DE2914491A1 - 4-(chinolinylaminophenyl)sulfonylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
4-(chinolinylaminophenyl)sulfonylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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-
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-
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- C07D295/26—Sulfur atoms
Description
Henkel, Kern, Feiler &Hänzel *M-
Patentanwälte
914491 Registf^Sl %4>4ρ^η
ί. sj ι -τ τ W before Ine
European Patent Office
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Tefegramme: ellipsoid
Ο. APR. 1979
TUC 3535
TUC 3535
THE UPJOPHJ COMPANY
Kalamazoo, Mich., V,St.A.
Kalamazoo, Mich., V,St.A.
4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonylpiperazine, Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
909845/0712
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere
1-substituierte 4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonylpiperazine,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antihypertensiva und diese enthaltende Arzneimittel.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um
Verbindungen der Formel:
N-R
worin bedeuten:
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und
R einen Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-
oder Phenylrest, der durch ein oder zwei HaIo-
iTri
genatomCe)^fluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder Alkylthiorest(e) (wobei der Pyridinylrest 1 bis 4 Halogenatom(e) aufweisen kann) oder Kombinationen von Substituenten substituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom^) enthalten können und unter Halogenatomen Fluor-, Brom- oder Chloratome zu verstehen sind, oder einen Rest der Formel
genatomCe)^fluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder Alkylthiorest(e) (wobei der Pyridinylrest 1 bis 4 Halogenatom(e) aufweisen kann) oder Kombinationen von Substituenten substituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom^) enthalten können und unter Halogenatomen Fluor-, Brom- oder Chloratome zu verstehen sind, oder einen Rest der Formel
903845/0712
ORIGINAL INSPECTED
/13.
29U491
-CNIIR.J, worin R^ für einen gegebenenfalls ein- oder
zweifach halogen-, alkoxy-, alkyl- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest oder einen Alkylphenylsulfonylrest
steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition
entsprechen, oder einen Rest der Formel SOpRp, worin
Rp für einen Dialkylamino- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten
Phenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen
Definition entsprechen,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgenden Reaktionsschemata herstellen:
Reaktionsschema A
<\ /V-SO2-N N-R4
SO2-N
I i
N-R.
In den Formeln bedeuten:
909845/071?
- yS -
291U91
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und
R^ einen Phenylrest, der durch ein oder zwei Halogenatom
(e) oder Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-
oder Alkylthiorest(e) oder Kombinationen von Substituenten substituiert sein kann, einen 2-Pyridinylrest
oder einen Rest der Formeln R1NIIC-
oder -SO^Rp, worin
tion entsprechen.
und Rp der angegebenen Defini-
Reaktionsschema B
SO2-N
Vl
SO2-N
N-R3
Vl f
In den Formeln steht R-, für einen Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-,
Triazinyl- oder Pyridinylrest, der durch ein oder zwei Ha-
909845/0712
291U91
logenatom(e) oder Trifluormethyl-, Halogen-, Alkoxy-, Dialky!amino-
oder Alkylthiorest(e) (wobei der Pyridinylrest 1 bis 4 Halogenatom(e) aufweisen kann) oder Kombinationen
von Substituenten substituiert sein kann, oder einen Rest -SO2R2J worin R2 der angegebenen Definition entspricht.
Reaktionsschema C
In den Formeln besitzen die Reste Bedeutung.
und X die angegebene
Den Reaktionsteilnehmer der Formel II erhält man gemäß
folgendem Reaktionsschema D (vgl. auch die späteren Herstellungsbeispiele).
9G9845/07T7
29H491
Reaktionsschema D
SO2Cl
O2N
N-R.
Xl
a) H2/Edelmetall-Katalysator bis
zum Aufhören der H2-Aufnahme oder
b) Reduktion mit wäßrigem TiCl-,
SO2-N
N-R4
I I
In den Formeln kommt dem Rest R^ die angegebene Bedeutung zu.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten monosubstituierten Piperazine
der Formel X sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus leicht verfügbaren
Ausgangsmaterialien herstellen (vgl. beispielsweise Polland und Mitarbeiter in "J. Amer. Chem. Soc", Band 76, Seite
1353 (1954)).
Diejenigen Verbindungen der Formel X, bei denen R für einen
Il
Rest der Formel -CNIIR1 oder -SO2Rp steht, erhält man durch
Umsetzen von Piperazin mit einem Äquivalent des gewünschten Isocyanate der Formel R1N=C=O in einem nicht-polaren Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, oder dem gewünschten SuI-
909845/0712
29Η491
fonyl- oder Sulfamoylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart eines Säurefängers, wie Triäthylamin.
Bei der Reduktion der Verbindung XI zur Verbindung der Formel II gemäß Reaktionsschema D, Verfahrensvariante a), wird
die Carbonylfunktion der Harnstoffeinheit (Formel XI mit Rr
I!
gleich einem Rest der Formel -CNI-IR1) langsamer reduziert als
die Nitrofunktionalität am Ehenylring, so daß man eine selektive
Reduktion erreicht. Die Reduktion gemäß Verfahrensvariante b) läuft unabhängig von der Bedeutung des Restes R^ gut ab,
sie wird bevorzugt, wenn von den am Rest R^ hängenden Substituenten
bekannt ist, daß sie eine katalytische Reduktion stören (es handelt sich hier beispielsweise um Halogenatome oder
Alkylthioreste).
Die bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R für einen gegebenenfalls substituierten Pyrazinyl-,
Triazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridinylrest oder einen
Rest der Formeln -£
oder -CONIIR1 steht, sind in den
Reaktionsschemata B und C dargestellt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel V läßt sich durch folgendes Reaktionsschema E darstellen:
HN
CI3CCH2OCCl
(l equivalent)
N-COCH2CCl3
XII
9Ö9845/0712
- Yl -
O2N
SO2Cl IX
Il
SO2-N N-COCH2CCl3 XII
TiCl3 (wässrig)
SO2-N N-COCH2CCl3 XIV
909815/07*2
29H491
In den Formeln entspricht der Rest X der angegebenen Definition»
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel I sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich
gemäß der US-PS 3 632 761 herstellen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmakologisch akzeptablen
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln III bis IIIC und die Verbindungen der Formeln III bis IIIC
oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze enthaltende pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel.
Zum Stand der Technik sei auf die US-PS 3 933 829, die GB-PS
1 445 595 und die FR-PS 2 229 41? verwiesen.
Aus ersteren beiden Literaturstellen sind Verbindungen mit
einem heterocyclischen Rest an der SuIfonylgruppe, der lediglich
ein Stickstoffatom als Ringglied enthält, z.B. Piperidin und substituierte Piperidine, bekannt. Aus der FR-PS
sind Verbindungen bekannt, bei denen am Piperazinteil
Wasserstoff-, Alkyl- oder Benzylsubstituenten, nicht dagegen
die im vorliegenden Falle durch R in Formel III festgelegten Substituenten hängen.
Unter "Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom
(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste,
vorzugsweise Methylreste, zu verstehen.
Unter "Alkoxyresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom
(en) sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyreste zu verstehen.
909845/0712
- ^ - 291U91
•ao-
Bevorzugte Ilalogenatome sind Chlor- und Fluoratome.
Besonders gut geeignete Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der Formel:
N-R
worin bedeuten:
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und
R1 einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Ehenylrest oder
deren ein- oder zweifach trifluormethyl-, alkyl-,
alkoxy- oder halogensubstituierte Derivate (wobei der Pyridinrest 1 bis 4 Halogenatom(e) tragen kann)
oder deren Derivate mit Kombinationen von Substituenten, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils
1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können und unter Halogenatomen Fluor- oder Chloratome
zu verstehen sind,' oder einen Rest der Formel SO2R2» worin R2 für einen Dialkylamino- oder gegebenenfalls
ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest
steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
909845/0712
29H491
Weitere besonders gut geeignete Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der Formel:
worin bedeuten:
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und
R" einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Ehenylrest oder
deren ein- oder zweifach trifluormethyl-, alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Derivate (wobei
der Pyridinrest 1 bis 4 Halogenetom(e) tragen kann) oder deren Derivate mit Kombinationen von Substituenten,
wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen
können und unter Halogenatomen Fluor- oder Chloratome zu verstehen sind, oder einen Rest der Formel
-CNiIR1, worin R^ für einen gegebenenfalls ein- oder
zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest oder einen Alkylphenylsulfonylrest
steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen
,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
909845/0712
- # - 291U91 • 33.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der Formel:
CF3
worin R"' für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach trifluormethyl-,
alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylrest steht, v/obei die
Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom(e) aufweisen können und unter Halogenatomen
Fluor- oder Chloratome zu verstehen sind,
sov/ie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formeln IIIA bis IIIC sind
beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, HydroJodide,
Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Pamoate, Methansulf onate und dergleichen. Man erhält sie durch Umsetzen
einer Verbindung der Formeln III bis IIIC mit der stöchiometrisch errechneten Menge an der jeweiligen pharmakologisch
akzeptablen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre blut-
kataraktogene
drucksenkende Wirkung und ihre Aktivität hin
getestet.
909845/0712
- 22 - 2.9H491
.23.
Die blutdrucksenkende Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen des mittleren arteriellen
Blutdrucks (bei. verschiedener Dosierung) bei flatten und Bestimmen
der mittleren Blutdrucksenkung nach 4 bzw. 24 h aus dem mittleren arteriellen Blutdruck ermittelt.
Der mittlere arterielle Blutdruck ist definiert als
svstolischer Druck - diastolischer Druck diastolischer
3 Druck
Ferner wurde die Verminderung der Herzgeschwindigkeit 4 bzw. 24 h nach Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt.
Im folgenden erfolgt eine kurze Versuchsbeschreibung und
eine Beschreibung der Grundlage, aufgrund welcher bestimmte
Verbindungen im Rahmen des Versuchs als aktive bzw. inaktive blutdrucksenkende Mittel zu bezeichnen sind.
Methoden: Am Nacken weiblicher, spezifisch pathogenfreier
Sprague-Dawley-Ratten werden Hinterleibsaorten-Dauerkanülen gesetzt. Der Aortenblutdruck wird mit Hilfe einesWandler-Mehrfachschreibers
überwacht. Den mittleren arteriellen Blutdruck erhält man durch elektrische Integration des Phasendrucks.
Die Herzgeschwindigkeit erhält man durch elektronische Zählung des arteriellen Pulsschlags. Zwei nichtanästhesierte
Ratten erhalten jeweils eine orale Einzelgaben von 50 mg/kg der Testverbindung. Die Testverbindungen
werden in einem handelsüblichen Träger (jeder ml Wasser enthält 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und
0,42 mg Polyparaben) oder einem sonstigen geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen beträgt 10 ml/kg. Der
mittlere arterielle Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit
90984S/0712
- 29H491 ■ Sk-
werden vor sowie 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindungen
aufgezeichnet.
Ergebnisse: Die Blutdruckwerte von zwei Ratten werden vor und
4 bzw. 24 h nach der oralen Verabreichung der Testverbindung auf einen Durchschnittswert berechnet. Wenn die Änderung Anfangswert
zu 4 und/oder 24 h <5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als inaktiv angesehen. Verbindungen, die eine
durchschnittliche Erhöhung des Blutdrucks von >5 mm Ilg-Säule
hervorrufen, werden als mögliche blutdruckerhöhende Mittel angesehen. Wenn die durchschnittliche Abnahmeänderung
<5 mm Hg-Säule ist, wird der Versuch wiederholt. Dann wird die durchschnittliche Änderung für zwei Ratten errechnet. Wenn
die Abnahme >5 mm Hg-Säule beträgt, wird die Verbindung als aktives blutdrucksenkendes Mittel angesehen.
Auch die Herzgeschwindigkeiten werden vor und 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Wenn die
durchschnittliche Änderung Anfangswert gegen 4 und/oder 24 h < 65 Schläge pro min ist, wird davon ausgegangen, daß die
Verbindung die Herzgeschwindigkeit nicht geändert hat. Wenn die durchschnittliche Änderung
>65 Schläge pro min beträgt, wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit
geändert hat.
Zur Bestimmung einer kataraktogenen Aktivität von Verbindungen wurde ein in-vitro-Test entwickelt. Eine Beschreibung
dieser Testmethode findet sich bei Edwards und Mitarbeitern in "Experimental Eye Research", Band 10, Seite 223 (1970).
Unter sterilen Bedingungen wird das handelsübliche Grand-
909845/071?
- & - 29H491
Island-Biologicals-Co. -Meditun Nr. 199 mit Phenolrot in einer
Konzentration von 0,002% mit sterilem destillierten Wasser
auf 1 : 10 verdünnt. Das verdünnte Medium Nr. 199 wird dann mit fötalem Kalbserum (10 Vol.-%), 100 Einheiten/ml Penicillin
und 100 mg/ml Streptomycin versetzt. Der End-pII-Wert dieses Nährmediums wird mit steriler 0,5n-Natriumhydroxidlösung
eingestellt.
Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 15 ml'I in den Träger 124 (0,25% Methylcellulose in isotonischer
Kochsalzlösung) mit 10% verdünntem Medium Nr.
gelöst oder suspendiert. Gegebenenfalls wird der pH-Wert auf 7,2 nachgestellt.
Von 11 bis 13 Tage alten Hühnerembryonen werden in einer sterilen
Oberflächenhaube die Augen entfernt. Sämtliche folgenden Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Nach Entfernung der Linsen werden diese von daranhaftender Feuchtigkeit befreit. Danach wird jede Linse in
ein steriles 12 χ 75 mm großes Testrohrchen mit dem beschriebenen
Inkubationsmedium gelegt. Nach Entfernung sämtlicher Linsen wird ein aliquoter Teil (10 bis 100 Mikroliter)
des das Medium Nr. 199 mit oder ohne Testverbindungen enthaltenden Trägers 124 auf ein Endvolumen von 300 Mikroliter gebracht.
Die Linsen werden paarweise zusammen mit den verschiedenen Testverbindungen inkubiert. Jedes Röhrchen wird
mit mit Gaze umhüllten Papierstopfen verschlossen und bei einer Temperatur von 36°C inkubiert. Nach 4-stündiger Inkubation
der Linsen wird das die Testverbindung enthaltende Inkubationsmedium abgesaugt. Nun werden die Linsen einmal
mit Nährmedium gespült, worauf dieses entfernt wird. Schließlich werden zu der Linse 300 Mikroliter frisches, von der
Testverbindung freies Nährmedium zugesetzt, worauf bei 36° C
909845/0712
291U91
weiter inkubiert wird. Die pH-Wertänderungen der Nährmedien werden halbquantitativ durch Farbvergleich des Teströhrcheris
mit einem Satz Standardlösungen, die über einen pH-Bereich von 4 bis 8 hergestellt worden waren und dieselbe Konzentration
an Phenolrot wie das Nährmedium enthielten, bestimmt.
Farbe Purpur Rosa schwach schwach orange gold hell- gelb
rosa orange gold
pH 8 7,2- 6,5 6 5,5 5 4,5 7,4
Die Farbvergleiche wurden nach 17 bis 19, 24 und 48 h durchgeführt.
Bei einigen Versuchen erfolgten die Vergleiche auch in längeren Intervallen.
Als Ergebnis des Metabolismus durch die Linsen während der Inkubation,
das vornehmlich auf eine Milchsäurebildung zurückzuführen ist, erfolgt eine Abnahme des pH-Werts und eine Änderung
der Indikatorfarbe von rosa nach gelb.
Die Erfindung betrifft ferner noch Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur systemischen (oralen
und parenteralen) Verabreichung von Verbindungen der Formeln III, IIIA, IHB und IHC. Mit diesen Arzneimitteln lassen
sich unerwartet günstige Ergebnisse bei der Behandlung hypertensiver Zustände oder Erscheinungen bei Säugetieren (einschließlich
Menschen) und wertvollen warmblütigen Tieren, wie Hunden, Katzen und sonstigen Haustieren, erzielen. Unter "Einheitsdosis"
oder "Dosiereinheit" ist eine physikalisch abgeteilte Einheit, die sich zur Verabreichung an Säugetiere und
Menschen eignet, zu verstehen. Jede Einheit enthält eine gegebene und auf die Herbeiführung der gewünschten Wirkung abgestellte
Menge an dem wesentlichen aktiven Bestandteil in
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Kombination mit gegebenenfalls erforderlichen sonstigen pharmazeutischen
Zusätzen, die den betreffenden Bestandteil zur systemischen Verabreichung geeignet machen. Die Vorschriften
für die Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden diktiert und sind direkt abhängig von den einzigartigen Eigenschaften
des jeweils gewählten essentiellen aktiven Bestandteils und dem speziellen Effekt, der erzielt werden soll. Die diesbezüglichen
Grenzen sind dem mit der Rezeptur des essentiellen aktiven Materials zur Herbeiführung günstiger Wirkungen bei
Mensch und Tier befaßten Fachmann bekannt.
Beispiele für geeignete Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln,
oral zu verabreichende flüssige Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in geeigneten
flüssigen Trägern zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Zubereitungen
für die gelegentliche Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel in einem geeigneten flüssigen Träger.
Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale Arzneimittel in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen
sind beispielsweise Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische
Feststoffe, z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maisstärke, Talkum und
dergleichen.
Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche Kapseln, erhält man unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel und
Streckmittel, z.B. eßbarer Öle, Talkum, Calciumcarbonat und dergleichen, sowie Calciumstearat.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wäßrigen Lösungen, die zweckmäßigerweise Suspen-
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diermittel, z.B. Natriuincarboxymetliylcellulose, Methylcellulose,
Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten, zubereitet.
Injizierbare Arzneimittel müssen steril und so fließfähig sein, daß sie leicht gespritzt werden können. Solche Zubereitungen
müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein, weswegen sie in der Regel neben dem Grundlösungsmittel
oder der Grundsuspendierflüssigkeit Konservierungsmittel in Form bakterizider und fungizider Mittel, z.B.
Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol und dergleichen, enthalten.
In vielen Fällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise
Zucker oder Natriumchlorid, mitverwendet.
Geeignete Träger sind beispielsweise Pflanzenöle, Äthanol, Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssige Polyäthylenglycole
und dergleichen.
Sämtliche feste Zubereitungen zur späteren gelegentlichen Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel werden sterilisiert,
vorzugsweise, indem sie einem sterilisierenden Gas, beispielsweise Äthylenoxid, ausgesetzt werden.
Die genannten Träger, Verdünnungsmittel, Streckmittel, Konservierungsmittel,
isotonischen Mittel und dergleichen bilden die pharmazeutischen Hilfsstoffe oder Hilfsmittel, die
die verschiedenen Zubereitungen zur systemischen Verabreichung geeignet machen.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man in der geschilderten Weise, wo-
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- äff -
bei sie in fester oraler, flüssiger oraler, injizierbarer, flüssiger und fester trockener Zubereitung zur gelegentlichen
V/i eder auf bereitung zu einer flüssigen injizierbaren Zubereitung pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit etwa 5 bis
etwa 100 mg an essentiellem aktiven Bestandteil enthalten. Die Menge an essentiellem aktiven Bestandteil in der jeweiligen
pharmazeutischen Dosiereinheit oder Einheitsdosis ist diejenige Menge, die zur Herbeiführung blutdrucksenkender
Wirkungen innerhalb des wirksamen nicht-toxischen Bereichs ausreicht. Anders ausgedrückt, beträgt die Menge an dem Säugetier
oder Patienten zugeführten essentiellen aktiven Bestandteil allgemein etwa 0,05 bis etwa 20, zweckmäßigerweise
0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers oder Patienten.
Die tatsächlich zu verabreichende Menge hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab und wird vom Arzt bestimmt.
So läßt sich also durch kolorimetrischen Vergleich zwischen den pH-Werten 4 bis 8 von zubereiteten Standardlösungen jeder
Grad kataraktogener Aktivität feststellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Atmung (Metabolismus)
nicht.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
1 - (4-Fluorphenyl) =-4= [ (M L'7- (trif luormethyl) -4-chinolinyl ]-aminophenyl)sulfonyljpiperazin
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A. 1-L(p-Hitrophenyl)sulfonyl]-4-(p-fluorphenyl)piperazin
Ein Geraisch aus 7,50 g (0,0338 m) p-NitrobenzolsulfonylChlorid,
6,10 g (0,00338 m) p-Fluorphenylpiperazin, 4,72 ml (0,0338
m) Triäthylamin und 200 ml Tetrahydrofuran wird 1 h lang bei
Rückflußtemperatur und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird
der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die organische Schicht mit wäßriger Natriumhydroxidlösung und danach
mit Salzlake gewaschen wird. Hierauf wird die organische Schicht durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und zur
Trockene eingedampft. Bei der Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und handelsüblichen Hexanen erhält
man in 87%iger Ausbeute 10,71 g 1-£(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(p-fluorphenyl)piperazin
eines Pp von 189° bis 1910C.
B. 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(p-fluorphenyl)piperazin
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0137 m) 1-[!(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(p-fluorphenyl)piperazin,
O52 g Platinoxid und 150 ml Chloroform wird in einer Parr-Hydrierungsvcrrichtung 1 h lang
unter Wasserstoff geschüttelt, worauf das Gemisch zur Entfernung des Katalysators durch eine Aktivkohle und Sand enthaltende
Glasfritte filtriert wird. Das FiItrat wird im Vakuum
eingeengt und danach mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die
organische Schicht wird durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene
Verdampfungsrückstand wird aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei 2,16 g 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(p-fluorphenyl)piperazin
mit geringen Mengen an Verunreinigungen erhalten werden. Beim Umkristallisieren aus Methanol
erhält man eine analysenreine Probe eines Fp von 180,5° bis 181,50C
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Die Elementar analyse der Verbindung G1 g ELj g FIT, QpS ergibt folgende ¥erte:
| berechnet: | C | 57, | 29 | H- | 5, | 41 | N | 12 | ,53 |
| gefunden: | C | 57, | 34 | H | 5, | 56 | N | 12 |
C. 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}phenyl)sulfonyljpiperazin
2,15 g (0,00641 m) 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(p-fluorphenyl)piperazin
in 150 ml Äthanol wird mit 0,46 ml (0,00641 m) Acetylchlorid in Äthanol versetzt, worauf das Gemisch 10 min
lang gerührt und dann mit 2,10 g (0,00641 m) 4-ChIOr^-trifluormethylchinolin
versetzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 3 h lang bei Rückfluß temperatur gerührt und
danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernen des Äthanols wird der Verdampfungsrückstand mit
Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Der hierbei gebildete Feststoff wird gesammelt
und mit Methanol verrieben, wobei 0,40 g 1-(4-Fluorphenyl)-4-L(4-^
C7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminofphenyl)sulfonyl]-piperazin
eines Fp von 246,5° bis 248,5°C erhalten wird.
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino}
phenyl)sulfonyljpiperazin
A. 1-L(p-Nitrophenyl)sulfonyl] -4-(ο-methoxyphenyl)piperazin
Ein Gemisch aus 7,50 g (0,0338 m) p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
4,72 ml (0,0338 m) Triäthylamin und 200 ml Tetrahydrofuran wird in kleinen Anteilen mit insgesamt 6,84 g (0,0338 m)
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. 33.
o-Metlioxyphenylpiperazin versetzt. Bei Beginn der exothermen
Wärmeentwicklung wird das Ganze in ein Eisbad gestellt, worauf zum leichteren Rühren noch etwa 100 ml Methylenchlorid
zugesetzt werden.
Nachdem das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur
gerührt worden war, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand mit Methylenchlorid, danach
mit 1n-wäßriger Natriumhydroxidlösung und schließlich Salzlake extrahiert wird. Die organische Schicht wird durch
wasserfreies Natriumsulfat filtriert und zur Trockene gebracht. Nach dem Kristallisieren der in 89<&Lger Ausbeute angefallenen
11,32 g Rohprodukt aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und handelsüblichen Hexanen erhält man 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
eines Fp von 202° bis 204°C.
B· 1- C(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(o-methoxyphenyl)piperazin
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0133 m) 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(ο-methoxyphenyl)ρiperazin,
0,28 g Platinoxid und 150 ml Chloroform wird in einer Parr-IIydriervorrichtung unter Wasserstoff
druck geschüttelt. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnähme
(1h) wird das Reaktionsgemisch durch eine feine Glasfritte filtriert. Das hierbei erhaltene Filtrat wird zur
Trockene gebracht und einmal aus einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid und ein zweites Mal aus Methanol zur
Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man in 4i?6iger Ausbeute
1,9 g 1-[^(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin
eines Fp von 230° bis 232°C.
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C. 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(4-{L7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaraino
jphenyl)sulfonylJpiperazin
1,73 g (0,00498 m) 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(o-methoxyphenyl)piperazin
in absolutem Äthanol werden mit 0,35 ml Acetylchlorid in 5 ml Äthanol (Lieferant von Chlorwasserstoff
säure) versetzt, worauf das Ganze 5 min lang gerührt und schließlich mit 1,15 g(0,00498 m) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin
versetzt wird. Nun wird das Reaktionsgemisch 3 h lang bei Rückflußtemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Verdampfungsrückstand mit Methylenchlorid und
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische
Schicht wird durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert, zur Trockene gebracht und auf Silicagel chromatographiert.
Als Eluiermittel wird einmal ein Gemisch aus 4% Methanol und 96?ό Methylenchlorid und das andere Mal Methylenchlorid
verwendet. Bei der endgültigen Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und handelsüblichen
Ilexanen erhält man in 6ii>oiger Ausbeute 1,61 g 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino
fphenyl) sulfonylJpiperazin
eines Fp von 146° bis 1480C.
Die Elementaranalyse der Verbindung CpyHpcF^N.0^S ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 59,77 H 4,64 N 10,33 gefunden: C 59,76 ti 4,91 N 9,90.
1-(2-Methylphenyl)-4-[(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino!phenyl)sulfonyljpiperazin
und sein Monohydrat
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A. 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(o-methylphenyl)piperazin
Ein Gemisch atis 7,38 g (0,0356 m) p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
6,27 g (0,0356 m) 1-(o-rJ?olyl)piperazin, 4,96 ml (0,0356 m)
Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur
18 h lang gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Verdampfungsrückstand mit einem Gemisch aus
Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach
mit Salzlake extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird durch Natriumsulfat filtriert und zur Trockene gebracht.
Bei der Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und handelsüblichen Hexanen erhält man 9,51 g 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(o-methylphenyl)piperazin
eines Fp von 176° bis 177,5°C und 1,33 g einer zweiten Charge (84%).
B- 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(o-methylphenyl)piperazin
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0142 m) 1-[(p-riitrophenyl)sulfonyl
j-4-(o-methylphenyl )piperazin, 0,3 g Platinoxid und 150 ml
Chloroform wird bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme (25 min) unter einem Wasserstoffdruck in einer Hydriervorrichtung
nach Parr geschüttelt. Nach Entfernen des Katalysators mittels einer feinen Glasfritte wird das Filtrat zur
Trockene gebracht. Bei der Kristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat, Methylenchlorid und handelsüblichen Hexanen
erhält man in 57%iger Ausbeute 2,66 g 1-[(p-Aminophenyl)-sulfonyl]-4-(o-methylphenyl)piperazin.
C. 1-(2-Methylphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino^phenyl)sulfonyljpiperazinhydrat
2,00 g (6,03 mm) 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(o-methylphenyl
)piperazin in absolutem Äthanol werden mit 0,43 ml Acetyl-
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- 3* -. . ; 29U491
chlorid in Äthanol (Lieferant von Chlorwasserstoffsäure) versetzt.
Nach 10-minütigern Rühren werden 1,40 g (6,03 mm) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin
zugesetzt, worauf das Reak— tionsgemisch 2,5 h lang bei Rückflußtemperatur und danach
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Verdampfungsrückstand mit Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und zur Trockene gebracht.
Bei zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und handelsüblichen Hexanen erhält man
in 51%iger Ausbeute insgesamt 1,67 g 1-(2-Methylphenyl)-4-L
(4— 1 f 7- (trifluormethyl)-4-chinolinyl "Jamino}phenyl)sulfonyl]-piperazin
eines Fp von 140° bis 145°C Das erhaltene Produkt stellt aufgrund einer Analyse ein Monohydrat dar.
Die Elementaranalyse der Verbindung Cpyllp,-F^NAOpS. HpO ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 59,55 H 5,00 N 10,29 gefunden: C 59,94 H 4,79 N 10,35.
Bei 24- bis 36-stündigem Erhitzen des Monohydrats auf 70° bis
o vermindertem
90 C unter/Druck erhält man die freie Base.
90 C unter/Druck erhält man die freie Base.
1-(2-Pyridinyl)-4-[(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^phenyl)sulfonylJpiperazin
A. 1-C(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin
Ein Gemisch aus 6,42 g (0,03736 m) 1-(2-Pyridinyl)piperazin, 5,21 ml (0,03736 m) Triäthylamin und 250 ml Tetrahydrofuran
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wird mit 8,28 g (0,03736 m) p-Nitrobenzolsulfonylchlorid
versetzt. Nach 100-minütigem Rühren des Reaktionsgemische bei Raumtemperatur wird es im Vakuum eingeengt. Der hierbei
erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid und. wäßriger
Natriumbicarbonatlösung extrahiert, worauf die organische Schicht zur Trockene gebracht wird. Hierbei erhält
man in 82%iger Ausbeute 10,62 g 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2-pyridinyl)pierazin.
B· 1~[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin
Ein Gemisch aus 10,62 g (0,0305 m) 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonylJ-4-(2-pyridinyl)piperazin,
1,5 g 5% Palladium auf Holzkohle und 150 ml absoluten Äthanols wird in einer Parr-Hydriervorrichtung
unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator
abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockene gebracht wird. Das erhaltene Rohprodukt 1-[ (p-Aminophenyl )-sulfonyljJ-4-(2-pyridinyl)piperazin
wird aus einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht, wobei man
in 81%iger Ausbeute 7,89 g 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-(2-pyridinyl)piperazin
eines Fp von 208° bis 2100C erhält.
C. 1-(2-Pyridinyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino!phenyl)sulfonyljpiperazin
6,40 g (0,02 m) 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin
in 130 ml absoluten Äthanols werden mit 1,67 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach 10-minütigem Rühren werden 4,65 g (0,02 m) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin
zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und schließlich abgekühlt.
Nach Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum wird
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der erhaltene Rückstand mit Methylenchlorid und einer Inwäßrigen
Natriumhydroxidlösung geschüttelt. Die ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert, worauf das Filtrat mit
einer Mischung aus Methylenchlorid und einer 1n-wäßrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert wird. Die organische
Schicht wird zur Trockene gebracht und auf Silicagel chromatographiert.
Als Eluiermittel wird ein Gemisch aus 3% Methanol und 9796 Methylenchlorid verwendet. Bei der endgültigen
Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und handelsüblichen Hexanen erhält man in 72%iger Ausbeute
7,4 g 1-(2-Pyridinyl)-4-[(4{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino} phenyl) sulfonyl Jpiperazin eines Fp von 201,5° bis
203°C
Die Elementaranalyse der Verbindung CpcHppFzNuOpS ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 58,47 H 4,32 N 13,62 gefunden: C 58,25 H 4,24 N 13,60.
1-(m-Chlorphenyl)-4-[(4-[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-aminophenyl)sulfonylJpiperazin
A. 1 - C (p-Nitrophenyl) sulf onylj-4- (m-chlorphenyl Jpiperazin
Entsprechend Beispiel 1 A werden p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-(m-Chlorphenyl)piperazin und Triethylamin bei Rückflußtemperatur
gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonylJ-4-(m-chlorphenyl)piperazin
erhalten wird.
B. 1-Γ(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(m-chlorphenyl)plperazin
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1-L(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(m-chlorphenyl)piperazin wird
mit wäßrigem Titantrichlorid in ätherischer Lösung durch tropfenweise Zugabe des wäßrigen TiCl, (bis die purpurne Färbung
nicht mehr verschwindet) reduziert. Das Fortschreiten der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt,
Beim Aufarbeiten mit konzentriertem Ammoniumhydroxid und anschließend wäßrigem Kaliumhydroxid und anschließenden Isolieren,
Trocknen und Einengen der organischen Schicht erhält man 1-L(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(m-chlorphenylJpiperazin.
C. 1-(m-Chlorphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
JaminoJ phenyl)sulfonyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1C wird 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin
mit 1-L(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(m-chlorphenylJpiperazin
erwärmt, wobei 1-(m-Chlorphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJaraino ^phenyl)sulfonylJpiperazin erhalten
wird.
1 - (o-Bromphenyl) -4- ({4- [ (7-chlor-4-chinolinyl )amino ]phenylj sulfonyl)piperazin
A. 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(o-bromphenyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-(o-Bromphenyl)piperazin und Triäthylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl
J-4-(o-bromphenyl)piperazin erhalten wird.
B. 1-L(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-(o-bromphenylJpiperazin
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" f®" " 29H491
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(o-bromphenyl)piperazin
mit Titanchlorid (TiCl3) zu 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(o-bromphenyl)piperazin
reduziert.
C. 1-(o-Bromphenyl)-4-(i4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]-phenyljsulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1C wird 4,7-Dichlorchinolin mit 1-[(p-Aminophenyl)-sulfonyl]-4-(o-bromphenyl)piperazin
erhitzt, wobei 1-(o-Bromphenyl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]-phenyl}sulfonyl)piperazin
erhalten wird.
1-(2,6-Difluorphenyl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]-phenyl!sulfonyl)piperazin
A. 1-[ (p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2,6-difluorphenyl)-piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-(2,6-Difluorphenyl)piperazin und Triäthylamin
bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2,6-difluorphenyl)piperazin
erhalten wird.
B. 1 - [ (p-Aminophenyl) sulfonyl ]-4-( 2,6-dif luorphenyl) piperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2,6-difluorphenyl)piperazin
mit Titantrichlorid zu 1-[(p-Aminophenyl) sulfonyl ]-4-(2,6-dif luorphenyl) piperazin reduziert.
C. 1-(2,6-Difluorphenyl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-aminoJphenyljsulfonyl)piperazin
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Entsprechend Beispiel 1C wird 4,7-Dichlorchinolin mit 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-(2,6-difluorphenyl)piperazin
erhitzt, wobei 1-(2,6-Difluorphenyl)-4-({4-[(7-chlor-A-chinolinyl)aminoJphenyl}sulfonyl)piperazin
erhalten wird.
1-(p-Methylthiophenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonylJpiperazin
A. {1 - [ (p-Nitrophenyl) sulfonyl ]-4- (p-methylthiophenyl )jpiperazin
Entsprechend Beispiel 2A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-(p-Methylthiophenyl)piperazin und Triäthylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonylJ-4-(p-methylthiophenyl)plperazin
erhalten wird.
B · {1-L(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-(p-methylthiophenyl)}-piperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird ii-L(p-Nitrophenyl)sulfonylJ-4-(p-methylthiophenyl)/piperazin
mit TiCl-* zu {1 -L (p-Aminophenyl )sulfonylJ-4-(p-methylthiophenyljpiperazin reduziert.
C. 1-(p-Methylthiophenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 2C wird 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin
mit /1-L(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-(p-methylthiophenyl
)}piperazin erhitzt, wobei 1-(p-Methylthiophenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonyl
Jpiperazin erhalten wird.
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- 4er -
2314491
1 - (2-Psrrimidinyl) -4- [ (4- { [7- (trif luorme tfayl) ^-chinolinyl 3-aminoiphenyl)sulfonylJpiperazin
A. 1 -(p-Nitrophenylsulfonyl)-4-(2,2,2-trichioräthoxycarbonyl)piperazin
Eine Lösung von 0,5 Mol Piperazin und 0,5 Mol Triethylamin in Äther wird tropfenweise mit 0,25 Mol 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat
versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 bis 6 h lang bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt und
schließlich mit einer wäßrigen schwachen Baselösung aufgearbeitet, wobei 1-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)piperazin erhalten
wird. Dieses wird in einem nicht-polaren Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid
zu 1-(p-Nitrophenylsulfonyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)piperazin
umgesetzt.
B. 1-(p-Aminophenylsulfonyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl
)piperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-(p-Nitrophenylsulfonyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)piperazin
mit TiCl, zu 1-(p-Aminophenylsulfonyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)piperazin
reduziert.
C0 1 - Q4- [ (7-Trif luormethyl-4-chinolinyl )amino ]pheny3|=
sulfonyl)-4-(2,2,2~trichloräthoxycarbonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 4C wird 1-(p-Aminophenylsulfonyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)piperazin
mit 4-Chlor-7-tri« fluormethylchinolin erhitzt, wobei 1-({ 4-[(7-Trifluormethyl-4-chinolinyl)
amino Jphenyljsulfonyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)piperazin
erhalten wird.
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■ta·
D. 1 - ({ 4- [ (7-Trifluormethyl-4-chinolinyl) amino ]phenyl }-sulfonyl)piperazin
Bei der Umsetzung von 1-({4-[(7-Trifluormethyl-4-cMnolinyl)·
amino]phenyl}sulfonyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)piperazin
mit überschüssigem Zinkstaub in 5%iger Essigsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, bei Raumtemperatur
erhält man 1-(j4-[(7-Trifluormethyl-4-chinolinyl}-amino]phenyl]sulfonyl)piperazin.
E. 1 -(2-Pyrimidinyl)-4- ({k-[(7-trifluormethyl-4-chinolinyl)aminojphenyl}sulfonyl)piperazin
Ein Gemisch aus dem Reaktionsprodukt aus Stufe D, 2-Chlorpyrimldin
und Triäthylamin in einem Lösungsmittel, z.B. Äthylenglycol, wird 3 bis 10 h lang auf eine Temperatur von 75°
bis 150°C erhitzt,= Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur und weiterem 10- bis 20-stündigen Rühren
bei dieser Temperatur wird das Gemisch in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Extraktion mit wäßriger Natriumcarbonatlösung
und anschließend Methylenchlorid, aufgearbeitet. Das
1-(2-Pyrimidinyl)-4- ({4-[(7-trifluormethyl-4-chinolinyl)-aminojphenyl]
sulfonyl)piperazin wird in üblicher bekannter Weise isoliert und gereinigt.
In entsprechender Weise erhält man das entsprechende 1-(2-Pyrimidinyl)-4-({k-[(7™chlor-4-chinolinyl)amino]phenyljsulfonyl)piperazin,
indem man in Stufe C 4,7-Dichlorchinolin
verwendet.
1-[3-(1,2,4-Triazinyl)]-4-(^4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino ]-phenyl^
sulfonyl)piperazin
909845/0712
- 29H491
Entsprechend Beispiel 9E wird 3-Chlor-1,2,4-triazin mit
({^- L(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]phenyl}sulfonyl)piperazin
erhitzt,wobei 1-[3-(1,2,4-Triazinyl)]-4-(f4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminoJphenyl]"
sulfonyl)piperazin erhalten wird.
1-[3-Äthoxy-£-pyrazinyl)]-4-[(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}phenyl)sulfonyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 9E wird bei Verwendung von 2-Chlor-3-äthoxypyrazin
anstelle von 2-Chlorpyrimidin 1-[3-Äthoxy-(2-pyrazinyl)]-4-[(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoj
phenyl)sulfonyljpiperazin erhalten.
Λ - [2,3,5,6-Tetrachlor-(4-pyridinyl)]-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]phenyl\sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 9E wird bei Verwendung von Pentachlorpyridin
anstelle von 2-Chlorpyrimidin und 4,7-Dichlorchinolin
anstelle von 7-Trifluormethyl-4-chlorchinolin 1-[2,3,5,6-Tetrachlor-(4-pyridinyl)]-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]-phenyl^
sulfonyl)piperazin erhalten.
1-(Dimeethylaminosulfonyl)-4-[(4-^[7-( trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino\phenyl)sulfonyljpiperazin
Ein Gemisch aus 1-({4-[(7-Trifluormethyl-4-chinolinyl)amino]-phenylj
sulfonyl)piperazin und Triäthylamin in Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer äquimolaren Menge Dimethylsulfamoylchlorid
versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 15 bis
9098 45/07 1
25 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird es zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung
verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und in üblicher bekannter Weise eingeengt und
gereinigt. Hierbei erhält man 1-(Dimethylaminosulfonyl)-4-L(^-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino
^phenyl)sulfonyl
Jpiperazin.
1-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(f4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino
Jphenylf sulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 4-Chlorphenylsulfonylchlorid
anstelle von Sulfamoylchlorid und von Q 4—L(7-Chlor-4-chinolinyl)aminoJphenyl]sulfonyl)piperazin
erhält man 1-L(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)
amino Jphenyl/"sulf onyl )piperazin.
1-I[o-(Trifluormethyl)phenylJsulfonyl}-4-[(4-f[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinyljaminofphenyl)sulfonyl]piperazin
Entsprechend Beispiel 13, dedoch unter Verwendung von o-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid
anstelle von Sulfamoylchlorid erhält man 1-{|_o-( Trif luormethyl )phenyljsulfony l/ -4-L(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino/phenyl)sulfonyl]-piperazin.
1 -(_' (2- Propyl-4-bromphenyl) sulfonyl ]-4-({4-[ (7-chlor-4-chinolinyl)amino]phenylf
sulfonyl)piperazin
909845/07^2
- **Γ - 291U91
. te·
Entsprechend Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 2-Propyl-4-frromphenylsulfonylchlorid
anstelle von Sulfamoylchlorid und von (^4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]phenylfsulfonyl)-piperazin
anstelle von (i4~[(7-Trifluormethyl-4-chinolinyl)-aminojphenylfsulfonyl)piperazin
erhält man 1-[(2-Propyl-4-bromphenyl)sulfonyl]-4-(£4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl^ · sulfonyl)piperazin.
1-ϊί(m-Trifluormethylphenyl)amino]carbonyl] -4-[(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}phenyl)sulfonylJpiperazin
Gemäß Beispiel 9, Stufe D,hergestelltes 1-(£4-[(7-Trifluormethyl-4-chinolinyl)amino]phenyl}sulfonyl)piperazin
in Methylenchlorid wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit m-Trifluormethylphenylisocyanat
in Methylenchloridlösung versetzt. Die Umsetzung wird während 1 bis 5 h unter Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Das 1-f[(m-Trifluormethylphenyl)amino
]carbonylj· -4-[ (4-f [7- (trlfluormethyl
)-4-chinolinyl]amino{phenyl)sulfonylJpiperazin wird in
üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Chromatographieren und dergleichen, isoliert.
1-{[X 2,4-Diäthylphenyl)amino Jcarbonyl}-4-(j4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]phenyl/sulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 2,4-Diäthylphenylisocyanat
anstelle von m-Trifluormethylphenylisocyanat
und von (^4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino]phenyl^-
sulfonyl)piperazin anstelle von ({4-[(7-Trifluormethyl-4-chinolinyl)aminojphenyl/sulfonyl)piperazin
erhält man 1-f[(2,4-
909845/07*2
- 291U91
Diäthylphenyl)amino Jcarbonyl}-4-({ 4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino
jphenylSulfonyl)piperazin.
1- H* (^-Chlorphenyl)aminojcarbonyl?-4-[(4-}[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 17, Jedoch unter Verwendung von 4-Chlorphenylisocyanat
anstelle von m-Trifluormethylphenylisocyanat
erhält man 1-}[(4-Chlorphenyl)amino jcarbonyl j*-4-t(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}phenyl)sulfonyljpiperazin.
1 -{ L (3,4-Dichlorphenyl)amincjcarbonylf -4- ([4- [ (7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl|sulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 3f4-Dichlorphenylisocyanat
anstelle von 2,4-Diäthylphenylisocyanat erhält man 1-£[^(3,4-Dichlorphenyl)aminojcarbonylj-4-(/4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl^ sulfonyl)piperazin.
1-(p-Propoxyphenyl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminojphenyl
^sulfonyl)piperazin
A. 1-L(p-Nitrophenyl)sulfonylj-4-(p-propoxyphenyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-(p-Propoxyphenyl)piperazin und Triäthylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl
)sulfonyl j-4- (p-propoxyphenyl )piperazin erhalten wird.
909845/0712
29HA91
Β· 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(p-propoxyphenyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(p-propoxyphenyl)piperazin
mit Wasserstoff über einem Platinoxidkatalysator
(PtO2) reduziert, wobei 1-[(p-Aminophenyl)-sulfonyl]-4-(p-propoxyphenyl)piperazin
erhalten wird.
C. 1 -(p-Propoxyphenyl)-4-f(4-[[7-chlor-4-chinolinyl]amino^phenyl)sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1C wird 4,7-Dichlorchinolin mit 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(p-propoxyphenyl)piperazin
erhitzt, wobei 1-(p-Propoxyphenyl)4-[(4-{L7"cillor-^-cl:i:i-nolinyl]ami·*
no}phenyl)sulfonylJpiperazin erhalten wird.
1-(3,5-Dipropylphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}phenyl)sulfonyl]piperazin
A. 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(3,5-dipropylphenyl)-piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-(3,5-Dipropylphenyl)piperazin und Triäthylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl
)sulfonyl]-4-(3,5-dipropylphenyl)piperazin erhalten
wird.
B· 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-(3,5-dipropylphenyl)-piperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(3,5-dipropylphenyl)piperazin
mit Wasserstoff über PtOp
909845/07 17
reduziert, wobei 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-(3,5-dipropylphenyl)piperazin
erhalten wird.
C. 1-(3,5-Dipropylphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}phenyl)sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1C wird 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin
mit 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-(3,5-dipropylphenyl)-piperazin
erhitzt, wobei 1-(3,5-Dipropylphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino
^phenyl)sulfonylJpiperazin
erhalten wird.
1 - L'3,5-Di- (trif luormethyl )phenyl ]-4- ({ 4- [ (7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl]sulfonyl)piperazin
A. 1-C(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-[3,5-di-(trifluormethyl)-phenyl]piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-[3,5-Di-(trifluormethyl)phenyl]piperazin
und Triäthylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-[3,5-di-(trifluormethyl)phenyl]piperazin
erhalten wird.
B. 1-f(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-[3,5-di-(trifluormethyl
)phenyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-[3,5-di-(trifluormethyl)phenylJpiperazin
mit Wasserstoff über PtOp reduziert, wobei 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-[3,5-di-(trifluormethyl)phenylJpiperazin
erhalten wird.
909845/0712
29Η491
C. 1-[3,5-Di-(trifluormethyl)phenyl]-4-[(4-£[7-chlor-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1C wird 4,7-Dichlorchinolin mit 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-[3,5-di-(trifluormethyl)phenyljpiperazin
erhitzt, wobei 1-|_ 3,5-Di-(trif luormethyl )phenyl J-4-[(4
i[7-chlor-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonyljpiperazin erhal
ten wird.
1 - C (2-lthylthio-4-brom)phenyl ]-4- [ (4-£ [7- (trif luormethyl) -4-chinolinyljaminoJphenyl)sulfonylJpiperazin
A. 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonylJ-4-[(2-äthylthio-4-brom)-phenylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-[(2-Äthy3^4^brom)phenylJpiperazin und Triäthylamin
bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl ) sulfonyl J-4- [' ( 2-äthylthio-4-brom) phenyl Jpiperazin erhalten
wird.
B. 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-[(2-äthyl-4-brom)phenylJ-piperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonylJ-4-L'(2-äthylthio-4-brom)phenyl
Jpiperazin mit TiCl, reduziert, wobei 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-[(2-äthyl»4-brom)phenylJ-piperazin
erhalten wird.
C. 1 -[ (2-Äthylthio-4-brom)phenyl J-4-jj(4-f [7- (trifluorme-4-chinolinylJaminoJ phenyl)sulfonylJpiperazin
909845/0712
- 23U431
• so-
Entsprechend Beispiel 1C wird 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin
mit 1 - [(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-[(2-äthylthio-4-brom)phenyljpiperazin,
das vorher mit Acetylchlorid umgesetzt worden war, erhitzt, wobei 1-[(2-Äthylthio-4-brom)-phenylJ-4-L
(4- [ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofphenyl)
sulfonyljpiperazin erhalten wird.
1 - [ (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl) ]-4- {{ 4- [ (y-chlor^-chinolinyl)amino
jphenylj sulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 9, Stufe E, wird 2-Chlor-*4,6-dimethylpyrimidin
mit ({4-[(7-Chlor-4-chinolinyl)amino Jphenyl£sulfonyl)piperazin
zu 1-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)]-4-(f4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminojphenyllsulfonyl)piperazin
erhitzt.
1-[(3-Äthyl-4-propoxy-2-pyridinyl) ]-4-[(4-£ [7- (trifluormethyl
)-4-chinolinylJamino| phenyl)sulfonyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 9, Stufe E, jedoch unter Verwendung von 2-Chlor-3-äthyl-4-propoxypyridin anstelle von 2-Chlorpyrimidin
wird 1-[(3-Äthyl-4-propoxy-2-pyridinyl)]-4-[(4-{[7-(trif
luormethyl) -4-chinolinyl ]amino ^phenyl) sulfonyl jpiperazin erhalten.
1_[(2,4-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl^sulfonyl)piperazin
A. 1-L(p-Nitrophenyl)sulfonyl]~4-[(2,4-dimethoxyphenyl) sulfonyljpiperazin
909845/0712
■ SA-
29U491
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-[(2,4-Dimethoxyphenyl)sulfonylJpiperazin
und Triethylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[_(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonylJpiperazin
erhalten wird.
B. 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonylJ4-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonylJpiperazin
mit TiCl, reduziert, wobei 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonylJpiperazin
erhalten wird.
C. 1-C(2,4-Dimethoxyphenyl)sulfonylJ-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl]sulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel IC wird 4,7-Dichlorchinolin mit 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonylJpiperazin
erwärmt, wobei 1-[ (2,4-Dimethoxyphenyl) sulfonyl J-4- (■£ 4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
JphenylisulfonylJpiperazin erhalten
wird.
1-[(3-Fluor-4-propylphenyl)sulfonylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminojphenyl)sulfonylJpiperazin
A. 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-[(3-fluor-4-propylphe-
nyl)sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-[(3-Fluor-4-propylphenyl)sulfonylJpiperazin
und Triäthylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei
909845/07*2
29U491
1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-[(3-fluor-4-propylphenyl)sulfonyl
]piperazin erhalten wird.
B· 1-C(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-[(3-fluor-4-propylphenyl)sulfonyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-[_'(p-Nitrophenyl) sulfonyl J-4-L(3-fluor-4-propylphenyl)sulfonylJpiperazin
mit TiCl, reduziert, wobei 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-[(3-fluor-4-propylphenyl)sulfonylJpiperazin
erhalten wird.
C· 1-L(3-Fluor-4-propylphenyl)sulfonyl]-4-[(4-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJaminof phenyl)sulfonylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1C wird 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin
mit 1-[(p-Aminophenyl)sulfonylJ-4-[(3-fluor-4-propylphenyl)sulfonylJpiperazin
erhitzt, wobei 1-L(3-Fluor-4-propylphenyl)sulfonylJ-4-[(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^phenyl)sulfonylJpiperazin
erhalten wird.
1-[(Dipropylamino)sulfonylJ-4-(£4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenylj sulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von Dipropylsulfamoylchlorid
anstelle von Dimethylsulfamoylchlorid und von (| 4-L (7-Chlor-4-chinolinyl)amino Jphenyl if sulfonyl )piperazin
anstelle von 0 4-L(7-Trifluormethyl-4-chinolinyl)-aminoJphenyl^sulfonyl)piperazin
erhält man 1-[(Dipropylamino)-sulfonylJ-4-(f
4- [ (7-chlor-4-chinolinyl) amino Jphenyl^sulfonyl) piperazin.
909845/071?
.S. 291U91
1 -{ί(3-Propoxy-5-fluorphenyl)amino JcarbonylJ-4-((4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenylfsulfonyl)piperazln
A. 1 - L' (p-Nitrophenyl) sulfonyl ]-4- f [ (3-propoxy-5-f luorphenyl
)aminoJcarbonyl}piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird ein Gemisch aus p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
1-{[(3-Propoxy-5-fluorphenyl)aminoJcarbonyl^piperazin
und Triäthylamin bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-{[(3-propoxy~5-fluorphenyl)
aminoJcarbonylfpiperazin erhalten wird.
B. 1-L(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-{[(3-propoxy-5-fluorphenyl
)aminoJcarbonylf piperazin
Entsprechend Beispiel 5B wird 1-[(p-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-Ϊ ii
(3-propoxy-5-fluorphenyl)amino ]carbonylfpiperazin mit TiCl.,
zu 1-L(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-|[(3-propoxy-5-fluorphenyl)-amino
jcarbonyl\piperazin reduziert.
C. " 1-{[(3-Propoxy-5-fluorphenvl)aminojcarbonyl^-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl\sulfonyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1C wird 4,7-Dichlorchinolin mit 1-[(p-Aminophenyl)sulfonyl]-4-{[(3-propoxy-5-fluorphenyl)amino]-carbonyl}piperazin
erhitzt, wobei 1-f[(3-Propoxy-5~fluorphenyl
)amino Jcarbonylf-4- (\ 4-[ (7-chlor-4-chinolinyl)amino Jphenyljsulfonyl)piperazin
erhalten wird.
1-[(4-Äthylphenylsulfonamido)carbonylJ-4-[(4-£[7-trifluormethyl-4-chinolinyljaminoj
phenyl)sulfonylJpiperasin
903845/0712
291U91
• Stf.
Entsprechend Beispiel 17, Jedoch unter Verwendung von 4-Äthylphenylsulfonylisocyanat
anstelle von m-Trifluormethylphenylisocyanat
wird 1 - f(4-Äthylphenylsulfonamido)carbonylJ-4-[(4-{L7-trifluormethyl-4-chinolinylJamino
if phenyl)sulfonylJpiperazin
erhalten.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 5, 9, 13 und 17 erhält man auch andere Verbindungen der Formel III. Beispiele hierfür
sind j
1-(3-Methoxyphenyl)-4-((4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJ-amino[phenyl)sulfonylJpiperazin
1 - (4-Äthoxyphenyl) -4- [ (4-{ [7- (tr if luormethyl) -4-chinolinyl J-aminojphenyl)sulfonylJpiperazin
1-(3,5-Dipropoxyphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
jamino^phenyl)sulfonylJpiperazin
1_(2-Brom-4-fluorphenyl)-4-[(4-f[7™(trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino fphenyl)sulfonyljpiperazin
1 - (2-Fluor-4-chlorphenyl) »4- [ (4- {[7- (trif luormethyl) -4-chinolinyl
jamino ^phenyl)sulfonyljpiperazin
1-[4-Äthyl-1,3,5-triazin-2-ylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chlnolinyljaminofphenyl)sulfonyljpiperazin
1„[4 f6-Dibrom-1,3,5-triazin-2-ylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminojphenyl)sulfonylJpiperazin
1. [Zf-Ifethyl-ö-chlor-i, 3,5-triazin-2-yl J-4- [ (4-f [7- (trif luormethyl
)-4-chinolinylJaminolphenyl)sulfonylJpiperazin
1- [3-ÄthylpyrazinylJ-4-[(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jaminoj phenyl)sulfonylJpiperazin
1- [3,6-Dichlorpyrazin~2-ylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl
Jamino]phenyl)sulfonylJpiperazin
1 - L'3-lthoxy-5-chlorpyrazin-2-yl J-4- [ (4- {[7- (trif luormethyl) 4-chinolinylJamino]phenyl)sulfonylJpiperazin
1-[3 t 4,5-Trichlorpyridin-2-ylJ-4-[(4-fßt(trifluormethyl)-4»chinolinyljaminoj
phenyl)sulfonylJpiperazin
909845/0712
29H491
1-[3,5-Dibrompyridin-2-ylj-4-[(4~£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminof
phenyl)sulfonylJpiperazin
1-L3,5-Difluorpyridin-2-ylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino\pheny1)sulfonyljpiperazin
1-[3-Fluor-1,2,4-as-triazin-5-ylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJaminof phenyl)sulfonylJpiperazin
1-[5-Trifluormethyl-as-triazin-3-yl]-4-[(4-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJamino^phenyl)sulfonylJpiperazin
1-[6-Methoxypyrimidin-2-yl]-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino
£phenyl)sulfonylJpiperazin
1-[4,6-Dipropylpyrimidin-2-ylJ-4-[(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino
f phenyl)sulfonylJpiperazin
1 -L'5-Äthoxypyrimidin-2-yl J-4-[ (4-^ [7- (trifluormethyl)-4-
chinolinylJaminoj phenyl)sulfonyljpiperazin
1-[4-Methyl-5-fluorpyrimidin-2-ylJ-4-[(4-|[7-(trifluormethyl) ·
4-chinolinylJamino]phenyl)sulfonylJpiperazin
1-[(2,4-Dichlorphenyl)sulfonylJ-4-f(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminojphenyl)sulfonylJpiperazin
1-[(3-Brom-4-fluorphenyl)sulfonylJ-4-£(4-{[7-(trifluormethyl
) -4-chinolinyl Jamino ^phenyl ) sulfonyl Jpiperazin
1 -[ (2-Methyl-3-f luorphenyl) sulfonyl J-4- [ (4_-{[7- (trif luormethyl
)-4-chinolinylJamino|phenyl)sulfonyljpiperazin
1-[(3-Propoxy-4-methylphenyl)sulfonylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJaminoJphenyl)sulfonylJpiperazin
1-C(3»4-Dibromphenyl)sulfonylJ-4-[(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino]phenyl)sulfonylJpiperazin
1-[(Dipropylamino)sulfonylJ-4-[(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonyljpiperazin
1-{[(m-Äthoxyphenyl)amino Jcarbonyl^-4-[(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino
^phenyl)sulfonylJpiperazin
1-IC(3-Brom-4-methoxyphenyl)aminoJcarbonyl}-4-[(4-{[7-(trif
luormethyl)-4-chinolinylJaminojphenyl)sulfonylJpiperazin
1 -{ L(3,4-Dichlorphenyl)aminoJcarbonylf-4-[(4-|[7-(trifluormethyl )-4-chinolinylJaminojphenyl)sulfonylJpiperazin
909845/0712
- -95 -
291U91
1-f Γ(2,4-Difluorphenyl)araino Jcarbonyl?-4-[(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amlno
fphenyl)sulfonyl]piperazin
1-\ί(2,3-Dimethoxyphenyl)-aminoJcarbonyl}-4-[(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminojphenyl)sulfonylJpiperazin
1-[(p-Methylphenyl)sulfonyl]-4-[(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^
phenyl)sulfonyljpiperazin
1 —i C(m-Fluorphenyl)aminoJcarbonyl?-4-[(4-2[7-(trifluormethyl)■
4-chinolinyl]amino f phenyl)sulfonylJpiperazin
1-(3-Methoxyphenyl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jphenyl\sulfonyl)piperazin
1-(4-Propoxyphenyl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jphenyl}sulfonyl)piperazin
1 - (3,5-Diäthoxyphenyl) -4- ( {4- [_ (7-chlor-4-chinolinyl) amino ]-phenyl]sulfonyl)piperazin
1-(2-Brom-4-fluorphenyl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]-phenyl]sulfonyl)piperazin
1-C(2-Fluor-4-chlorphenyl)]-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino]phenyl|sulfonyl)piperazin
1_(4-Äthyl-1,3,5-triazin-2-yl)-4- ({ 4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-aminojphenyl]
sulfonyl)piperazin
1 - [ A, 6-Dibrom-1,3,5-triazin-2-yl J-4- (j 4- [ (7-ChIOr^-ChInOIinyl)amino
Jphenyl\sulfonyl)piperazin
1.(4-Methyl-6-chlor-1,3,5-triazin-2-yl)-4-({ 4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl]sulfonyl)piperazin 1-[3-Äthylpyrazin-2-ylJ-4-(f 4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino J-phenyl]·
sulfonyl )piperazin
1-(3,6-Dichlorpyrazin-2-yl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinylJamino
Jphenyl} sulfonyl)piperazin
1-(3-Äthoxy-5-chlorpyrazin-2-yl)-4-(f4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl} sulfonyl)piperazin
1 - (3,4,5-Trichlorpyridin-2-yl) -4- ({4- [ (7-chlor-^i -chinolinyl) amino
Jphenyl}sulfonyl)piperazin
1-(315-Dibrompyridin-2-yl)-4- (f 4-[(7-chlor-4-chinolinylJamino
Jphenyl}sulfonylJpiperazin
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291U91
1 - (3,5-Dimethylpyridin-2-yl)-4-({4- [ ^-chlor^-chinolinyl)-amino
Jphenyl}sulfonyl)piperazin
1 - (3~Fluor-as-triazin-5-yl) -4- ({ 4- [ ^-chlor^-chinolinyl) amino
Jphenyl}sulfonyl)piperazin
1-(5-Trifluormethyl-as-tr iazin-3-yl)-4- ({ 4-[(7-chlor-4-chinolinyl)aminoJphenyl}sulfonyl)piperazin
1-(6~Methoxypyrimidin-2-yl)-4- ({ 4-[(7~chlor-4-chinolinyl)-aminoJphenyl|
sulfonyl)piperazin
1 - (4,6-Dipropylpyrimidin-2-yl)-4- (-(4- [ (7-chlor-4-chinolinyl)-aminoJphenyl}sulfonyl)piperazin
1-(5-Äthoxypyrimidin-2-yl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl]sulfonyl)plperazin
1_(4-Methyl-5-fluorpyrimidin-2-yl)-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]phenyl^sulfonyl)piperazin
1-[(2,4-Dichlorphenyl)sulfonylJ-4-(f 4-[(7-chlor-4-chinolinyl) amino
Jphenylf sulfonyl)piperazin
1 - [ (3-Brom-4-f luorphenyl) sulfonyl ]-4- (f 4- [_' (7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl} sulfonyl)piperazin
1-[(2-Methyl-3-fluorphenyl)sulfonyl]-4-({k-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl} sulfonyl)piperazin
1-[(3-Eropoxy-4-methyl)sulfonylJ-4-(f4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino]phenyl}sulfonyl)piperazin
1-[3,5-DibromphenylJ-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino Jphenyl}
sulfonyl)piperazin
1-[(Dipropylamino)sulfonylJ-4-(f4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl]sulfonyl)piperazin
1-i[(m-Athoxyphenyl)amino Jcarbonyl}-k-({k-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl}sulfonyl)piperazin
{[(3-Brom-4-methoxyphenyl)amino Jcarbonyl}-4-({ 4-[(7-chlor-4-chinolinyl
)amino Jphenylj; sulfonyl)piperazin
1-i L(3,4-Dichlorphenyl)amino Jcarbonyl]-4- (f 4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl}sulfonyl)piperazin
1-{[(2,4-Difluorphenyl)amino Jcarbonyl}-4-(f4-[(7-chlor-4-chinolinyl)amino
Jphenyl}sulfonyl)piperazin und
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1 - U (2,3-Dimethoxyphenyl)amino ]carbonyl \ -4- (f 4- L (7-chlor-4-chinolinyl)amino
jphenyl}sulfonyl)piperazin.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgen in üblicher Weise, z.B. mittels Chromatographie,
Umkristallisieren und dergleichen.
Gelegentlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder
deren Säureadditionssalze in kristalliner Form als Solvate isoliert, d.h. sie weisen in physikalischer Assoziation diskrete
Mengen Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol und dergleichen, auf. Dieses Lösungsmittel ist ohne wirksame Änderung
der chemischen Einheit als solcher entfernbar, so daß die Erfindung also auch solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfaßt.
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formeln III, IIIA, IIIB und HIC lassen sich nach üblichen Verfahren, z.B. durch Umsetzen
einer Verbindung der Formel III, IHA, IHB oder IHC
mit einer geeigneten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Pamoesäure, Zitronensäure,
Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure, Toluolsulfonsäure
und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan oder
Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, Äthylacetat und dergleichen. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Fällen
oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltenen Salze lassen sich auf entsprechenden Anwendungsgebieten wie die
freien Basen zum Einsatz bringen.
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291U91
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Rezepturen von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Bluthochdruck.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 50 g
Dicalciumphosphat 150 g
Methylcellulose gemäß US-Pharmakopoe (15
mPa.s) 6,5 g
Talkum 20 g
Calciumstearat 2,5 g
werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 50 mg
1-(2-Methylphenyl)-4-[(4-1[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino]phenyl)sulfonyljpiperazin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Bei der Zubereitung werden der aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat
gründlich miteinander gemischt, mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, dann
durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr.
12 gesiebt, mit dem Talkum und dem Stearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schweren Bluthochdrucks bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Tablette
2- bis 3-mal pro Tag.
Aus folgenden Bestandteilen:
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aktiver Bestandteil 75 g
Lactose gemäß US-Eharmakopoe 100 g
Stärke gemäß US-Pharmakopoe 10 g
Talkum gemäß US-Pharmakopoe 50 g
Calciumstearat 1 g
werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Einnahme mit jeweils 75 mg 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(4-i[7-(trifluorraethyl)-4-chinolinyl]amino^phenyl)sulfonyljpiperazin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Das feinpulverisierte Material wird gründlich durchgemischt und danach in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Ein akzeptables klinisches Ansprechen zeigt sich bei an Bluthochdruck
leidenden Erwachsenen, wenn 4-mal pro Tag eine Kapsel verabreicht wird.
Durch übliches Dispergieren des pulverförmigen aktiven Materials
1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4-lL7~(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminojphenyl)sulfonyljpiperazin
in ausreichend Maisöl (um das Material einkapselbar zu machen) werden einstückige
weiche elastische Kapseln zur oralen Einnahme mit Jeweils 10 mg an dem aktiven Bestandteil hergestellt.
Eine Kapsel 4-mal pro Tag eingenommen, eignet sich zur Behandlung eines mäßigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen:
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- ÄO -
.61- 29H491
aktiver Bestandteil in Hydrocliloridform 30 g
Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 7,5 g
Propylparaben gemäß US-Eharmakopoe 2,5 g
Natriumsalz von Benzoesäuresulfimid 12,5 g
Natriumsalz von Cyclamat 2,5 g
Glycerin 3000 ml
Traganthpulver 10 g
Orangenölgeschmack 10 g
Orangenfarbstoff F.D. und C. 7 ,'5 g
mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 10 1
wird eine wäßrige Zubereitung zur oralen Einnahme mit pro Teelöffel (5 ml) 15 mg 1-(2-Pyridinyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl
)-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonylJpiperazin als aktivem
Bestandteil zubereitet.
Die erhaltene wäßrige Zubereitung eignet sich bei Einnahme von einem Teelöffel voll 4-mal pro Tag zur Behandlung von
Bluthochdruck bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen!
aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 5 g Phenobarbital 16,2 g
Lactose 150 g
Stärke 15 g
Magnesiumstearat 1,5 g
werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 5 mg 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4-{L7"(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino}phenyl)sulfonyljpiperazin
als aktivem Bestandteil und 16,2 mg Phenobarbital zubereitet.
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291U91
Bei der Zubereitung werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Brocken verarbeitet. Die erhaltenen
Brocken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb unterteilt, worauf die hierbei erhaltenen ivörnchen zu Tabletten
verpreßt werden.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 bis 3 Tablette(n) (entsprechend dem Gewicht und Zustand des
Versuchstiers) zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden Hunden.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 2 g
Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts
von 4000 gemäß US-Pharmakopoe 3 g
Natriumchlorid 0,9 g
Polysorbat 80 gemäß US-Pharmakopoe 0,4 g Natriummetabisulfit 0,1 g
Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,18 g Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,02 g
Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile wäßrige Suspension mit, pro ml, 2 mg 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4_
£[γ-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino} phenyl)sulfonyl J-piperazin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Die erhaltene sterile injizierbare Flüssigkeit eignet sich
in einer Dosis von 1 ml oder 2 ml zur Behandlung von schwerem Bluthochdruck bei Erwachsenen.
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Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 100 g
Propylenglycol 165 g
mit Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts von 4000 ergänzt auf 2500 g
werden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g
mit jeweils 100 mg 1~(3-Chlorphenyl)-4-[(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoj
phenyl)sulfonylJpiperazin als aktivem
Bestandteil zubereitet.
Bei der Zubereitung der Suppositorien wird zunächst der aktive Bestandteil zu dem Propylenglycol zugegeben, worauf das
Gemisch bis zum Erhalt einer gleichmäßigen Dispersion gemahlen wird. Danach wird das aufgeschmolzene Polyäthylenglycol
zu der Propylenglycoldispersion zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird in Formen gegossen und darin abkühlen und
sich verfestigen gelassen.
Die erhaltenen Suppositorien eignen sich in einer Dosis von ein Suppositorium rektal 3-mal pro Tag zur Behandlung von
Bluthochdruck.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil In mikronisierter Form 10 g Hydrochlorthiazid 25 g
Stärke 125 g
Talkum 25 g
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65 " 291U91
werden 1000 Hartgelatinekapseln zur oralen Einnahme mit jeweils 10 mg 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}phenyl)sulfonyl]piperazin
als aktivem Bestandteil und 25 mg Hydrochlorthiazid zubereitet.
Eine Kapsel 4-mal pro Tag eignet sich zur Linderung eines mäßigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 250 g Reserpin 0,8 g
Lactose 1500 g
Maisstärke 500 g
Talkum 500 g
Calciumstearat 25 g
werden entsprechend Beispiel 32 10000 gekerbte Tabletten zum
oralen Gebrauch mit jeweils 25 mg 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4- {[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminoJ phenyl)sulfonyl]piperazin
als aktivem Bestandteil und 0,08 mg Reserpin zubereitet.
Die Kombination an aktiven Materialien eignet sich zur Verminderung
von Bluthochdruck bei Erwachsenen. Je nach der Schwere des Bluthochdrucks beträgt die Dosis eine llälfte
(einer Tablette) bis 2 Tabletten 3-mal pro Tag.
Entsprechend Beispiel 32 werden aus folgenden Bestandteilen:
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aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 600 g
pulverisiertes Melitracen 250 g
Lactose 1000 g
Maisstärke 500 g
Talkum 500 g
Calciumstearat 25 g
10000 Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 60 mg 1-(2-Methylphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-aminojphenyl)sulfonylJpiperazin
als aktivem Bestandteil und 25 mg Melitracen zubereitet.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 Tablette 3-mal pro Tag zur Behandlung von an Bluthochdruck
und Depressionen leidenden Erwachsenen.
Gemäß Beispiel 32 werden aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in feinpulverisierter
Form 200 g
Acetaminophen in feinpulverisierter Form 3200 g
Maisstärke 500 g
Talkum 500 g
Calciumstearat 50 g
10000 Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 20 mg 1-(Dimethylaminosulfonyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino5phenyl)sulfonylJpiperazin
als aktivem Bestandteil und 320 mg Acetaminophen zubereitet.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 oder 2 Tablette(n) 3-mal pro Tag (je nach der Schwere des
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2314491
Bluthochdrucks) zur Behandlung von Bluthochdruck bei erwachsenen Patienten.
Entsprechend den Beispielen 32 bis 42 erhält man ähnliche Arzneimittel, indem man die aaO verwendeten aktiven Bestandteile
durch äquivalente Mengen an anderen aktiven Bestandteilen der Formeln III bis IIIC oder deren Säureadditionssalzen
ersetzt. Beispiele für solche andere aktive Bestandteile sind:
1-[ (4-Methylphenyl)sulfonylJ-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoj
phenyl)sulfonylJpiperazin
1-{L(3-Trifluormethylphenyl)aminoJcarbonylJ-4-[(4-4[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino/phenyl)sulfonylJpiperazin
1-[(4-Chlorphenyl)sulfonylJ-4-({4-[(7-chlor-4-chinolinyl)-amino
Jphenyl/ sulfonyl)piperazin
1-(3-Chlorphenyl)-4-[(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJ-amino}phenyl)sulfonylJpiperazin
und
1-(2-Pyrimidinyl)-4-[ (k-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl J-amino}phenyl)sulfonylJpiperazin.
Obwohl nicht unbedingt erforderlich, können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln auch noch andere aktive Bestandteile
einverleibt werden. So können die verschiedenen Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten die folgenden
Bestandteile in den angegebenen, nicht-toxischen, wirksamen Mengen enthalten: Blutdrucksenkende und diuretische
Mittel, wie Reserpin (0,05 bis 1 mg), Hydralazin (10 bis 100 mg), Methyldopa (100 bis 250 mg), Guanethidin (10
bis 50 mg), Hydrochlorthiazid (15 bis 50 mg) und Äthoxzolamid (50 bis 150 mg), Tranquilizer, gegen Psychosen wirkende
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und Ängstlichkeit "bekämpfende Mittel, wie Chlorpromazin (5
bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), Haioperidol (0,5
bis 5 mg), Meprobamat (100 bis 400 mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 15 mg) und Ectylharnstoff (100
bis 300 mg), Barbiturate, wie Phenobarbital (8 bis 60 mg),
Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), Anaigetika, wie Aspirin (150 bis 600 mg) und Acetaminophen
(150 bis 600 mg), oder Antidepressiva, wie Amitriptylinhydro-Chlorid
(10 bis 50 mg), Methylphenidathydrochlorid (5 bis 20 mg), d-Amphetaminsulfat (2 bis 15 mg), Methamphetaminhydrochlorid
(2 bis 15 mg) und Melitracen (15 bis 50 mg).
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Claims (24)
- j NAQHGEREIQHTJPatentansprücheLy ^~iChinolinylamin°Pheny1)sulfony1-"PiPerazine der Formel:N-RIIIworin bedeuten:X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest undR einen Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylrest, der durch ein oder zwei HaIogenatom(e),/i'luormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder Alkylthiorest(e) (wobei der Pyridinylrest 1 bis 4 Halogenatom^) aufweisen kann) oder Kombinationen von Substituenten substituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) enthalten können und unter Halogenatomen Fluor-, Brom- oder Chloratome zu verstehen sind, oder einen Rest der Formel OIl-CNIffLj , worin R1 für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkoxy-, alkyl- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest oder einen Alkylphenylsulfonylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Ilalogenatome der angegebenen Definitionentsprechen, oder einen Rest der Formel SO2R3, worin Rp für einen Diaikylamino- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,909845/0712291U91entsprechen,sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
- 2. 4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonyl-piperazine der Formel:N -R'I ! IAworin bedeuten:ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest undeinen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylrest oder deren ein- oder zweifach trifluormethyl-, alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Derivate (wobei der Pyridinrest 1 bis h Halogenatom(e) tragen kann) oder deren Derivate mit Kombinationen von Substituenten, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können und unter Halogenatomen Fluor- oder Chloratome zu verstehen sind, oder einen Rest der Formel SO2R2* worin R2 iür einen Dialkylamino- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,909845/071229U491sowie deren pharraakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
- 3. 4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonyl—piperazine der Formel:I I IBworin bedeuten:X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest undR" einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylrest oder deren ein- oder zweifach trifluormethyl-, alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Derivate (wobei der Pyridinrest 1 bis 4 Halogenatom(e) tragen kann) oder deren Derivate mit Kombinationen von Substituenten, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können und unter Halogenatomen Fluor- oder Chloratome zu verstehen sind, oder einen Rest der Formel-CNIBLi, worin R^ für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest oder einen Alkylphenylsulfonylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.909 8 4 5/072314491
- 4. 4-(Chinoliny!aminophenyl)sulfony!-piperazine der Formel:I I IC F3Cworin R"' für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach trifluormethyl-, alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können und unter Halogenatomen Fluor- oder Chloratome zu verstehen sind,sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze .
- 5. 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino\phenyl)sulfonylJpiperazin.
- 6. 1-(2-Methoxyphenyl)-4-L'(4-| [7-(tr if luormethyl)-4-chinolinyl Jamino]·phenyl)sulfonylJpiperazin.
- 7. 1 - (o-Methylphenyl )-4- [ (4-{ [7-(tr if luormethyl) -4-chinolinyl J-amino }phenyl)sulfonylJpiperazin.
- 8. 1-(2-Pyridinyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino}phenyl)sulfonyljpiperazin.909845/071229 H 491
- 9. 1-(m-Chlorphenyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino\phenyl)sulfonylJpiperazin.
- 10. 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-[(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonylJpiperazin.
- 11. 1-(Dimethylaminosulfonyl)-4-[(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminojphenyl)sulfonylJpiperazin.
- 12. 1-1[o-(Trifluormethyl)phenyljsulfonyl }-4-[(4-£[7-(trifluormethyl )-4-chinolinylJamino}phenyl)sulfonylJpiperazin.
- 13. 1 -H (m-Fluorphenyl)amino jcarbonylf-4-£(4-{{7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino\phenyl)sulfonylJpiperazin.
- 14. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonyl-piperazins nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 15. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonyl-piperazine nach Anspruch 2 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.909845/0712
- 16. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonyl-piperazins nach Anspruch 3 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 17. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-(Chinolinylaminophenyl)sulfonyl-piperazins nach Anspruch 4 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer v/irksamen, nicht-toxischen Menge 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4-;[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino]phenyl)sulfonyl]piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino[phenyl)sulfonylJpiperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 20. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es au.· einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-(2-Methylphenyl)-4-[(h-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-909845/0712291U91aminorphenyl)sulfonyl]piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 21. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-(2-Pyridinyl)-4-[(4-\[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^phenyl)sulfonyl]piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 22. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-(3-Chlorphenyl)-4-[ (4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}phenyl)sulfonyl]piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält«
- 23. Verfahren zur Herstellung eines 4-(Chinolinylaminophenyl)-sulfonyl-piperazins der Formel:N -fUworin bedeuten:X ein Chloratom oder einen Trifluorrnethylrest undR> einen 2-Pyridinyl- oder Phenylrest, deren ein- oder zweifach trifluormethyl-, alkyl-, alkoxy-, dialkylamino-, alkylthio- oder halogensubstituierte Derivate9098.43/07*2291U9oder deren Kombinationen von Substituenten tragende Derivate, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können und unter Halogenatomen Fluor-, Brom- oder Chloratome zu verstehen sind, einen Rest der Formel 0Itj, worin R^ für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkoxy-, alkyl- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest oder einen Alkylphenylsulfonylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen, oder einen Rest der Formel -SOpR2» worin R£ für einen Dialkylamino- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer Säurequelle ein geeignetes 1-(p-Aminophenyl)sulfonylpiperazin der Formel:H2NH -R.worin R^ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten 4-Chlorchinolin der Formel:Cl909845/0712worin X die angegebene Bedeutung besitzt, erwärmt.
- 24. Verfahren zur Herstellung eines 4-(Chinolinylaminophenyl)· sulfonyl-piperazins der Formel:Vl Iworin bedeuten:X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest undR-. einen Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridinyl- oder Pyrlmidinylrest, der durch ein oder zwei Halogenatom(e) oder Trifluormethyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder Alkylthiorest(e) (wobei der Pyridinrest 1 bis 4 Halogenatom(e) aufweisen kann) oder Kombinationen von Substituenten substituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (e) aufweisen können und unter Halogenatomen Fluor-, Brom- oder Chloratome zu verstehen sind, oder einen Rest der Formel -SO2Ro* worin R2 für einen Dialkylamino- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstxtuierten Phenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Verbindung der Formel:909845/0712291U9worin R-, die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer geeigneten Verbindung der Formel:SO2-N N -Hworin X die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.909845/0712
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (18)
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|---|---|---|---|---|
| FR2553414B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-08-14 | Choay Sa | Nouveaux benzenesulfonamides n-cyclises, leur procede de preparation et leur utilisation comme substance active de compositions pharmaceutiques |
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| US5149700A (en) * | 1990-05-30 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted arylsulfonamides and benzamides |
| JP2002538121A (ja) * | 1999-03-03 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| AU2006326540A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses |
| BRPI0709612A2 (pt) * | 2006-03-15 | 2011-07-19 | Wyeth Corp | composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i |
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| PE20081152A1 (es) * | 2006-10-06 | 2008-08-10 | Wyeth Corp | Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3 |
| CN101778838A (zh) * | 2007-05-24 | 2010-07-14 | 惠氏有限责任公司 | 作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物 |
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| EP2200989A1 (de) * | 2007-09-12 | 2010-06-30 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Isochinolinyl- und isoindolinylderivate als histamin-3-antagonisten |
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0548798A1 (de) * | 1991-12-18 | 1993-06-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Antivirale Agenten |
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