eignet sich bei Einnahme von einem Teelöffel voll 4-mal pro Tag zur Behandlung von
Bluthochdruck bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 2 g
Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts
von 4000 gemäß US-Pharmakopoe 3 g
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natriumchlorid 0,9 g
Polysorbat 80 gemäß US-Pharmakopoe 0,4 g
iJatriummetabisulfit 0,1 g
Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,1B g
Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,02 g
mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt
auf 1000 ml
wird eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile wäßrige Suspension mit, pro ml, 2 mg 4-Hydroxy-4-(4-trifluormethyl
)phenyl-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoyl)piperidin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Die erhaltene sterile injizierbare Suspension eignet sich in einer Dosis von 1 oder 2 ml zur Behandlung von mäßigem
Bluthochdruck.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 100 g
Propylenglycol 165 g
mit Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts von 4000 ergänzt auf 2500 g
v/erden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g mit jeweils 100 mg 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-1-
(4—\ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminojbenzoyl)piperidin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Bei der Zubereitung der Suppositorien wird zunächst der aktive Bestandteil zu dem Propylenglycol zugegeben, worauf das
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Gemisch bis zum Erhalt einer gleichmäßigen Dispersion gemahlen wird. Danach wird das aufgeschmolzene Polyäthylenglycol
zu der Propylenglycoldispersion zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird in Formen gegossen und darin abkühlen
und sich verfestigen gelassen.
Die erhaltenen Suppositorien eignen sich in einer Dosis
von 1 Suppositorium rektal 3-mal pro Tag zur Behandlung eines mäßigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 10 g
Hydrochlorthiazid 25 g
Stärke 125 g
Talkum 25 g
v/erden 1000 Hartgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils
10 mg 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino\benzoyl)piperidin
als aktivem Bestandteil und 25 mg Hydrochlorthiazid zubereitet.
Eine Kapsel, 4-mal pro Tag, eignet sich zur Linderung von mäßigem Bluthochdruck bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 250 g Reserpin 0,8 g
909845/07U
Lactose 1500 g
Maisstärke 500 g
• Talkum-. - 500 g
Calciumstearat 25 g
werden entsprechend Beispiel 35 10000 gekerbte Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 25 mg 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-1-(4—[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino-benzoyl)piperidin
als aktivem Bestandteil und 0,08 mg Reserpin zubereitet.
Die Kombination an aktiven Materialien eignet sich zur Verminderung
von Bluthochdruck bei Erwachsenen. Je nach der Schwere des Bluthochdrucks beträgt die Dosis eine Hälfte
einer Tablette bis 2 Tabletten 3-mal pro Tag.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 600 g Acetaminophen in feinpulverisierter Form 3200 g
Lactose 1000 g
Maisstärke 500 g
Talkum 500 g
Calciumstearat 25 g
werden entsprechend Beispiel 35 10000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 60 mg 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino-benzoyl)piperidin
als aktivem Bestandteil und 320 mg Acetaminophen zubereitet.
9098A5/07U
Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 Tablette 3-mal pro Tag (Je nach der Schwere des
Bluthochdrucks) zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen.
Entsprechend den vorhergehenden Beispielen 35 bis 43 erhält man ähnliche Arzneimittel, indem man die aaO verwendeten
aktiven Bestandteile durch äquivalente Mengen an anderen aktiven Bestandteilen oder deren Säureadditionssalzen ersetzt.
Beispiele für solche andere aktive Bestandteile sind:
4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJämino
^benzoyl)pyridin 4- (4-Chlorphenyl) -1 - (4-4_ [7- (trif luorme thyl) -4-chinolinyl J-amino^
benzoyl)piperidin
4- (4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1 -(4-^ [_7- (trif luorme thyl)-4-chinolinylJaminof
benzoyl)piperidin
4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino|
benzoyl)piperidin
4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJämino}benzoyl)pyridin
und 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminoJbenzoylfpyridin.
Obwohl nicht unbedingt erforderlich, können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln auch noch andere aktive Bestandteile
einverleibt werden. So können die verschiedenen Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten die folgenden
Bestandteile in den angegebenen, nicht-toxischen, wirksamen
Mengen enthalten:
Blutdrucksenkende und diuretische Mittel, wie Reserpin (0,05
bis 1 mg), Hydralazin (10 bis 100 mg), Methyldopa (100 bis
9098A5/07U
29U511
250 mg), Guanethidin (10 bis 50 mg), Hydrochlorothiazid (15
bis 50 mg) und Äthoxzolamid (50 bis 150 mg), Tranquilizer, gegen Psychosen wirkende und Ängstlichkeit bekämpfende Mittel,
wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), Haloperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis
mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 15 mg) und Ectylharnstoff (100 bis 300 mg), Barbiturate, wie Phenobarbital
(8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), Anaigetika, wie Aspirin (150 bis
500 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg), oder Antidepressiva, wie Amitriptylinhydrochlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidathydrochlorid
(5 bis 20 mg), d-Amphetaminsulfat (2 bis 15 mg), Methamphetaminhydrochlorid (2 bis 15 mg) und
Melitracen (15 bis 50 mg).
9098A5/07U
Claims (1)
- Patentansprücheworin bedeuten:D einen Piperidino- oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoring;X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest, im Falle, daß der Ring D aus einem Piperidinorest besteht, oder keinen Substituenten im Falle, daß der Ring D aus einem 1,2,5,6-Tetrahydropyridinorest besteht, undAr einen 2-Qxo-1-benzimidazolinyl- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, trifluormethyl-, alkyl- oder alkoxysubstituierten Phenylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom^) aufweisen und unter Halogenatomen Chlor-, Brom- oder Fluoratome zu verstehen sind,oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze. 2. 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidine der Formel:909845/07 1429H5M— C-Ni DI IAworin bedeuten:D einen PiperidinoringjX ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;R',j einen Hydroxyrest undAr einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen, oderD einen 1,2,5,6-Tetrahydropyridinring;X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;R1.. keinen Substituenten undAr einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom^) aufweisen,oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze, 3. 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidine der Formel:909845/0714I IBworin Ar für einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl—, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest steht, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom (e) aufweisen,oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.4. 4-Phenyl-1 -(4-1 [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|lienzoyl)piperidin.5. 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-^ [7-(trifluormetny1)·-^-- chinolinyl]amino fbenzoyl)piperidin.6. 4- (4-Methoxyphenyl) -4-hydroxy-1 - (4- {[7- (trif luormethylL}-4-chinolinyl]amino/benzoyl)piperidin.7· 4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxy-(4-\[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]benzoyl)piperidin.Ö. 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl )-4-chinolinylJamino^benzoyl)piperidin.9. 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoj benzoyl)pyridin.909845/071429U51 110. 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4- [[7-(trifluormethyl )-4-chinolinyljamino fbenzoyl)pyridin.11. 4-Rienyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminolbenzoyl)pyridin.12. 4- L'3- (Trif luormethyl )phenyl J-1,2,5,6-tetrahydro-1 - (4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)pyridin.13. 4-(4-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino rbenzoyl)piperidin.14. 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-f[7-(trifluormethyl ) -4-chinolinyl Jaminojfbenzoyl )pyridin.15. Verfahren zur Herstellung von 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:HClworin X der angegebenen Definition entspricht, mit Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol reagieren läßt und das erhaltene Zwischenprodukt zur Gewinnung der Verbindungen der Formel II mit einem 4-arylsubstituierten Piperidin oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt.9Ö9U5/07U16. Arzneimittel für die systemische Verabreichung zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidins nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.17. Arzneimittel für die systemische Verabreichung zur Linde-. rung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidins nach Anspruch 2 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.18. Arzneimittel für die systemische Verabreichung zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidins nach Anspruch 3 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.20. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(tri-909845/07142SH 5 11fluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl)pyridin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.21. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-|[7~(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino f benzoyl )piperidin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.22. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer v/irksamen, nicht-toxischen Menge 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl) piperidin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.23. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-Hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperidin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.909845/0714
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