DE2914511A1

DE2914511A1 - 4-chinolinylaminobenzoylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2914511A1
Application number: DE19792914511
Authority: DE
Inventors: John Michael Mccall
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1978-05-05
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1979-11-08
Also published as: IT7922088A0; GB2021103A; GB2021103B; FR2424917B1; FR2424917A1; US4166853A; IT1113370B; NL7903437A; BE876042A; JPS54145676A; AU4642179A; AU521628B2

Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte

Registered Representatives

^bfthnW

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/932085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

1 Ο. APR. 1979

TUC 3652A - Dr.F/rm

ΤΙ-ΣΕ UPJOHI'i COHPAIiY Kalamazoo, Mich., V.St.A.

^Chinolinylaminobenzoylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidine der später folgenden Formel II, HA und HB, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antihypertensiva bei Säugetieren und Menschen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

Reaktionsschema

CO₂H · HCl

Aktivierungsmittel (beispielsweise SOCl₂, Carbonyldiimidazol) + Piperidin oder substituiertes Piperidin oder Tetrahydropyridin

I I

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- ff -

j). 291451

In den Formeln bedeuten:

D einen Piperidino- oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoring;

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrestj

R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest, im Falle, daß der Ring D einen Piperidinorest darstellt, oder keinen Substituenten im Falle, daß der Ring D einen 1,2,5,6-Tetrahydropyridinorest darstellt, und

Ar einen 2-0xo-1-benzimidazolinyl- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, trifluormethyl-, alkyl- oder alkoxysubstituierten Phenylrest, wobei die Alkyl- oder Alkoxyreste 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (e) aufweisen und unter Halogenatomen Chlor-₉ Brom- oder Fluoratome zu verstehen sind.

Die Erfindung betrifft ferner die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II, HA und HB.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Umwandlung einer in 7-Stellung substituierten 4-Chinolinylaminobenzoesäure in ihr Säurechlorid mit Thionylchlorid oder in ihr Imidazolid mit Carbonyldiimidazol und Behandeln des jeweils erhaltenen Zwischenprodukts mit dem gewünschten Piperidin oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridin.

Unter "Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, vorzugsweise Methylreste, zu verstehen«

"Halogenatome" sind Chlor-, Brom- oder Fluoratome, vorzugsweise Chlor- und Fluoratome.

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Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln II, HA und HB sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Pamoate, Methansulf onate und dergleichen. Man erhält die Säureadditionssalze durch Inberührungbringen einer Verbindung der Formeln II, HA oder HB mit der stöchiometrisch berechneten Menge der jeweiligen pharmakologisch akzeptablen Säure.

Besonders gut geeignete erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel:

worin bedeuten:

D einen Piperidinoring;

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;

R⁰^ einen Hydroxyrest und

Ar einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen, oder

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- y6 -

D
X
R'
Ar

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einen -1,2,5,6-Tetrahydropyridinring;

ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;

keinen Substituenten und

einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Ehenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel:

F₃C

I IB

worin Ar für einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest steht, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom (e) aufweisen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

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Zum Stand der Technik sei auf die US-PS 3 875 165, 3 632 und 4 025 629 sowie die GB-PS 1 443 602 verwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen durch andere Substituenten als Alkyl- und gegebenenfalls substituierte Aminosubstituenten am Ring D. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um die ersten ihrer Art, bei denen am heterocyclischen Ring D bei Arylaminochinolinen Aryl- und/oder Arylplus Hydroxyreste als Substituenten enthalten sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in hervorragender Weise als Antihypertensiva bzw. blutdrucksenkende Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre blutdrucksenkende Wirkung und ihre kataraktogene Aktivität hin getestet.

Die blutdrucksenkende Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen des mittleren arteriellen Blutdrucks (bei verschiedener Dosierung) bei Ratten und Bestimmen der mittleren Blutdrucksenkung nach 4 bzw. 24 h aus dem mittleren arteriellen Blutdruck ermittelt.

Der mittlere arterielle Blutdruck "ist definiert als

systolischer Druck - diastolischer Druck diastolischer

3 Druck

Ferner wurde die Verminderung der Herzgeschwindigkeit 4 bzw. 24 h nach Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt.

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- yi -

Im folgenden werden kurz die Versuchsbedingungen und die Basis für die Ermittlung, ob eine Verbindung bei dem Versuch als aktives blutdrucksenkendes Mittel anzusprechen ist oder nicht, beschrieben.

Methoden: Am Nacken weiblicher, spezifisch pathogenfreier Sprague-Dawley-Ratten werden Hinterleibsaorten-Dauerkanülen gesetzt. Der Aortenblutdruck wird mit Hilfe eines Wandler-Mehrfachschreibers überwacht. Den mittleren arteriellen Blutdruck erhält man durch elektrische Integration des Phasendrucks. Die Herzgeschwindigkeit erhält man durch elektronische Zählung des arteriellen Pulsschlages. Zwei nicht-anästhesierte Ratten erhalten jeweils eine orale Einzelgabe von 50 mg/kg der Testverbindung. Die Testverbindungen werden in einem handelsüblichen Träger (jeder ml Wasser enthält 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0_s42 mg Polyparaben) oder einem sonstigen geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen beträgt 10 ml/kg. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit werden vor sowie 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindungen aufgezeichnet.

Ergebnisse; Die Blutdruckwerte von zwei Ratten werden vor und 4 bzw. 24 h nach der oralen Verabreichung der Testver= bindung auf einen Durchschnittswert berechnet. Wenn die Änderung Anfangswert zu 4 und/oder 24 h <5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als inaktiv angesehen. Dann ifird die durchschnittliche Änderung für zwei Ratten errechnet. Wenn die Abnahme >5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als aktives blutdrucksenkendes Mittel angesehen*

Auch die Herzgeschwindigkeiten werden vor und 4 bzw, 24 h nach Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Wenn die

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durchschnittliche Änderung Anfangswert gegen 4 und/oder 24 h < 65 Schläge pro min ist, wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit nicht geändert hat. Wenn die durchschnittliche Änderung > 65 Schläge pro min beträgt, wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit geändert hat.

Zur Bestimmung einer kataraktogenen Aktivität von Verbindungen wurde ein in-vitro-Test entwickelt. Eine Beschreibung dieser Testmethode findet sich bei Edwards und Hitarbeitern in "Experimental Eye Research", Band 10, Seite 228 (1970).

Materialien und Methoden:

Unter sterilen Bedingungen wird das handelsübliche Grand-Island-Biologicals-Co.-Medium IJr. 199 mit Ehenolrot in einer Konzentration von 0,002% mit sterilem destillierten Wasser auf 1 ι 10 verdünnt. Das verdünnte Medium Nr. 199 wird dann mit fötalem Kalbserum (10 Vol.-36), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin versetzt. Der End-pH-Wert dieses Mährmediums wird mit steriler 0,5n-Natriumhydroxidlösung eingestellt.

Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 15 mM in den Träger 124 (0,25% Methylcellulose in isotonischer Kochsalzlösung) mit 10$» verdünntem Medium Ur. gelöst oder suspendiert. Gegebenenfalls wird der pH-Wert auf 7s2 nachgestellt.

Von 11 bis 13 Tage alten Hühnerembryonen werden in einer sterilen Oberflächenhaube die Augen entfernt. Sämtliche folgenden Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt . Nach Entfernung der Linsen werden diese von daran-

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haftender Feuchtigkeit befreit. Danach wird jede Linse in ein steriles 12 χ 75 mm großes Teströhrchen mit dem beschriebenen Inkubationsmediuni gelegt. Nach Entfernung sämtlicher Linsen \iird ein aliquoter Teil (10 bis 100 Mikroliter) des das Hediun Kr. 199 mit oder ohne Testverbindungen enthaltenden Trägers 124 auf ein Endvolumen von 300 Mikroliter gebracht. Die Linsen werden paarweise zusammen mit den verschiedenen Testverbindungen inkubiert. Jedes Röhrchen wird mit mit Gaze umhüllten Papierstopfen verschlossen und bei einer Temperatur von 36°C inkubiert. Nach 4-stündiger Inkubation der Linsen wird das die Testverbindung enthaltende Inkubationsmediun abgesaugt. Nun werden die Linsen einmal mit liährmedium gespült, worauf dieses entfernt wird. Schließlich werden zu der Linse 300 Mikroliter frisches, von der Testverbindung freies Nährmedium zugesetzt, worauf bei 36°C weiter inkubiert wird. Die pH-Wertänderungen der Nährmedien werden halbquantitativ durch Farbvergleich des Teströhrchens mit einem Satz Standardlösungen, die über einen Bereich von 4 bis 8 hergestellt worden waren und dieselbe Konzentration an Phenolrot wie das Hährmedium enthielten, bestimmt.

Farbe Purpur Rosa schwach schwach orange gold hell- gelb

rosa orange gold

pH 8 7,2- 6,5 6 ■ 5,5 5 4,5 7,4

Die Farbvergleiche wurden nach 17 bis 19, 24 und 48 h durchgeführt. Bei einigen Versuchen erfolgten die Vergleiche auch in längeren Intervallen.

Als Ergebnis des Metabolismus durch die Linsen während der Inkubation, das vornehmlich auf eine Hilchsäurebildung zurückzuführen ist, erfolgt eine Abnahme des pH-Werts und eine Än-

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- yf -

•Än derung der Indikatorfarbe von rosa nach gelb. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln II, HA und HB zeigen keine kataraktogenen Nebenwirkungen und eignen sich folglich als Antihypertensiva zur Verabreichung an Warmblüter und Menschen.

Erfindungsgemäße pharmaceutische Zubereitungsformen bzw. Arzneimittelformen der Verbindungen der Formeln II, HA und HB sowie von deren Salzen, sind Zubereitungen zum oralen, parenteralen und rektalen Gebrauch, z.B. Tabletten, Pulverbeutel, Oblaten, Kapseln, Dragees, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Zubereitungsformen, Suppositorien , Bougies und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel bzw. Streckmittel sind Kohlenhydrate, Laktose, Proteine, Lipide, Kaleiumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. Diese Substanzen können als Träger oder zum überziehen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils können Wasser oder öle, wie Kokosnußöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsaatöl und Erdnußöl verwendet werden. Ferner können Süßungsmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe mitverwendet werden.

Zur Verabreichung an Tiere können Futtermittelvormischungen .-it; Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl. zubereitet werden.

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Die Erfindung "betrifft ferner noch Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur systemischen (oralen und parenteralen) Verabreichung von Verbindungen der Formeln II, IlAund HB. Mit diesen Arzneimitteln lassen sich unerwartet günstige Ergebnisse bei der Behandlung hypertensiver Zustände oder Erscheinungen bei Säugetieren (einschließlich Menschen) und wertvollen warmblütigen Tieren, wie Hunden, Katzen und sonstigen Haustieren, erzielen. Unter "Einheitsdosis¹¹ oder "Dosiereinheit" ist eine physikalisch abgeteilte Einheit, die sich zur Verabreichung an Säugetiere und Menschen eignet, zu verstehen. Jede Einheit enthält eine gegebene und auf die Herbeiführung der gewünschten Wirkung abgestellte Menge an dem wesentlichen aktiven Bestandteil in Kombination mit gegebenenfalls erforderlichen sonstigen pharmazeutischen Zusätzen, die den betreffenden Bestandteil zur systemischen Verabreichung geeignet machen. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden diktiert und sind direkt abhängig von den einzigartigen Eigenschaften des jeweils gewählten essentiellen aktiven Bestandteils und dem speziellen Effekt, der erzielt werden soll. Die diesbezüglichen Grenzen sind dem mit der Rezeptur des essentiellen aktiven Materials zur Herbeiführung günstiger Wirkungen bei Mensch und Tier befaßten Fachmann bekannt.

Beispiele für geeignete Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, oral zu verabreichende flüssige Zubereitungen in ge-

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eigneten flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Zubereitungen für die gelegentliche Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel in einem geeigneten flüssigen Träger.

Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale Arzneimittel in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind beispielsweise Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maisstärke, Talkum und dergleichen.

Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche Kapseln, erhält man unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel und Streckmittel, z.B. eßbarer Öle, Talkum, Calciumcarbonat und dergleichen, sowie Calciumstearat.

Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wäßrigen Lösungen, die zweckmäßigerweise Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Hethylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten, zubereitet.

Injizierbare Arzneimittel müssen steril und so fließfähig sein, daß sie leicht gespritzt werden können. Solche Zubereitungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein, weswegen sie in der Regel neben dem Grundlösungsmittel oder der Grundsuspendierflüssigkeit Konservierungsmittel in Form bakterizider und fungizider Mittel, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol und dergleichen, enthalten.

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In vielen Fällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise Zucker: oder Nsttriumchlorid, mitverwendet.

Geeignete Träger sind beispielsweise gflanzenöle, Äthanol, Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssige Polyäthylenglycole und dergleichen.

Sämtliche feste Zubereitungen zur späteren gelegentlichen Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel werden sterilisiert, vorzugsweise, indem sie einem sterilisierenden Gas, beispielsweise Äthylenoxid, ausgesetzt werden.

Die genannten Träger, Verdünnungsmittel, Streckmittel, Konservierungsmittel, isotonischen Mittel und dergleichen bilden die pharmazeutischen Hilfsstoffe oder Hilfsmittel, die die verschiedenen Zubereitungen zur systemischen Verabreichung geeignet machen.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man in der geschilderten Weise, wobei sie in fester oraler, flüssiger oraler, injizierbarer, flüssiger und fester trockener Zubereitung zur gelegentlichen Wiederaufbereitung zu einer flüssigen injizierbaren Zubereitung pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit etwa 5 bis etwa 100 mg an essentiellem aktiven Bestandteil enthalten. Die Menge an essentiellem aktiven Bestandteil in der jeweiligen pharmazeutischen Dosiereinheit oder Einheitsdosis ist diejenige Menge, die zur Herbeiführung blutdrucksenkender Wirkungen innerhalb des wirksamen nicht-toxischen Bereichs ausreicht. Anders ausgedrückt, beträgt die Menge an dem Säugetier oder Patienten zugeführten essentiellen aktiven Bestandteil allgemein etwa 0,05 bis etwa 20, zweckmäßigerweise 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers oder Patienten.

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- ν* - 29H51T

Die tatsächlich zu verabreichende Menge hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab und wird vom Arzt bestimmt .

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das bekannte Ausgangsmaterial 4-[7-(Trifluormethyl)- oder (-chlor)-4-chinolinyl]benzoesäure 3 bis 6 h. lang zusammen mit Thionylchlorid auf Rückflußtemperatur erhitzt. !lach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids wird das erhaltene Säurechlorid bei Raumtemperatur (20° bis 25⁰C) in Pyridin oder einer sonstigen Base mit dem jeweils gewünschten Tetrahydropyridin oder Piperidin reagieren gelassen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, worauf die erhaltenen Kristalle aus organischen Lösungsmitteln, z.B. Methanol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Hexanen oder Mischungen hiervon, umkristallisiert werden. Hierbei erhält man dann die gewünschte Verbindung der Formeln II, HA oder HB. Bei einem alternativen Verfahren wird als Aktiv!erungsmittel Carbonyldiimidazol verwendet. Hierbei erhält man dann als Zwischenprodukt das Imidazolid, das bei Raumtemperatur mit einem geeigneten Amin umgesetzt wird.

Sofern die als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Hydroxy-4-arylpiperidine oder 4-Arylpiperidine oder 4-Aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine nicht im Handel ejrhältlich sind, lassen sie sich durch Grignard-Reaktion von Arylmagnesiumhalogenid mit 1-Benzyl-4-piperidon und anschließender Hydrolyse zu 4-Hydroxy-4-aryl-1-benzylpiperidin, katalytische Hydrogenolyse zur Entfernung der 1-Benzylfunktion unter Bildung von 4-Hydroxy-4-arylpiperidin, Dehydratisierung unter sauren Bedingungen zu 4-Aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und gegebenenfalls Reduktion zu dem jeweiligen 4-Arylpiperidin herstellen. Die verschiedenen Piperidine und 1,2,5,6-Tetrahydro-

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• Si. 291Α51Ί

pyridine werden im Rahmen der folgenden Beispiele, die die Erfindung näher erläutern sollen, zum Einsatz gebracht.

Beispiel 1

4-(4-Chlorphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-4[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminofbenzoyl)pyridin

Eine Lösung von 3,9 g 4-| [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino\benzoesäure und Thionylchlorid wird 4,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Iiach dem Isolieren wird das Säurechlorid in 100 ml Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 4,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin versetzt wird. !lach dem Rühren des Reaktionsgemische über Hacht wird es zwischen Chloroform und wäßriger Ilatriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht. Nach dein Abfiltrieren der Kristalle und Waschen mit Äther und Trocknen erhält man in 57/oiger Ausbeute 2,99 g 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 - (4- i [7- (trif luormethyl) -4-chinolinyl jaminoj-benzoyl )pyridin eines Fp von 225° bis 226⁰C.

Die Elementaranalyse	der	Verbindung C,	IT	>t	H₃ClF-.0 ergibt
folgende Werte:			IT
berechnet:	C 66	,20 II 4,17		8	,27
gefunden:	C 66	,23 H 4,08	8	,29.
Beispiel 2

4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-(4-j[7-(trifluor methyl) -4-chinolinyl jaminojbenzoyl) piperidin

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Eine Lösung von 1,0 mHol 4-f [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl jaminojbenzoesäure-hydrochlorid in trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren in einerStickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 20° bis 25°C mit 1,1 mHol Carbonyldiimidazol versetzt, worauf das Ganze 1 h lang i^eiter gerührt wird, iiach Zugabe von 1,1 mMol 4-Eydroxy-4-L(3-trifluormethyl)phenylJ-piperidin wird das Reaktionsgemisch 20 h lang gerührt und danach in eine wäßrige iiatriumbicarbonatlösung gegossen. Diese wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene organische Extrakt wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird zur Kristallisation gebracht und aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei in 86?iiger Ausbeute 4-[3-(Trifluormethyl)-phenylj-4-hydroxy-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino f benzoyl )piperidin eines Fp von 278° bis 279°C erhalten wird.

Die Elementar analyse der Verbindung C₂^H₂₅II₃F₆O₂ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 62,25 H 4,14 N 7,51 gefunden: C 61,75 II 4,43 117,28.

Beispiel 3

4-Fhenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino} benzoyl)pyridin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino^ benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoj benzoyl)pyridin eines Fp von 239° bis 241⁰C umgesetzt wird.

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c 29U511

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂gH₂pIi-,F^0 ergibt folgende Werte:

berechnet:	C	71	,02	H	4,	68	N	8	,87
gefunden:	C	70	,20	II	4,	68	N	8	,87.
Beispiel 4

4-[3-(Trifluormethyl)phenylJ-I,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl-]amino£benzoyl)pyridin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-ϊ[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino]benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, woi-auf das erhaltene Imidazolid mit 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin eines Fp von 220° bis 221⁰C umgesetzt wird.

Die Elementar analyse der Verbindung Cpqllp-i N^FgO ergibt folgende Werte:

berechnet: C 64,32 H 3,91 N 7,76 gefunden: C 63,96 H 4,05 Π 7,72.

Beispiel 5

4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl )-4-chinolinyl]amino£ benzoyl)pyridin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jaminofbenzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-

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tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin eines Fp von 233° bis 234⁰C umgesetzt wird.

Die Elementaranalyse	der	Verbindung C,	N	Ik	^N3^F3⁽	D ergibt fol-
gende Werte:
berechnet: C	71,	44 H 4,96	8	,62
gefunden: C	71,	30 H 5,06	8	,48.
Beispiel 6

4-Phenyl-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino fbenzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chino~ linyljamino^benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-Phenylpiperidin zu 4-Ehenyl-1-(4—{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin eines Fp von 232° bis 235°C umgesetzt wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung CpgHp-N-,F,0 ergibt folgende Werte:

berechnet: C 70,72 H 5,05 N 8,84 gefunden: C 70,36 H 5,06 N 8,87.

Beispiel 7

4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]aminojbenzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 3 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-Chlorphenyl-4-hydroxy-

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29U511 . SS-

piperidin zu 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminojbenzoyl)piperidin eines Fp von 245° bis 247°C umgesetzt wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂SH₂₅N₃ClF₃Op ergibt folgende Werte:

berechnet: C 63,94 H 4,41 N 7,99 gefunden: C 63,87 H 4,43 N-7,87.

Beispiel 8

4-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit (4-Methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^ benzoyl)piperidin eines Fp von 251° bis 252⁰C umgesetzt wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂gH₂gN,F₃0, ergibt folgende Werte:

berechnet: C 66,68 H 5,02 K 8,06 gefunden: C 66,26 H 5,03 N" 7,90.

Beispiel 9

4-(3-Methy!phenyl)-4-hydroxy-1-(4-\[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^ benzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-£[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^ benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt,

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SC. 29Η51Ί

worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino[benzoyl)piperidin eines Fp von 236° bis 23ö°C umgesetzt wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung ^C29^H26^W3^F3°2 ^erSⁱ^°'^ folgende Werte:

berechnet:	C	68,	90	H	5	,18	N	8,	31
gefunden:	C	68,	54	H	5	,32	N	8,	10.
Beispiel 10

4- (3-Methyl-4-chlorphenyl)-4-hydroxy-i - (4~| [7- (trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-i[7-(Trifluormethyl)-4-chino linyl jamino]benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoIbenzoyl)piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 11

4-(2-0x0-1-benzimidazolinyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-f[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino?benzoesäure-hydrochlorid mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(1-Benzimidazolyl)piperidin zu 4-(2-0xo-1-benzimidazolinyl)-1-(4-{L7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin eines Fp von > 300⁰C umgesetzt wird. Das IR-Spektrum und

909845/07U

- 25 -

29U511

Kernresonanzspektrum stimmen mit der der gewünschten Verbindung zugeschriebenen Struktur überein.

Beis-piel 12

4-(4-Methoxyphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminoj benzoyl)pyridin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino}benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-1[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino] benzoyl)pyridin eines Fp von 237° bis 238,5⁰C umgesetzt wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung CpgHpAN^OpF^ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 69,17 H 4,80 N 8,34 gefunden: C 69,04 H 4,93 N 8,35.

Beispiel 13

4-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino}benzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-f[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jaminol benzoesäure mit Thionylchlorid "behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4~(3-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-1-(4-£[7-(trifluormethyl) -4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 14

4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-^[7-(trifluormethyl )-4-chinolinyl]amino|benzoyl)pyridin

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29H511

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl jamino |benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5»6-tetrahydropyridin zu 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 15

4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-$[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl jaminoj benzoyl )piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4--£ [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl jaminojbenzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminqy benzoyl)piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 16

4-(4-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-|[7~(^trifluorme~ thyl)-4-chinolinyljaminojbenzoyl)pyridin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-^[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino|benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(4-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoj benzoyl)pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 17

4-(3-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl jamino]benzoyl)piperidin

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'-.Ά.' 29Η51Ί

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino}benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Äthylphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(3-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino?benzoyl)piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 18

4-(5-Äthoxyphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-f [7-(^Triiluorme'^fciiy¹)·"^— chinolinyljamino}benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 19

4-(4-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino} benzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino} benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Äthylphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(4-Äthylphenyl)-4-hydroxy-1-{k-\[_7-(trifluormethyl) -4-chinolinyljaminojbenzoyl)piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 20

4-(3-Eropylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-^ [7-(trifluormethyl )-4-chinolinylJamino} benzoyl)pyridin

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" 29U511 •30·

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-*[7-(Trifluormethyl)~4--chinolinyl]aminoJbenzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(3-Propylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(3~Propylphenyl)-1,2, ίί,β-ΐβΐΓβΙιγαΓο-Ι -(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminofbenzoyl)pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 21

4-(3-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-14-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino jbenzoyl} pyridin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(3-Bromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4- (3-Broniphenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1 -{4- [ (7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl|pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 22

4-(3-Propylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-Γ(7-chlor-4-chinolinyl)-amino jbenzoyl\piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Carbor?yldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mic 4-(3-Propylphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(3-Propylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl|piperidin umgasetzt wird.

Beispiel 23

4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl) amino Jbenzoylj· pyridin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-

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" 29U511

. 34·

benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-14-C(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl^ pyridin umgesetzt
wird.

Beispiel 24

4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jbenzoylf pyridin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4~chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-^4-f(7-chlor-4-chinolinyl) amino Jbenzoylf" pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 25

4-(4-Eropoxyphenyl)-1-|4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl^ piperidin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4—Rropoxyphenyl)piperidin zu 4-(4-Propoxyphenyl) -1 - {4- [ (7-chlor-4-chinolinyl) amino jbenzoyljf piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 26

4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jbenzoyl^pyridin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das er-

909845/07U

haltene Imidazolid mit 4-(3-Äthoxypyridin)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(3-Äthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ι4-[ (7-chlor-4-chinolinyl)amino jbenzoylfpyridin umgesetzt wird.

Beispiel 27

4-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino jbenzoylj piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-\4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-aminojbenzoyl}piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 28

4-(4-Fluorphenyl)~1,2,5,6-tetrahydro-1-|4-[ (7-chlor-4-chJ.nolinyl)amino]benzoyl| pyridin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-|4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl|pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 29

4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-[4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoylf pyridin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-

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Γ 29U511

tetrahydropyridin zu 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-54-L(7-chlor-4-chinolinyl)amino jbenzoylf pyridin umgesetzt wird.

Beispiel 50

4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]~4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoylf piperidin

Entsprechend Beispiel 1 wird 4-[(7~Chlor~4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Thionylchlorid behandelt, worauf das erhaltene Säurechlorid mit 4-Hydro2cy-$— (trifluormethyl)phenyl]-piperidin zu 4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminojbenzoyl^piperidin umgesetzt wird.

Beispiel 51

4-(4-Äthoxyphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino]benzoyl}piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-[(7-ChIor-4-chinolinyl)amino]-benzoesäure mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(4-Äthoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin zu 4-(4-Äthoxyphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-aminojbenzoylIpiperidin umgesetzt wird.

Beispiel 52

4-[4-(Trifluormethyl)phenylJ-4-hydroxy-1-(k-{[7-(trifluormethyl )-4-chinolinylJamino|benzoyl)piperidin

Entsprechend Beispiel 2 wird 4-^[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoesäure-hydrochlorid mit Carbonyldiimidazol behandelt, worauf das erhaltene Imidazolid mit 4-(5-Tri-

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- 29H511

fluormethyl)phenyl-4-hydroxypiperidin zu 2,10 g 4-|_'4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminof benzoyl )piperidin umgesetzt wird. Letzteres wird aus Äthanol zur Kristallisation gebracht und besitzt einen Fp von 269° bis 271⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung ^C2g^H23ⁱⁱ3^F6°2 ^erSit>t folgende Werte:

berechnet: C 62,25 H 4,14 N 7,51 gefunden: C 61,80 H 4,32 N 7,71.

Beispiel 33

Nach den in den Beispielen 1 bzw. 2 beschriebenen Verfahren lassen sich ausgehend von der 4-[(7-Chlor- oder -trifluormethyl~4-chinolinyl)aminoJbenzoesäure und einem geeigneten 1,2,5,6-Tetrahydropyridin folgende Verbindungen herstellen:

4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl ) -4-chinolinyl Jamino J-benzoyl) pyridin 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)pyridin 4-(3-Chlor-5-äthylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluorme thyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)pyridin 4-(2,4-Diäthoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoJ benzoyl)pyridin 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino fbenzoyl)pyridin 4-(3,4-Dibromphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jbenzoyl^pyridin

4- (3-Äthyl-4- trif luorme thylphenyl) -1,2,5,6-te trahydro-1 - {4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jbenzoyljpyridin und

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4-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jbenzoyl^ pyridin.

Beispiel 34

Nach den in den Beispielen 1 bzw. 2 beschriebenen Verfahren lassen sich ausgehend von der 4-[(7-Chlor- oder -trifluormethyl-4-chinolinyl)amino]benzoesäure und einem geeigneten Piperidin folgende Verbindungen herstellen:

4— (3 j4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin

4-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino?benzoyl)piperidin 4-(2,4-Diäthy!phenyl)-4-hydroxy-i-(4-f [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino^ benzoyl)piperidin 4-(3-Äthoxyphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^ benzoyl)piperidin

4-(4-Propylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino ^benzoyl)piperidin

4_(3 _f 4-Dibromphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]benzoyl)piperidin 4_(3 ₁ 4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]benzoyl}piperidin

4-(2,3-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-i-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl) amino]benzoyl}piperidin

4-(2-Methoxy-4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jbenzoyl^piperidin 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino jbenzoylj piperidin

4-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl JaminoJ benzoyl)piperidin

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4-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(k-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl jamino $benzoyl)piperidin

4-(3-Hethyl-4-chlorphenyl)-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperidin

4-(4-Trifluormethylphenyl)-1-^4-[(7-chlor-4-chinolinylJamino jbenzoyl^piperidin und

4—(3 5 4-Diathy!phenyl)-1-14-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino J-benzoyljpiperidin.

Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln II, HA und HB lassen sich nach üblichen Verfahren, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formeln II, HA oder HB mit einer geeigneten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Pamoesäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Haieinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, Äthylacetat und dergleichen. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Fällen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltenen Salze lassen sich auf entsprechenden Anwendungsgebieten wie die freien Basen zum Einsatz bringen.

Die Verbindungen de·" Formeln II, HA und HB sowie deren Säureadditionssalze können in kristalliner Form als Solvate mit einer physikalisch assoziierten diskreten Menge Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol und dergleichen, isoliert werden. Das Lösungsmittel ist ohne v/irksame Änderung der chemischen Einheit als solcher entfernbar.

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BAD ORIGINAL

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Unter die Erfindung fallen sämtliche stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Rezepturen von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Bluthochdruck.

Beispiel 35

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 50 g

Dicalciumphosphat 150 g

Hethylcellulose gemäß US-Pharmakopoe

(15 mPa.s) 6,5 g

Talkum 20 g

Calciumstearat 2,5 g

werden 1C00 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 50 mg 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino5benzoyl)pyridin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung werden der aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, mit einer 7,5/aigen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, dann durch ein Sieb Hr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Ur. 12 gesiebt, mit dem Talkum und dem Stearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schweren Bluthochdrucks bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Tablette 2- oder 3-mal pro Tag.

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Beispiel 36

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 75 g

Lactose gemäß US-Pharmakopoe 100 g

Stärke gemäß US-Pharmakopoe 10 g

Talkum gemäß US-Pharmakopoe 5 g

Calciumstearat 1 g

v/erden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Einnahme mit jeweils 75 mg 4-Phenyl-1-(4~[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino5benzoyl)piperidin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Das feinpulverisierte Material wird gründlich durchgemischt und danach in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Ein akzeptables klinisches Ansprechen zeigt sich bei an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen, wenn 4-mal pro lag 1 Kapsel verabreicht wird.

Beispiel 57

Durch übliches Dispergieren des pulverförmigen aktiven Materials 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoyl)piperidin in ausreichend Maisöl (um das Material einkapselbar zu machen) werden einstückige weiche elastische Kapseln zur oralen Einnahme mit jeweils 10 mg an dem aktiven Bestandteil hergestellt.

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. 39-

Eine Kapsel, 4-mal pro Tag eingenommen, eignet sich zur Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen.

Beispiel 38

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in Hydrochloridform 20 g

Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 7,5 g

Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 2,5 g

Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 12,5 g

Ilatriumsalz von Cyclamat 2,5 g

Glycerin 3000 ml

Traganthpulver 10 g

Orangenölgeschmack 10 g

Oranger Farbstoff F.D. und C. 7,5 g

mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 10 1

wird eine wäßrige Zubereitung zur oralen Einnahme mit pro Teelöffel (5 ml) 10 mg 4-Hydroxy-4-(4-trifluorrnethyl)phenyl- - (4—i [7- (trif luormethyl )-4-chinolinyl Jarninol; benzoyl piperidin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Die erhaltene wäßrige Zubereitung eignet sich bei Einnahme von einem Teelöffel voll 4-mal pro Tag zur Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen.

Beispiel 39

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 2 g

Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts

von 4000 gemäß US-Pharmakopoe 3 g

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natriumchlorid 0,9 g

Polysorbat 80 gemäß US-Pharmakopoe 0,4 g

iJatriummetabisulfit 0,1 g

Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,1B g

Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,02 g

mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt

auf 1000 ml

wird eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile wäßrige Suspension mit, pro ml, 2 mg 4-Hydroxy-4-(4-trifluormethyl )phenyl-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoyl)piperidin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Die erhaltene sterile injizierbare Suspension eignet sich in einer Dosis von 1 oder 2 ml zur Behandlung von mäßigem Bluthochdruck.

Beispiel 40

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 100 g

Propylenglycol 165 g

mit Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts von 4000 ergänzt auf 2500 g

v/erden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g mit jeweils 100 mg 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-1- (4—\ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminojbenzoyl)piperidin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung der Suppositorien wird zunächst der aktive Bestandteil zu dem Propylenglycol zugegeben, worauf das

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Gemisch bis zum Erhalt einer gleichmäßigen Dispersion gemahlen wird. Danach wird das aufgeschmolzene Polyäthylenglycol zu der Propylenglycoldispersion zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird in Formen gegossen und darin abkühlen und sich verfestigen gelassen.

Die erhaltenen Suppositorien eignen sich in einer Dosis von 1 Suppositorium rektal 3-mal pro Tag zur Behandlung eines mäßigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen.

Beispiel 41

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 10 g

Hydrochlorthiazid 25 g

Stärke 125 g

Talkum 25 g

v/erden 1000 Hartgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils 10 mg 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino\benzoyl)piperidin als aktivem Bestandteil und 25 mg Hydrochlorthiazid zubereitet.

Eine Kapsel, 4-mal pro Tag, eignet sich zur Linderung von mäßigem Bluthochdruck bei Erwachsenen.

Beispiel 42

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 250 g Reserpin 0,8 g

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Lactose 1500 g

Maisstärke 500 g

• Talkum-. - 500 g

Calciumstearat 25 g

werden entsprechend Beispiel 35 10000 gekerbte Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 25 mg 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-1-(4—[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino-benzoyl)piperidin als aktivem Bestandteil und 0,08 mg Reserpin zubereitet.

Die Kombination an aktiven Materialien eignet sich zur Verminderung von Bluthochdruck bei Erwachsenen. Je nach der Schwere des Bluthochdrucks beträgt die Dosis eine Hälfte einer Tablette bis 2 Tabletten 3-mal pro Tag.

Beispiel 43

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 600 g Acetaminophen in feinpulverisierter Form 3200 g Lactose 1000 g

Maisstärke 500 g

Talkum 500 g

Calciumstearat 25 g

werden entsprechend Beispiel 35 10000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 60 mg 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino-benzoyl)piperidin als aktivem Bestandteil und 320 mg Acetaminophen zubereitet.

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Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 Tablette 3-mal pro Tag (Je nach der Schwere des Bluthochdrucks) zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen.

Entsprechend den vorhergehenden Beispielen 35 bis 43 erhält man ähnliche Arzneimittel, indem man die aaO verwendeten aktiven Bestandteile durch äquivalente Mengen an anderen aktiven Bestandteilen oder deren Säureadditionssalzen ersetzt. Beispiele für solche andere aktive Bestandteile sind:

4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJämino ^benzoyl)pyridin 4- (4-Chlorphenyl) -1 - (4-4_ [7- (trif luorme thyl) -4-chinolinyl J-amino^ benzoyl)piperidin

4- (4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-1 -(4-^ [_7- (trif luorme thyl)-4-chinolinylJaminof benzoyl)piperidin

4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino| benzoyl)piperidin

4-(4-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJämino}benzoyl)pyridin und 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-{4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminoJbenzoylfpyridin.

Obwohl nicht unbedingt erforderlich, können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln auch noch andere aktive Bestandteile einverleibt werden. So können die verschiedenen Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten die folgenden Bestandteile in den angegebenen, nicht-toxischen, wirksamen Mengen enthalten:

Blutdrucksenkende und diuretische Mittel, wie Reserpin (0,05 bis 1 mg), Hydralazin (10 bis 100 mg), Methyldopa (100 bis

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250 mg), Guanethidin (10 bis 50 mg), Hydrochlorothiazid (15 bis 50 mg) und Äthoxzolamid (50 bis 150 mg), Tranquilizer, gegen Psychosen wirkende und Ängstlichkeit bekämpfende Mittel, wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), Haloperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 15 mg) und Ectylharnstoff (100 bis 300 mg), Barbiturate, wie Phenobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), Anaigetika, wie Aspirin (150 bis 500 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg), oder Antidepressiva, wie Amitriptylinhydrochlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidathydrochlorid (5 bis 20 mg), d-Amphetaminsulfat (2 bis 15 mg), Methamphetaminhydrochlorid (2 bis 15 mg) und Melitracen (15 bis 50 mg).

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Claims

Patentansprüche

worin bedeuten:

D einen Piperidino- oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoring;

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;

R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest, im Falle, daß der Ring D aus einem Piperidinorest besteht, oder keinen Substituenten im Falle, daß der Ring D aus einem 1,2,5,6-Tetrahydropyridinorest besteht, und

Ar einen 2-Qxo-1-benzimidazolinyl- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, trifluormethyl-, alkyl- oder alkoxysubstituierten Phenylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom^) aufweisen und unter Halogenatomen Chlor-, Brom- oder Fluoratome zu verstehen sind,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze. 2. 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidine der Formel:

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29H5M

— C-Ni D

I IA

worin bedeuten:

D einen Piperidinoringj

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;

R',j einen Hydroxyrest und

Ar einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen, oder

D einen 1,2,5,6-Tetrahydropyridinring;

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;

R¹.. keinen Substituenten und

Ar einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom^) aufweisen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze, 3. 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidine der Formel:

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I IB

worin Ar für einen ein- oder zweifach halogen-, alkyl—, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest steht, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatom (e) aufweisen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

4. 4-Phenyl-1 -(4-1 [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|lienzoyl)piperidin.

5. 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-(4-^ [7-(^trifluormetny¹)·-^-- chinolinyl]amino fbenzoyl)piperidin.

6. 4- (4-Methoxyphenyl) -4-hydroxy-1 - (4- {[7- (trif luormethylL}-4-chinolinyl]amino/benzoyl)piperidin.

7· 4-(3-Methylphenyl)-4-hydroxy-(4-\[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]benzoyl)piperidin.

Ö. 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-(4-{[7-(trifluormethyl )-4-chinolinylJamino^benzoyl)piperidin.

9. 4-(3-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoj benzoyl)pyridin.

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29U51 1

10. 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4- [[7-(trifluormethyl )-4-chinolinyljamino fbenzoyl)pyridin.

11. 4-Rienyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminolbenzoyl)pyridin.

12. 4- L'3- (Trif luormethyl )phenyl J-1,2,5,6-tetrahydro-1 - (4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)pyridin.

13. 4-(4-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino rbenzoyl)piperidin.

14. 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-f[7-(trifluormethyl ) -4-chinolinyl Jaminojfbenzoyl )pyridin.

15. Verfahren zur Herstellung von 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

HCl

worin X der angegebenen Definition entspricht, mit Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol reagieren läßt und das erhaltene Zwischenprodukt zur Gewinnung der Verbindungen der Formel II mit einem 4-arylsubstituierten Piperidin oder 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt.

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16. Arzneimittel für die systemische Verabreichung zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidins nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

17. Arzneimittel für die systemische Verabreichung zur Linde-. rung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidins nach Anspruch 2 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

18. Arzneimittel für die systemische Verabreichung zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-Chinolinylaminobenzoylpiperidins nach Anspruch 3 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)pyridin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

20. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-(4-{[7-(tri-

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fluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl)pyridin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

21. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-|[7~(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino f benzoyl )piperidin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

22. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer v/irksamen, nicht-toxischen Menge 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl) piperidin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

23. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-Hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-1-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperidin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

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