DE2914492A1

DE2914492A1 - 4-(chinolinylaminobenzoyl)piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2914492A1
Application number: DE19792914492
Authority: DE
Inventors: John Michael Mccall
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1978-05-05
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1979-11-08
Also published as: IT1192349B; US4167567A; FR2424913A1; ES480190A1; BE876039A; AU4667679A; NL7902907A; SE7903820L; IT7922086A0; JPS54145683A; FR2424913B1; HK60085A; AU522635B2; ZA791809B; SG38285G; CA1082707A; GB2021567B; CH642964A5; GB2021567A; SE440352B

Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel

Patentanwälte

Registered Representatives before the

European Patent Office

Möhlstraße 37
D-8000 München 80

TeL: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

TUC 3632 - Dr.F/rm 1OLAPk, L>9

THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., V.St.A.

4-(Chinolinylaminobenzoyl)piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

909845/07 11

■ /IO

ΐα;;ν.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere 1-substituierte 4-(Chinolinylaminobenzoyl)piperazine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antihypertensiva und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgenden Reaktionsschemata herstellen:

Reaktionsschema A

Acc. .

HC

Aktivierungsmittel (beispielsweise Carbonyldiimidazol, Thionylchlorid) + Piperazin oder substituiertes Piperazin

N-R;

Reaktionsschema B

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ORIGINAL INSPECTED

29U492

C-N NH

R4-Halogenid

I

N-R,

Ib

Reaktionsschema C

R₁-N=C=O

I I

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• /ta-

29H492

In den Formeln bedeuten:

X ein Chioratom oder einen Trifluormethylrest;

FL· einen Pyridinyl- oder ein - oder zweifach alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierten Pyridinylrest, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) enthalten können;

R, einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-, alkoxy-, dialkylamino-, trifluormethyl-, alkylthio- oder halogensubstituierten Pyrazinyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylrest, wobei gilt, daß der Pyridinylrest durch 1 bis einschließlich 4 Halogenatom (e) substituiert sein kann, die genannten Reste auch Kombinationen der genannten Substituenten tragen können, unter Alkyl- und Alkoxyresten solche mit jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) zu verstehen sind und Halogenatome für Brom-, Chloroder Fluoratome stehen, oder einen Rest der Formel -SO₂R₂* worin R₂ für einen Dialkylamino-, gegebenenfalls ein- oder zweifach halogensubstituierten Phenyl-, Alkylphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder ein- oder zweifach alkoxysubstituierten Phenylrest steht,

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-X-

wobei die Alkyl- und Alkoxyreste sowie Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen, und

R₁ einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen- oder alkoxysubstituierten Phenylrest, Trifluormethylphenylrest, Alkylphenylrest oder Alky!phenylsulfonylrest.

Die erfindungsgemäßen 4-(Chinolinylaminobenzoyl)piperazine entsprechen ganz allgemein der Formel:

N-R

worin bedeuten:

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und

R einen aromatischen heterocyclischen Rest, bestehend aus einem Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridinyl- oder
Pyrimidinylrest, der durch einen oder zwei Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-
oder Alkylthiorest(e), ein oder zwei Halogenatom(e) (wobei der Pyridinylrest 1 bis 4 Halogenatom(e) aufweisen kann) oder Kombinationen von Substituenten
substituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (e) enthalten können und unter Halogenatomen
Fluor-, Brom- oder Chloratome zu verstehen sindj

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- r - ■

• Ak- 29HA32

Il

einen Rest der Formel -CNHR., , worin R^ für einen Phenylrest, einen ein- oder zweifach halogen-, trifluormethylphenyl-. alkoxy- oder alkylsubstituierten Phenylrost oder einen

Alkylphenylsulfonylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen; oder einen Rest der Formel -SOpR₂ι worin R₂ einen Dialkylamino-, ein- oder zweifach halogensubstituierten Phenyl-, Alkylphenyl-, Phenyl-, Trifluormethylphenyl- oder ein- oder zweifach alkoxysubstituierten Phenylrest darstellt, wobei die Alkyl- oder Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,

sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der Formel:

worin bedeuten:

X ein Chloratom oder einen ϊχ-ifluormethylrest und

R,- einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylrest oder deren alkylthio-, alkyl-, halogen- oder alkoxy-

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substituierten Derivate, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können; oder einen Rest der Formel -SO₂Rg, worin Rg für einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogenphenyl- oder Alkoxyphenylrest steht, wobei die Alkyl- und. Alkoxyreste sowie Halogenatome der angegebenen Bedeutung entsprechen; oder einen

It

Rest der Formel -C-NHRy, worin Ry einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Alkylphenylsulfonylrest darstellt, wobei die Halogenatome und Alkylreste der angegebenen Definition entsprechen,

sov/ie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der Formel:

F₃C

N-R,

worin Rq für einen Pyrimidinyl-, Pyridinyl- oder Pyrazinylrest oder deren methyl-, methylthio-, methoxy- oder chlorsubstituierte Derivate, einen Rest der Formel -SOpRq, worin

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- y- ■■ ■

.%■ 29H492

einen Rest der Formel -N_x^ oder einen p-Tolyl-, p-

CH₃

Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest darstellt, oder einen

fl

Rest der Formel -C-NHR₁₀, worin R₁₀ einen Halogenphenyl-, Phenyl- oder Trifluormethylphenylrest darstellt,wobei unter einem Halogenatom ein Chlor- oder Fluoratom zu verstehen ist, steht,

sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

Zum Stand der Technik sei auf die US-PS 3 632 761, 3 992 382 und 4 025 629 sowie die GB-PS 1 435 863 verwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gegenüber den bekannten Verbindungen strukturelle Unterschiede, da sie am Piperazinteil andere Substituenten aufweisen. Die aus den genannten Literaturstellen bekannten Verbindungen besitzen zwar sämtliche den Piperazinteil, die Substituenten in 1-Stellung des Piperazinrings sind jedoch erfindungsgemäß andere als bei den bekannten Verbindungen.

Es hat sich gezeigt, daß der Piperazinteil - obwohl im Hinblick auf eine Verminderung des Blutdrucks sehr günstig -, wenn er nicht substituiert ist, Katarakte bei Ratten hervorrufen kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II führen die gewünschte Verminderung des Blutdrucks bei an Bluthochdruck leidenden Patienten ohne die Gefahr von Katarakten herbei.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich wie folgt herstellen:

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4-}.. 29H492

Reaktionsschema A: Bei der einstufigen Reaktion von 4-[7-Chlor-(oder -trifluormethyl)-4-chinolinylJaminobenzoesäure-hydrochlorid der Formel I mit Thionylchlorid erhält man das Säurechlorid. Bei der entsprechenden Reaktion mit Carbonyldiimidazol erhält man ein Imidazolid. Das Säurechlorid oder Imidazolid wird dann mit einem cyclischen Amin der Formel:

HN N-R:,
\_ /

worin R-, für eine Pyridinyleinheit, die gegebenenfalls durch einen Trifluormethyl- oder Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituiert sein kann, steht, kondensiert.

Besser eignet sich das Verfahren gemäß Reaktionsschema Bj Hierbei wird das 1-(p-£L'(7-Chlor- (oder -trifluormethyl)-4-chinolyl]amino}benzoyl)piperazin der Formel III mit einer chlor- oder bromsubstituierten heterocyclischen aromatischen Verbindung oder einem Sulfonylchiorid in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel Hb erhält.

Reaktionsschema C; Bei einer Verfahrensweise gemäß diesem Reaktionsschema erhält man Verbindungen der Formel Hc durch Umsetzen von Verbindungen der Formel II mit einem Isocyanat.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, falls erforderlich, auf übliche Weise, z.B. mittels Chromatographie, Umkristallisieren und dergleichen.

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29H492

Gelegentlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze in kristalliner Form als Solvate isoliert. In dieser Form enthalten sie diskrete Mengen an Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthanol und dergleichen, in physikalischer Verbindung. Dieses Lösungsmittel ist ohne tatsächliche Änderung der chemischen Struktur als solcher entfernbar. Sämtliche derartigen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sollen mit umfaßt werden.

Unter "Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, vorzugsweise Methylreste, zu verstehen.

Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- und Fluoratome.

Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Pamoate, Methansulfonate und dergleichen. Man erhält die Säureadditionssalze durch Inberührungbringen einer Verbindung der Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der jeweiligen pharmakologisch akzeptablen Säure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre blutdrucksenkende Wirkung und ihre kataraktogene Aktivität hin getestet.

Die blutdrucksenkende Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen des mittleren arteriellen Blutdrucks (bei verschiedener Dosierung) bei Ratten und Bestimmen der mittleren Blutdrucksenkung nach 4 bzw. 24 h aus dem mittleren arteriellen Blutdruck ermittelt.

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291U92

Der mittlere arterielle Blutdruck ist definiert als

svstolischer Druck - diastolischer Druck diastolischer

3 Druck

Ferner wurde die Verminderung der Herzgeschwindigkeit 4 bzw. 24 h nach Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt.

Methoden: Am Nacken weiblicher, spezifisch pathogenfreier Sprague-Dawley-Ratten werden Hinterleibsaorten-Dauerkanülen gesetzt. Der Aortenblutdruck wird mit Hilfe eines Wandler-Mehrfachschreibers überwacht. Den mittleren arteriellen Blutdruck erhält man durch elektrische Integration des Phasendrucks. Die Herzgeschwindigkeit erhält man durch elektronische Zählung des arteriellen Pulsschlages. Zwei nichtanästhesierte Ratten erhalten jeweils eine orale Einzelgabe von 50 mg/kg der Testverbindung. Die Testverbindungen werden in einem handelsüblichen Träger (jeder ml Wasser enthält 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyparaben) oder einem sonstigen geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen beträgt 10 ml/kg. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit werden vor sowie 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindungen aufgezeichnet.

Ergebnisse; Die Blutdruckwerte von zwei Ratten werden vor und 4 bzw. 24 h nach der oralen Verabreichung der Testverbindung auf einen Durchschnittswert berechnet. Wenn die Änderung Anfangswert zu 4 und/oder 24 h < 5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als inaktiv angesehen. Dann wird die durchschnittliche Änderung für zwei Ratten errechnet. Wenn die Abnahme ^ 5 nun Hg-Säule beträgt, wird die Verbindung als aktives blutdrucksenkendes Mittel angesehen.

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Auch die Herzgeschwindigkeiten werden vor und 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Wenn die durchschnittliche Änderung Anfangswert gegen 4 und/oder 24 h < 65 Schläge pro min ist_s wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit nicht geändert hat. Wenn die durchschnittliche Änderung = 65 Schläge pro min beträgt, wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit geändert hat.

Weitaus die meisten Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen eine Blutdruckerniedrigung von mehr als 10 mm Hg-Säule 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der betreffenden Verbindung.

Es hat sich gezeigt, daß zwei Verbindungen (der Formel IV) mit der Chinolinylfunktion zwar den Blutdruck senken, gleichzeitig aber bei den Ratten eine Kataraktentwicklung verursachen.

Zur Bestimmung dieser unerwünschten kataraktogenen Aktivität der Verbindungen wurde ein in-vitro-Test entwickelt. Eine Beschreibung dieser Testmethode findet sich bei Edwards und Mitarbeitern in "Experimental Eye Research^ss, Band 10, Seite 228 (1970).

Materialien und Methodens

Unter sterilen Bedingungen wird das handelsübliche Grand-Island-Biologicals-Co.-Medium Nr. 199 mit Ehenolrot in einer Konzentration von 0,002% mit sterilem destillierten Wasser auf 1 : 10 verdünnt. Das verdünnte Medium Nr. 199 wird dann mit fötalem Kalbserum (10 Vol.-%), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin versetzt. Der End-pH-Yfert dieses Nährmediums wird mit steriler 0,5n-Natriumhydroxidlösung eingestellt.

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Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 15 mM in den Träger 124 (0,25% Methylcellulose in isotonischer Kochsalzlösung) mit 10% verdünntem Medium Nr. 199 gelöst oder suspendiert. Gegebenenfalls wird der pH-Wert auf 7,2 nachgestellt.

Von 11 bis 13 Tage alten Hühnerembryonen werden in einer sterilen Oberflächenhaube die Augen entfernt. Sämtliche folgenden Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Nach Entfernung der Linsen werden diese von daranhaftender Feuchtigkeit befreit. Danach wird jede Linse in ein steriles 12 χ 75 mm großes Teströhrchen mit dem beschriebenen Inkubationsmedium gelegt. Nach Entfernung sämtlicher Linsen wird ein aliquoter Teil (10 bis 100 Mikroliter) des das Medium Nr. 199 mit oder ohne Testverbindungen enthaltenden Trägers 124 auf ein Endvolumen von 300 Mikroliter gebracht. Die Linsen werden paarweise zusammen mit den verschiedenen Testverbindungen inkubiert. Jedes Röhrchen wird mit mit Gaze umhüllten Papierstopfen verschlossen und bei einer Temperatur von 36⁰C inkubiert. Nach 4-stündiger Inkubation der Linsen wird das die Testverbindung enthaltende Inkubationsmedium abgesaugt. Nun werden die Linsen einmal mit Nährmedium gespült, worauf dieses entfernt wird. Schließlich werden zu der Linse 300 Mikroliter frisches, von der Testverbindung freies Nährmedium zugesetzt, worauf bei 36⁰C weiter inkubiert wird. Die pH-Wertänderungen der Nährmedien werden halbquantitativ durch Farbvergleich des Teströhrchens mit einem Satz Standardlösungen, die über einen Bereich von 4 bis 8 hergestellt worden waren und dieselbe Konzentration an Phenolrot wie das Nährmedium enthielten, bestimmt.

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. Ά-

23Ί443/

Farbe Purpur Rose schwach schwach orange gold hell- gelb

rosa orange gold

pH

7,2-7,4

6,5

5,5

4,5

Die Farbvergleiche wurden nach 17 bis 19» 24 und 48 h durchgeführt. Bei einigen Versuchen erfolgten die Vergleiche auch in längeren Intervallen.

Als Ergebnis des Metabolismus durch die Linsen während der Inkubation, das vornehmlich auf eine Milchsäurebildung zurückzuführen ist, erfolgt eine Abnahme des pH-Werts und eine Änderung der Indikatorfarbe von rosa nach gelb. Eine Verbindung der Formel:

N -Y

(Y = H) blockiert vollständig den Metabolismus, was sich in
einem Erhaltenbleiben der Rosafärbung zu erkennen gibt. Dieselbe Verbindung, bei der Y für einen Methylrest steht,
führt auch bei Ratten zu einer Kataraktbildung. So läßt sich also durch kolorometrischen Vergleich zwischen den pH-Werten 4 bis 8 von zubereiteten Standardlösungen jeder Grad
katuiaktogener Aktivität feststellen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen inhibieren die Atmung nicht.

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" * ' 291U9/ . 23.

Die Erfindung betrifft ferner noch Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur systemischen (oralen und parenteralen) Verabreichung von Verbindungen der Formeln II, HA und HB. Mit diesen Arzneimitteln lassen sich unerwartet günstige Ergebnisse bei der Behandlung hypertensiver Zustände oder Erscheinungen bei Säugetieren (einschließlich Menschen) und wertvollen warmblütigen Tieren, wie Hunden, Katzen und sonstigen Haustieren, erzielen. Unter "Einheitsdosis" oder "Dosiereinheit¹¹ ist eine physikalisch abgeteilte Einheit, die sich zur Verabreichung an Säugetiere und Menschen eignet, zu verstehen. Jede Einheit enthält eine gegebene und auf die Herbeiführung der gewünschten Wirkung abgestellte Menge an dem wesentlichen aktiven Bestandteil in, Kombination mit gegebenenfalls erforderlichen sonstigen pharmazeutischen Zusätzen, die den betreffenden Bestandteil zur systemischen Verabreichung geeignet machen. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden diktiert und sind direkt abhängig von den einzigartigen Eigenschaften des jeweils gewählten essentiellen aktiven Bestandteils und dem speziellen Effekt, der erzielt werden soll. Die diesbezüglichen Grenzen sind dem mit der Rezeptur des essentiellen aktiven Materials zur Herbeiführung günstiger Wirkungen bei Mensch und Tier befaßten Fachmann bekannt.

Beispiele für geeignete Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, oral zu verabreichende flüssige Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Zubereitungen für die gelegentliche Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel in einem geeigneten flüssigen Träger.

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- If -

23 ϊ 4 4 9 2

Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale Arzneimittel in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind beispielsweise Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maisstärke, Talkum und dergleichen.

Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche Kapseln, erhält man unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel und Streckmittel, z.B. eßbarer Öle, Talkum, Calciumcarbonat und dergleichen, sowie Calciumstearat.

Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wäßrigen Lösungen, die zweckmäßigerweise Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten, zubereitet.

Injizierbare Arzneimittel müssen steril und so fließfähig sein, daß sie leicht gespritzt werden können. Solche Zubereitungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein, weswegen sie in der Regel neben dem Grundlösungsmittel oder der Grundsuspendierflüssigkeit Konservierungsmittel in Form bakterizider und fungizider Mittel, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol und dergleichen, enthalten.

In vielen Fällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, mitverwendet.

Geeignete Träger sind beispielsweise Pflanzenöle, Äthanol, Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssige Polyäthylenglycole und dergleichen.

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-ψ -

Sämtliche feste Zubereitungen zur späteren gelegentlichen Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel werden sterilisiert, vorzugsweise, indem sie einem sterilisierenden Gas, beispielsweise Äthylenoxid, ausgesetzt werden.

Die genannten Träger, Verdünnungsmittel, Streckmittel, Konservierungsmittel, isotonischen Mittel und dergleichen bilden die pharmazeutischen Hilfsstoffe oder Hilfsmittel, die die verschiedenen Zubereitungen zur systemischen Verabreichung geeignet machen.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man in der geschilderten Weise, wobei sie in fester oraler, flüssiger oraler, injizierbarer, flüssiger und fester trockener Zubereitung zur gelegentlichen Wiederaufbereitung zu einer flüssigen injizierbaren Zubereitung pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit etwa 5 bis etwa 100 mg an essentiellem aktiven Bestandteil enthalten. Die Menge an essentiellem aktiven Bestandteil in der jeweiligen pharmazeutischen Dosiereinheit oder Einheitsdosis ist diejenige Menge, die zur Herbeiführung blutdrucksenkender Wirkungen innerhalb des wirksamen nicht-toxischen Bereichs ausreicht. Anders ausgedrückt, beträgt die Menge an dem Säugetier oder Patienten zugeführten essentiellen aktiven Bestandteil allgemein etwa 0,05 bis etwa 20, zweckmäßigerweise 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers oder Patienten.

Die tatsächlich zu verabreichende Menge hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab und wird vom Arzt bestimmt.

Die erfindungsgemäß benötigte Ausgangsverbindung 4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoesäure ist im Handel

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29H492

erhältlich. Deren SäureChlorid erhält man in üblicher bekannter Weise durch 4,5-stündiges Behandeln der Säure mit SuI-fonylchlorid bei Rückflußtemperatur. Die Verbindung 4-(4-{X7-(Trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin erhält man durch Umsetzen von Piperazin mit dem Chlorid oder nach dem im Beispiel 8 der US-PS 4 025 629 beschriebenen Verfahren.

Die letztlich gewünschten Endprodukte erhält man gemäß den Reaktionsschemata A, B oder C (vgl. hierzu auch die später folgenden Beispiele).

Die Herstellung anderer Ausgangsmaterialien wird in den folgenden Herstellungsbeispielen näher erläutert:

Herstellungsbeispiel 1
4-(4-{L7-Chlor-4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperazin:

(a) p-Nitrobenzoylpiperazin (Verfahren gemäß "Austral. J. Chem.", I, Seite 397 (1956)).

Eine Lösung von 39,0 g (0,2 Mol) Piperazinhexahydrat in 800 ml Wasser wird mit 60 Tropfen Bromcresolgrünindikator und danach mit 41 ml 10n-Salzsäure versetzt. Hierbei wird die Reaktionslösung bläulich-grün. Nach Zugabe von 1 1 Aceton werden 74,0 g (0,4 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid sowie eine Lösung von 45,0 g (0,8 Mol) Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben. Die Zugabe erfolgt tropfenweise unter raschem Rühren innerhalb von 10 min, wobei die Farbe der Lösung grün gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Aceton abdestilliert (bei 988 mbar), worauf die restliche Lösung mit 10n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt wird. Der hierbei gebildete

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2314492

Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 43,7 g einer Verbindung eines Fp von 229°"bis 236,5°C erhalten wird.

Das FiItrat wird mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit 10 χ 250 ml Chloroform extrahiert. Der erhaltene Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen im Vakuum erhält man 33,04 g gelben, körnigen, kristallinen p-Nitrobenzoylpiperazins eines Fp von 158,5° bis 160°C (Ausbeute: 70%).

Die Elementaranalyse der Verbindung C^^H^^N^O^ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 56,16 H 5,57 N 17,86 gefunden: C 65,20 H 5,61 N 18,01.

(b) p-Aminobenzoylpiperazin

Ein Gemisch aus 11,75 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzoylpiperazin in 150 ml absoluten Methanols und 0,2 g 10% Palladium auf Kohle wird in einer Parr-Bombe hydriert. Während der Hydrierung wird innerhalb von 1,5 h die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wird es durch Filtrieren vom Katalysator befreit. Danach wird das FiItrat im Vakuum eingeengt, wobei man einen nahezu weißen kristallinen Rückstand erhält. Deijerhaltene Verdampfungsrückstand wird aus 1-Propanol bei dessen Kochpunkt umkristallisiert, wobei 9,51 g nahezu weißer Kristalle eines Fp von 194,5° bis 195,5°C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C^ -j H₁ ,-N^O, ergibt folgende Werte:

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29U492

berechnet: C 64,36 H 7,37 N 20,47 gefunden: C 64,26 H 7,50 N 20,26

(c) 4-(4-{[7-Chlor-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin

Ein Gemisch aus 9,9 g 4,7-Dichlorchinolin, 10,25 g (0,05 Mol) p-Aminobenzoylpiperazin, 50 ml Äthanol und 4,25 ml 12m-Salzsäure wird unter Rühren mit einem Magnetrührer auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Erreichen der Rückflußtemperatur geht das Reaktionsgemisch in Lösung. Die Lösung wird über Nacht (17,0 h) auf Rückflußtemperatur gehalten. Bei dieser Temperatur liegt das Reaktionsgemisch noch in Form einer Lösung vor, bei schwachem Abkühlen bilden sich jedoch Feststoffe. Insgesamt wird das Reaktionsgemisch 24,0 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und danach zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs im Vakuum wird der Rückstand mit 150 ml Wasser aufgeschlämmt und erneut eingeengt. Der nunmehr erhaltene Rückstand wird mit 150 ml Wasser aufgeschlämmt und durch Filtrieren von Spuren unlöslicher Feststoffe befreit. Das erhaltene Filtrat wird mit 65 ml 2n-Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei sich eine große Menge Feststoffe bildet. Nun wird die alkalische Lösung gründlich mit CHCl, extrahiert, worauf die CHCl^-Phase über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet wird. Die anorganische Schicht wird schließlich durch Filtrieren von einem in Chloroform unlöslichen lohfarbenen Feststoff befreit und danach bei einer Temperatur von 40°C in einem Vakuumofen getrocknet. Hierbei erhält man 10,06 g einer Verbindung eines Fp von 246,5° bis 249°C. Nach dem Filtrieren und Einengen des ChIoroformfiltrats im Vakuum erhält man 8,3 g eines fahlgelben Feststoffs.

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Die lohfarbenen und fahlgelben Feststoffe werden miteinander vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 11,31 g nahezu weißer Kristalle eines Fp von 247,5° bis 249°C erhält. Diese letzte Kristallcharge wird zunächst aus 2-Propanol und dann aus einem Methanol/Benzol-Gemisch umkristallisiert, wobei 6,06 g weißes kristallines 4-(4-{[7-Chlor~4-chinolinyl]-amino^benzoyl)piperazin eines Fp von 248,5° bis 250°C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung Cp₀H_-JgClN, Q ergibt folgende Werte:

berechnet: C 65,48 H 5,22 N 15,27 Cl 9,67 gefunden: C 64_s60 H 4,73 N 14,02 Cl 9,64.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1. (Methode Δ)

Bei einem typischen Versuch wird 4-4,4- [7-Trifluormethylchinolyl]amino^benzoesäure-hydrochlorid in trockenem Dimethylformamid oder trockenem Dimethylsulfoxid unter gasförmigem Stickstoff bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt. Nach Zugabe von 1,0 bis 2^4 Moläquivalent(en) Carbonyldiimidazol wird das Reaktionsgemisch 1 h lang gerührt. Ia der Regel wird (werden) danach 1 bis 2 Äquivalent(e) Amin zugesetzt. Nach 13-bis 25-stündigem Weiterrühren des Reaktionsgemische bei Raumtemperatur¹ (20° bis 25°C) wird es in eine wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen, worauf diese mit Methylenchlorid oder, erforderlichenfalls, mit einem 5s3-CKLoroform/n-Buta-Hol-Gemisch extrahiert wird. Die"organische Phase wird über wasserfreiem. Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

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Das Reaktionsprodukt wird entweder direkt zur Kristallisation gebracht oder auf Silicagel mit einem Ammoniumhydroxid/ Methanol/Methylenchlorid-Gemisch chromatographiert und danach kristallisiert.

Beispiel 2

1- (2-Pyridinyl)-4-44-[7-(trifluormethyl)-chinolinylJaminojbenzoylpiperazin

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, 1-(2-Pyridinyl)piperazin als Amin und 4-t4-[7-Trifluormethylchinolyl]aminoj"benzoesäure erhält man in 73%iger Ausbeute 1-(2-Pyridinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]aminoj "benzoyl )piperazin eines Fp von 251° bis 252,5°C

Die Elementaranalyse der Verbindung ^C26^22^5^0F^ ergibt folgende Werteι

berechnet: C 65,40 H 4,64 N 14,67 gefunden? C 65,01 H 4,73 N 14,43.

1-[2-(4-Methylpyridinyl)]-4-(4-\[7-(trifluormethyl)chinolinyl [Jamino j benzoyl) piper azin

Entsprechend Beispiel 1 erhält man bei 20-stündiger Umsetzung von 4-{4~ f7-Trifluormethylchinolyljamino}benzoesäure-hydrochlorid mit 1-[2-(4-Methylpyridinyl)Jpiperazin in Dimethylsulfoxid 1-[2-(4-Methylpyridinyl)]-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-chinolinylJamino fbenzoyl)piperazin.

90984S/0713

" 29U492

• 3Λ-

Beispiel 4

1-[2-(4-Propylpyridinyl)]-4-(4-l[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]aminoij benzoyl )piperazin

Entsprechend Beispiel 1 erhält man bei 28-stündiger Umsetzung von 4-$4-[7-Trifluormethylchinolyl]aminolbenzoesäurehydrochlorid mit 1-[2-(4-Propylpyridinyl)]piperazin in Dimethylsulfoxid 1-[2-(4-Propylpyridinyl)]-4-(4-i[7-(trifluormethyl )-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin.

Beispiel 5

1-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4~{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin

Ein Gemisch aus 2,42 g von gemäß der US-PS 4 025 629 hergestelltem 4-(4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoJbenzoyl )piperazin, 1,52 g (0,00605 Mol) Pentachlorpyridin und 0,84 ml (0,00605 Mol) Triäthylamin in 20 ml Äthylenglycol wird 8 h lang auf eine Temperatur von 8O⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit 40 bis 60 um Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid bis 2% Methanol/1/2% Ammoniumhydroxid (Methylenchlorid) chroma to graphiert, wobei in 54%iger Ausbeute 2,00 g 1-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl) -4- (4-^& _L [7-(fcrif luormethyl) -4-chinolinyl jaminoji benzoyl )piperazin erhalten werden. Dieses wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei eine Charge von 0,94 g 1-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4-1[7-(trifluormethyl) -4-chinolinyl]amino£benzoyl)piperazin eines Pp von 222° bis 223,5°C erhalten wird. Das IR-Spektrum stimmt mit der vermuteten Struktur überein.

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⁹³ ' 291U92

. 32.

Beispiel 6

1-(2-Pyrazinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminolbenzoyl)piperazin

Ein Gemisch aus 2,00 g (0,005 Mol) von gemäß der US-PS 4 025 629 hergestelltem 4-(4-£[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino];benzoyl)piperazin, 0,57 g (0,005 Mol) 2-Chlorpyrazin und 0,505 g (0,005 Mol) Triäthylamin wird in 20 ml Äthylenglycol 24 h lang auf eine Temperatur von 75°C und danach 24 h lang auf eine Temperatur von 95°C erhitzt. Danach wird das Gemisch zwischen 1n-wäßriger Toluolsulfonsäure und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographiert (4% Methanol/1/2% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid), wobei in 38%iger Ausbeute 0,92 g 1-(2-Pyrazinyl)-4-(4-£[7-(trifluormethyl) -4-chinolinyl]amino];benzoyl)piperazin erhalten wird. Dieses wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 0,48 g reines Reaktionsprodukt eines Fp von 260° bis 261⁰C erhalten wird.

Das IR-Spektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein.

Beispiel 7

4-(2-Pyrimidinyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino}benzoyl)piperazin

Ein Gemisch aus 1,30 g (0,0114 Mol) 2-Chlorpyrimidin, 3,50 g (0,00875 Mol) 1-(4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino} benzoyl)piperazin und 1,2g Triäthylamin in 50 ml Äthanol

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wird 15 h lang bei einer Temperatur von 50⁰C und dann 8 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch zwischen Methylenchlorid und wäßriger In-Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid und Äthanol umkristallisiert, wobei 4,00 g 4-(2-Pyrimidinyl )-1 - (4- {[7- (trif luormethyl )-4-chinolinyl jamino];-benzoyl)piperazin eines Fp von 246° bis 247,5⁰C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung ^C25^H21%^0F3 ^erS^ib-fc folgende Werte:

berechnet:	C	62	,75	H	4	,42	N	17	,57
gefunden:	C	62	,12	H	4	,63	N	17	,44.
Beispiel 8

1-(2-Amino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl) 4-chinolinyljamino^benzoyl)piperazin

Ein Gemisch aus 4,00 g (0,010 Mol) 4-(4-$[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino5benzoyl)piperazin, 1,43 g (0,010 Mol) 2-Amino^-chlor-e-methylpyrimidin, 1,39 ml (0,01 Mol) Triäthylamin und 125 ml Äthylenglycol wird 5 h lang bei einer Temperatur von 100°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriuincarbonatlösung und Methylenchlorid geschüttelt, worauf der restliche feste Rückstand abfiltriert wird. Die hierbei in 80%iger Ausbeute erhaltenen 4,06 g 1-(2-Amino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin werden zweimal aus einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch zur Kristallisation gebracht, wobei letztlich ein Reaktionsprodukt eines Fp von 283° bis 286⁰C erhalten wird.

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" 29H492

■3k-

Die Elementaranalyse der Verbindung CpgEL^F-NyO ergibt folgende Werte:

berechnet: C 61,53 . H 4,77 N 19,32 gefunden: C 61,42 H 4,75 N 19,34.

Beispiel 9

1-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]aminoj; benzoyl )piperazin

Ein Gemisch aus 3,70 g (0,00924 Mol) 4-(4-^[7-(Trifluormethyl) -4-chinolinylJaminojbenzoyl)piperazin, 1,61 g (0,00924 Mol) 6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin, 1,29 ml (0,00924 Mol) Triäthylamin und 125 ml Äthylenglycol wird 6 h lang auf eine Temperatur von 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen !Feststoffe auf einem Trichter mit Glasfritte gesammelt und über das Wochenende in einem Luftofen getrocknet. Danach werden die Feststoffe auf Silicagel chromatographiert, wobei als Eluiermittel 6% Methanol/Methylenchlorid verwendet wird. Nach der Kristallisation aus einem Methanol/ Methylenchlorid-Gemisch erhält man in 43%iger Ausbeute 2,15 g 1-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino\benzoyl)piperazin eines Fp von 260° bis 262°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₇H₂₅F₅N^O, ergibt folgende Werte:

berechnet:	C	60,	22	H	4,	68	N	15	,61
gefunden:	C	60,	27	H	4,	72	N	15	,49.
Beispiel 10

1-[2-(Methylthio)-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin

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3s·

Ein Gemisch aus 1,50 g (0,0037 MdI) von gemäß der US-PS 4 025 629 hergestelltem 4-(4-;r [7- (Tr i fluorine thyl) -4-chinolinyl ]amino\benzoyl)piperazin, 0,44 ml (0,00375 Mol) 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin, 0,52 ml (0,00375 Mol) Triäthylamin und 125 ml Äthanol wird 3 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert, worauf der Verdampfungsrückstand mit Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gerührt wird. Der hierbei gebildete Feststoff wird gesammelt und mit Wasser und Äther gewaschen. Beim Umkristallisieren aus einem Methanol/Chloroform-Gemisch erhält man in 26%iger Ausbeute 0,52 g 1-[2-(Methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-(4-$[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin eines Fp von 266° bis 267°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung ^C26^H23^F3^N6⁰^ ergibt folgende Werte:

berechnet:	C	59	,53	H	4,	42	N	16,	02
gefunden:	C	59	,78	H	4,	52	N	15,	95.
Beispiel 11

1-(3-Methoxypyrazin-2-yl)-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl jamino} benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 6 wird ein Gemisch aus 4-(4-|[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]benzoyl)piperazin, 2-Chlor-3-methoxypyrazin und Triethylamin in Äthylenglycol auf eine Temperatur von 75° bis 95⁰C erhitzt, wobei 1-(3-Methoxypyrazin-2-yl)-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoyl )piperazin erhalten wird.

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" 29U492

. 36·

Beispiel 12

1 - (3-Methylpyrazin-2-yl) -4- (4- { [ 7 -(tri fluorine thy 1) -4-chinolinyl ]amino];benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 6 wird ein Gemisch aus 4-(4-^[_7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino^benzoyl)piperazin, 2-Chlor-3-methylpyrazin und Triäthylamin in Äthylenglycol auf eine Temperatur von 75° bis 95⁰C erhitzt, wobei 1-(3-Methy!pyrazine -yl )-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 13

1-(2-Methoxypyridin-4-yl)-4-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino|benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 5 wird ein Gemisch aus 4-(4-f [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoyl)piperazin, 4-Chlor-2-methoxypyridin und Triäthylamin in Äthylenglycol auf eine Temperatur von 80⁰C erhitzt, wobei 1-(2-Methoxypyridin-4-yl)-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino fbenzoyl)-piperazin erhalten wird.

Beispiel 14

1-[(Dimethylamino)sulfonylJ-4-(4-^ L7"(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino ^benzoyl)piperazin

0,72 g (0,54 ml, 0,005 Mol) Dimethylsulfamoylchlorid wird tropfenweise in eine Lösung von 2,00 g (0,005 Mol) 4-(4-|f7-(Trifluormethyl)4-chinolinyl]aminojbenzoyl)piperazin und 2 ml Triäthylamin in 20 ml Dimethylformamid eingetragen. Nach 19-stündigem Rühren des Reaktionsgemische wird dieses zwischen Chloroform und wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt.

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29U492

Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Methylenchlorid "bis 1% Methanol/ Chloroform auf Silicagel chromatographiert. Hierbei werden 2,24 g 1-[(Dimethylamine)sulfonyl]-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino]benzoyl)piperazin erhalten. Diese werden aus einem Methylenchlorid/Cyclohexan-Gemisch zur Kristallisation gebracht, wobei 1,60 g1-[(Dimethylamine)sulfonyl]-4- (4—\ L7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|benzoyl)piperazin eines Fp von 223° bis 224,5°C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung CpvHpANcO^F^S ergibt folgende Werte:

berechnet: C 54,43 H 4,77 N 13,80 gefunden: C 54,38 H 5,11 N 13,91.

Beispiel 15

1-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl) -4-chinolinylJaminojbenzoyl)piperazin

(0,005 Mol)

Eine Suspension von 2,0 g \k~(4-{'[7-(Trifluormethyl)4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin in 20 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Triäthylamin wird tropfenweise innerhalb von 15 min unter Stickstoff mit einer Lösung von 0,95 g (0,005 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Lösung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, danach in kaltem Wasser abgeschreckt und schließlich zweimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird zunächst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieser wird aus Methanol

909 8 45/0713

- 291U92

umkristallisiert, wobei in 90%iger Ausbeute 2,5 g weißes kristallines 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin eines Fp von 215° bis 217⁰C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C^gP^cF-zN^SCU ergibt folgende Werte:

berechnet: C 60,63 H 4,55 Ii 10,10 S 5,77 gefunden: C 60,81 H 4,54 N 10,12 S 6,00.

Beispiel 16

1-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4-) [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino Jbenzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4-|[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin unter Stickstoff mit 4-Chlorphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei in 77%iger Ausbeute 1-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl ]-4-(4-\[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|benzoyl)-piperazin eines Fp von 234° bis 236⁰C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₇H₂₂ClF₃N^SO₃ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 56,40 H 3,86 N 9,75 Cl 6,17 F 9,91 S 5,57 gefunden: C 56,31 H 3,80 N 9,58 Cl 6,49 F 9,85 S 5,72.

Beispiel 17

1-[(4-Fluorphenyl)-sulfonyl]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin

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■ ^ ' 291U92

•33·

Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4-{[7-(Trif luormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoyl)piperazin und 0,5 g Triäthylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von p-Fluorphenylsulfonylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird das erhaltene Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Der hierbei erhaltene weiße Feststoff wird mit weiterem Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet und schließlich aus einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch umkristallisiert, wobei in 92%iger Ausbeute 2,5 g weißes kristallines 1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|benzoyl)piperazin eines Fp von 251° bis 253°C erhalten werden.

Die Elementar analyse der Verbindung ^p6^22^4^4^^'^:5 ^evS^°^ folgende Werte:

berechnet: C 58,06 H 3,97 N 10,03 F 13,61 S 5,73 gefunden: C 58,10 H 3,98 N 10,08 F 13,56 S 5,91.

Beispiel 18

1-[(3-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino|benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4-) [7-£Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit 3-Bromphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei 1-[(3-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino^benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 19

1-[(Diäthylamino)sulfonyl]-4-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino}benzoyl)piperazin

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" 29UA92

Entsprechend Beispiel 14 wird 4-(4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljarainojbenzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit Diäthylsulfamoylchlorid umgesetzt, wobei 1-[ (Diäthylamino)sulfonyl]-4- (4—{ [7- (trifluorinethyl) -4-chinolinyl jamino| benzoyl )piperazin erhalten wird.

Beispiel 20

1_[(4-Trifluormethylphenyl)sulfonylj-4-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4-^[7-(^Trifluorme'^fcny¹)-P^nenyl-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit p-Trifliiormethylphenylsulfonylcnlorid umgesetzt , wobei 1 - [ (4~Trifluorniethylphenyl)sulfonyl ]-4- (4-{ [7- (trif luorinethyl) -4-chinolinyl Jamino}benzoyl )piperazin erhalten v/ird.

Beispiel 21

1-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljaminojbenzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4-£[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl jamino ] benzoyl) piper azin in Gegenwart von Tri-ct äthylamin mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei in 53%iger Ausbeute 1-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4- { [7- (trif luormethyl) -4-chinolinyl jamino i-benzoyl )piperazin eines Fp von 221° bis 223⁰C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung CpgHpcF^N^SCh ergibt folgende Werte:

berechnet:	C	58	,94	H	4,	42	N	9,	82	F	9	,99	S	5	,61
gefunden:	C	58	,99	H	4,	46	N	9,	90	F	9	,93	S	5	,81.

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Beispiel 22

1-C(2,4-Diäthylphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl) 4-chinolinyl]aminofbenzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4-chinolinyl]aminolbenzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit 2,4-Diäthylphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei 1-[(2,4-Diäthylphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl) -4-chinolinyl ]aminoTbenzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 25

1-[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jaininof benzoyl )piperazin

Eine Suspension von 2,0 g (0,005 Mol) 4-(4-f[7-(Trifluormethyl) -4-chinolinyl]amino|benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei einer Temperatur von O⁰C mit einer Lösung von m-Chlorphenylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die hierbei erhaltene Suspension wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach fil triert. Der hierbei erhaltene weiße feste Rückstand wird mit weiterem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet und schließlich aus einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch umkristallisiert. Hierbei erhält man in 90%iger Ausbeute 2₉5 g weißes kristallines 1-[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino£benzoyl)piperazin eines Fp von 266° bis 268°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₈H₂₃ClF₅N₅O₂ ergibt folgende Werte:

berechnet! C 60,71 H 4,18 N 12,65 Cl 6,40 F 10,29 gefunden: C 60,35 H 4,20 N 12,42 Cl 6,39 F 10,24.

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³⁵ " 29K492

Beispiel 24

N- C(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^ benzoyl)piperazin-1-carboxamid

Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4-^[7-(Trifluormethyl)· 4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von p-Tolylsulfonylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Suspension 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach durch Filtrieren von dem gebildeten weißen Feststoff befreit. Letzterer wird mit weiterem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei in 87%iger Ausbeute 2,6 g N-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl ]amino^benzoyl)piperazin-1 -carboxamid eines Fp von 253° bis 255°C erhalten werden. Das IR-Spektrum und Massenspektrum stimmen mit der vermuteten Struktur überein.

Beispiel 25

1-(£[3-(Trifluormethyl)phenyl]aminofcarbonyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminoJ benzoyl)piperazin

Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4-{[7-(Trifluormethyl) -4-chinolinyl]amino[benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,935 g (0,005 Mol) m-Trifluormethylphenylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Wach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Suspension 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach von dem ausgefallenen weißen Feststoff durch Filtrieren befreit. Der weiße Feststoff wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet und danach aus Methanol umkristallisiert, wobei man in 68?oiger Ausbeute 2 g weißes kristallines 1-({[3-(Trifluor-

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methyl )phenyl ]amino ^carbonyl )-4 - (4-1L 7" (trifluormethyl )-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin eines Fp von 198° bis 200⁰C erhält.

Die Elementar analyse der Verbindung CpqEU^FgHj-Op ergibt folgende Vierte:

berechnet: C 59,28 H 3,95 N 11,92 F 19,40 gefunden: ' C 59,43 H 4,07 N 11,92 F 19,37.

Beispiel 26

1-χC(4-Methylphenyl)amino Jcarbonyl \-k-(4-|[7-(trifluorme- ^x thyl)-4-chinolinylJaminof benzoyl)piperazin

Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4-£[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino} benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von p-Tolylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Suspension 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach von dem ausgefallenen weißen Rückstand durch Filtrieren befreit. Der weiße Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, und schließlich aus einem Methanol/ Methylenchlorid-Gemisch umkristallisiert. Hierbei erhält man in 93%iger Ausbeute 2,5 g weißes kristallines 1-\[(4-Methylphenyl)amino jcarbonylj-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperazin eines Fp von 280° bis 282°C.

Die Elementar analyse der Verbindung C^nHogF-^NcOp ergibt folgende Werte:

berechnet:	C	65	,28	H	4	,91	N	13	,13	F	10,	68
gefunden:	G	65	,46	H	4	,82	N	13	,07	F	10,	50

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Beispiel 27

1 -{[ (3-Fluorphenyl )amino jcarbonyl|-4- (4-i [ (7-trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino[benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-|[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin mit m-Fluorphenylisocyanat zu 1-{[(3-Fluorphenyl)amino Jcarbonyl }-4-(4-\[(7-trifluormethyl )-4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 28

1 ~£C (4-Fluorphenyl)amino jcarbonyl^-4-(4-|[(7~trifluormethyl)-4-chinolinyljamino]benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-i[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino\benzoyl)piperazin mit p-Fluorphenylisocyanat zu 1-{[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl|-4-(4-{[(7-trifluormethyl)-4-chinolinylJamino(benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 29

1-{[(2-Bromphenyl)amino]carbonylI-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]amino fbenzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-f[7-Chlor-4-chinolinyl]-amino}benzoyl)piperazin mit o-Bromphenylisocyanat zu 1-{[(2-Bromphenyl)amino ]carbonyl f--4- (4-[ [7-chlor-4-chinolinyl ]amino|benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 30

1 -K (4-Äthylphenyl) amino jcarbonyl }-4- (4- { [ (7-chlor) -4-chinolinyl jaminoj benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-|[7-(Chlor)-4-chinolinyl]-

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amino,}benzoyl)piperazin mit p-Äthylphenylisocyanat zu 1-f[(4-Äthylphenyl)amino jcarbonyl]-4- (4~£ [ (7-chlor )-4-chinolinyl ]-aminoJbenzoyl)piperazin tungesetzt.

Beispiel 31

¹-f L(3-Chlorphenyl)amino jcarbonyljf-4-(4-χ[(7-chlor)-4-chinolinylJaminofbenzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-f[7-(Chlor)-4-chinolinyl]-amino(benzoyl)piperazin mit m-Chlorphenylisocyanat zu 1-/[(3-ChI orphenyl) amino ]carbonyl| -4- (4-{[ (7-chlor)-4-chinolinyl ]amino}benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 32

1-i[(4-Methoxyphenyl)amino]carbonyl}-4-(4-{[(7-trifluormethyl)-4-chinolinyljaminofbenzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4--^[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoyl)piperazin mit p-Methoxyphenylisocyanat zu 1-{[(4-Methoxyphenyl)amino]carbonylj-4-(4-{[(7-trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 33

1-[2-(4-Äthyl-6-methylthio)triazinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino^ benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 10 wird 4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojfbenzoyl)piperazin mit (2-Chlor-4-äthyl-6-methylthio)triazin zu 1-[2-(4-Äthyl-6-methylthio)triazinyl]-4-(4-{ [7- (trif luorme thyl) -4-chinolinyl jaminoj" benzoyl) piper azin umgesetzt.

9 0 9 8 4 5/0713

Beispiel 54

1- [2-(4-Diäthylamino)triazinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminof benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 8 wird 4-(4-£[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl Jaminof benzoyl)piperazin mit (2-Brom-4-diäthylamino)-triazin zu 1-[2-(4-Diäthylamino)triazinyl]-4-(4-i[7-(trifluormethyl) -4-chinolinyl]aminofbenzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 55

1 - [2- (5-Propylthio )pyraz iny 1 J-4- (4- { [7- (tr if luormethyl) -4-chinolinyljamino)benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 10 wird 4-(4-{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljaminoibenzoyl)piperazin mit (2-Chlor-5-propylthio)-pyrazin zu 1 -[2-(5-Propylthio) pyrazinyl ]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl) -4-chinolinyl Jaminof benzoyl )piperazin umgesetzt.

Beispiel 36

1 - [2- (3-Dime thylamino )pyrazinyl ]-4- (4-1 [7- (trif luormethyl) -4-chinolinyl]amino fbenzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 8 wird 4-(4-£[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinylJaminofbenzoyl)piperazin mit (2-Chlor-3-dimethylamino)pyrazin zu 1-[2-(3-Dimethylamino)pyrazinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl)amino y benzoyl)piperazin umgesetzt.

Entsprechend den Beispielen 1 bis 4 lassen sich andere 1-(2-Pyridinyl)-4-(4-U'7-(trifluormethyl)- oder 7-(Chlor)-4-chinolinyl jaminojbenzoyl)piperazine durch Umsetzen eines 4-|4-

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29H492

L'7-(Trifluormethyl)- oder ^-(ChlorJ-chinolinylJaminoSbenzoesäure-hydrochlorid mit Carbonyldiimidazol und einem 1-(2-Pyridinyl)piperazin herstellen. Derart hergestellte Verbindungen sind beispielsweise:

1-(2-Pyridinyl)-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinylJaminoybenzoyl)-piperazin

1-[2-(4-Hethylpyridinyl)J-4-(4-£ [7-chlor-4-chinolinyl]aminoJ benzoyl)piperazin

1-[2-(3-Äthylpyridinyl)J-4-(4-£[7-chlor-4-chinolinylJamino}-benzoyl)piperazin

1-[2-(4-Äthylpyridinyl)J-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^benzoyl)piperazin

1 -[2- (4-Eropylpyridinyl) ]-4- (4-i L7-^enlor-^Zf-^cninoliny¹ ]amino}-benzoyl)piperazin

1-[2-(4-Dimethylaminopyridinyl)]-4-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]benzoyl)piperazin 1-[2-(4-Thiomethylpyridinyl)1-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^ benzoyl)piperazin

1_[2-(4-Chlorpyridinyl)]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|benzoyl)piperazin

1-[Z-(4,6-Dichlorpyridinyl)]-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminojbenzoyl)piperazin

1_[2-(4,6-Dimethylpyridinyl)]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]-amino} benzoyl)piperazin

1 -L'2- (3-Brom)pyridinyl ]-4- (4- {[7- (trif luormethyl )-4-chinolinylJaminoj benzoyl)piperazin

1-[2-(4-Methoxy)pyridinyl]-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminopbenzoyl)piperazin

1-[2-(4-Brom-6-methoxy)pyridinyl]-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminop benzoyl)piperazin 1_[2-(4-Trifluormethyl)pyridinyl]4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoJbenzoyl)piperazin

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291U92

1-[2-(4-Äthoxy)pyridinyl]-4-(4-$[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino fbenzoyl)piperazin und
1-£2-[4,6-Bis(methylthio)pyridinyl! -4-(4-)' [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminoj-benzoyl)piperazin und entsprechende 7-Chlorverbindungen.

Entsprechend den Beispielen 5 bis 13 lassen sich auch anders substituierte Pyridinyl-, Triazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinyl-4-{[7-(trifluormethyl)- oder -(chlor)chinolinyl]amino^- benzoylpiperazine aus halogensubstituierten heterocyclischen aromatischen Verbindungen und 4-(4—£[(7-Chlor)- oder (7-Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino ^benzoyl)piperazinen herstellen. Derart herstellbare Verbindungen sind beispielsweise:

1-(2,3,5,6-Tetrabrom-4-pyridinyl)-4-(4-{[(7-chlor)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin

1-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-(4-{[(7-chlor)-4-chinolinylJ-amino}benzoyl)piperazin

1-(2-Pyrazinyl)-4-(4-|[7-chlor-4-chinolinylJaminojbenzoyl)piperazin

1 - [2- (3-Methylpyrazinyl) ]-4- (4- { L^"⁰¹¹¹⁰¹*"*^"^031111011^¹ jamino^ benzoyl)piperazin

1-[2-(3-Methoxy)pyrazinyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin

4-(2-Pyrimidinyl)-4-(4-|[7-chlor-4-chinolinylJamino}benzoyl)-piperazin

4-[2-(3-Methylpyrimidinyl)]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinylJamino jbenzoyl)piperazin

1-[2-Chlor-4-pyrimidinyl]-4-(4-|[7-chlor-4-chinolinylJaminoJ-benzoyl)piperazin

1-[2-(3,5-Dimethylpyrazinyl)J-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin

1-[2-(3,5-Dimethoxypyrazinyl)]-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin

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^—^:-—— - ^₉ H 4 9 2

1- L2-(3-Methylthiopyrazinyl)J-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino ^ benzoyl)piperazin

1-f2-(5-Chlorpyrazinyl)J-4-(4-\[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^benzoyl)piperazin

1_(2,5-Dimethyl-4-pyrldinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamino] Lienzoyl)piperazin

1-(2-(5-Dimethylaminopyrazinyl)J-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino} benzoyl)piperazin Ί-L 2-(3-Brompyrazinyl)J-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chlnolinylJamino}benzoyl)piperazin

1-[2-(3-Äthoxy-5-fluor)pyrazinylJ-4-(4-f[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin 1-[2-(4-Dimethylamino)pyrimidlnylJ-4-(4-{f7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino\benzoyl)piperazin 1 -|'2- (4-Äthyl) triazinyl J-4- (4-^" [7-chlor-4-chinolinyl)amino} benzoyl)piperazin

1_[2-(4-Chlor-6-methyl)triazinylJ-4-(4-[[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminojbenzoyl)piperazin und 1 - (2-Triazinyl) -4- (4~·£ i7-chlLOT-k--chi.noll.nyl. Jamino} benzoyl) piperazin.

Entsprechend den Beispielen 14 bis 22 lassen sich auch andere 1-(substituiertes Sulfonyl)-4-(4--i[7-(chlor)- oder -^rifluormethyl)-4-chinolinylJamino|benzoyl)piperazlne durch Umsetzen von 4-(4-1 [7-(Chlor)- oder - (Trif luormethyl)-4-chinolinyl Jamino jbenzoyl )piperazinen mit einem geeigneten SuIfonylchlorid oder Sulfamoylchlorid herstellen. Danach herstellbare Verbindungen sind beispielsweises

1-[(2»GhIorphenyl)sulfonylJ-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino/benzoyl)piperazin

1-L(2-Fluorphenyl)sulfonylJ-4-(4-|[7-(trifluonnethyl)-4-chinolinylJamino/benzoyl)piperazin

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. 50· 291U92

1 - [ (4-Chlorphenyl) sulfonyl J-4- (h-{[7-chlor-h-ch±nol±nyl J-aminofbenzoyl)piperazin

1 - [(4-Fluorphenyl)sulfonylJ-4-(4-f[7-chlor-4-chinolinyl J-aminoj benzoyl)piperazin

1 - [ (3-Bromphenyl) sulfonyl ]-4- (4-f ^-chlor^-chinolinyl jamino^benzoyl)piperazin

1-jDimethylaminosulfonyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin

1-[4-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl]-4-(4-J [7-chlor-4-chinolinyl]amino^ benzoyl)piperazin

1-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino^ benzoyl)piperazin

1-[(4-Äthoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-^[7-chlor-4-chinolinyl]-amino]· benzoyl )piperazin

1-[(4~Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinylJamino}benzoyl)piperazin

1-L(2,4-^Difluorphenyl)sulfonyl]-4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl jainino} benzoyl )piperazin

1-[Dimethylaminosulfonyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin

1 -{ L'3- (Trif luormethyl )phenyl ]sulf onyl]^:-4- (4-f [7-chlor-4-chinolinyljamino^benzoyl)piperazin

1-[(3,5-Dimethoxyphenyl)sulfonylJ-4-(4-{[7-(trifluormethyl) 4-chinolinyljamino} benzoyl)piperazin 1-C(3-Methoxyphenyl)sulfonylJ-4-(4-£[7-chlor-4-chinolinylJ-amino j· benzoyl )piperazin

1-(Phenylsulfonyl)-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinylJamino}benzoyl)■ piperazin und

1 - (Phenyl sulfonyl) -4- (4-{(7- (trif luormethyl) -4-chinolinyl Jamino| benzoyl )piperazin.

Mitsprechend den Beispielen 23 bis 32 lassen sich auch andere !-{[substituiertes AminoJcarbonyl}-4-(4-f[7-(chlor)- oder

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' " 29H492

-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoyl)piperazine durch Umsetzen von 4-(4-^|_7-(^Cillor)- ^oder -(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazinen mit einem geeigneten Isocyanat herstellen. Danach herstellbare Verbindungen sind beispielsweise:

1-ΪC(4-Bromphenyl)amino]carbonyl}-4-(4~{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperazin 1-{[(4-Trifluormethylphenyl)amino]carbonyl}-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin 1 -{C(4-Äthylphenyl)amino]carbonyl}-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino ^benzoyl)piperazin 1 -\ C (3-Propoxyphenyl) amino ]cai'bonyl}-4- (4- {[7- (trif luormethyl )-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin 1 -{C(4-Chlor-6-äthylphenyl)amino Jcarbonyl}-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperazin und 1-{[(2,4-Dibromphenyl)amino Jcarbonyl}-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinylJaminoJ benzoyl)piperazin.

Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln II, HA und ^IB lassen sich nach üblichen Verfahren, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, HA oder HB, mit einer geeigneten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Pamoesäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, Äthylacetat und dergleichen. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Fällen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die

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erhaltenen Salze lassen sich auf entsprechenden Anwendungsgebieten wie die freien Basen zum Einsatz bringen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Rezepturen von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Bluthochdruck.

Beispiel 37

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 50 g

Dicalciumphosphat 150 g

Methylcellulose gemäß US-Pharmakopoe (15

mPa.s) 6,5 g

Talkum 20 g

Calciumstearat 2,5 g

werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 50 mg 1-{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}-4-(4-{[7-(trifluormethyl) ■ 4-chinolinyl]aminoibenzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung werden der aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, dann durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, mit dem Talkum und dem Stearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schweren Bluthochdrucks bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Tablette 2- oder 3-mal pro Tag.

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- 44 -

Beispiel 38

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 75 g

Lactose gemäß US-Pharmakopoe 100 g

Stärke gemäß US-Pharmakopoe 10 g

Talkum gemäß US-Pharmakopoe . 5 g

Calciumstearat 1 g

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Einnahme mit jeweils 75 mg 1-[-(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJaminoJ"benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Das feinpulverisierte Material wird gründlich durchgemischt und danach in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Ein akzeptables klinisches Ansprechen zeigt sich bei an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen, wenn 4-mal pro Tag 1 Kapsel verabreicht wird.

Beispiel 59

Durch übliches Dispergieren des pulverförmigen aktiven Materials 1-C(4-Pluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]; benzoyl )piperazin in ausreichend Maisöl (um das Material einkapselbar zu m chen) werden einstückige weiche elastische Kapseln zur oralen Einnahme mit jeweils 10 mg an dem aktiven Bestandteil hergestellt.

Eine Kapsel 4-mal pro Tag eingenommen, eignet sich zur Behandlung eines mäßigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen=

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Beispiel 4P

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in Hydrochloridform 30 g

Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 7,5 g

Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 2,5 g

Natriumsalz von Benzoesäuresulfimid 12,5 g

Natriumsalz von Cyclamat 2,5 g

Glycerin 3000 ml

Traganthpulver 10 g

Orangenölgeschmack 10 g

oranger Farbstoff F.D. und C. 7,5 g

mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 10 1

wird eine wäßrige Zubereitung zur oralen Einnahme mit pro Teelöffel (5 ml) 15 mg 1-[(4-ChIorphenyl)sulfonyl]-4-(4- £l_7- (trif luorme thyl) -4-chinolinyl Jarnino jbenzoyl )piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Die erhaltene wäßrige Zubereitung eignet sich bei Einnahme von einem Teelöffel voll 4-mal pro Tag zur Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen.

Beispiel 41

Aus folgenden Bestandteilen%

aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 5 g Phenobarbital 16,2 g

Lactose 150 g

Stärke 15 g

Magnesiumstearat 1,5g

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werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 5 mg 1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Brocken verarbeitet. Die erhaltenen Brocken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb unterteilt, worauf die hierbei erhaltenen Körnchen zu Tabletten verpreßt werden.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 bis 3 Tablette(n) (entsprechend dem Gewicht und Zustand des Versuchstiers) zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden Hunden.

Beispiel 42

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in Hydrochloridform 9,5 g Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts

von 4000 gemäß US-Pharmakopoe 3 g

Natriumchlorid 0,9 g

Polysorbat 80 gemäß US-Pharmakopoe 0,4 g

Natriummetabisulfit 0,1 g

Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,18 g

Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 0,02 g

mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt

auf 1000 ml

wird eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile wäßrige Suspension mit, pro ml, 9 mg 1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl ]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoyl)-piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

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Die erhaltene sterile injizierbare Flüssigkeit eignet sich in einer Dosis von 1 oder 2 ml zur Behandlung von Bluthochdruck bei Kindern.

Beispiel 43

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 100 g

Propylenglycol 165 g

mit Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts

von 4000, ergänzt auf 2500 g

werden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g mit jeweils 100 mg 1-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4-t[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino$benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung der Suppositorien wird zunächst der aktive Bestandteil zu dem Propylenglycol zugegeben, worauf das Gemisch bis zum Erhalt einer gleichmäßigen Dispersion gemahlen wird. Danach wird das aufgeschmolzene Polyäthylenglycol zu der Propylenglycoldispersion zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird in Formen gegossen und darin abkühlen und sich verfestigen gelassen.

Die erhaltenen Suppositorien eignen sich in einer Dosis von 1 Suppositorium rektal dreimal pro Tag zur Behandlung eines mäßigen Bluthochdrucks.

Beispiel 44

Aus folgenden Bestandteilen:

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- ifS -

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_Λ aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 10 g

Hydrochlorthiazid 25 g

Stärke 125 g

Talkum 25 g Magnesiumstearat 1,5 g

werden 1000 Hartgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils 10 mg 1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(^trifluormethyl)-4-chinolinyl}amino}benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil und 25 mg Hydrochlorthiazid zubereitet.

Eine Kapsel viermal pro Tag eignet sich zur Linderung eines mäßigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen.

Beispiel 45

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 250 g

Reserpin 0,8 g

Lactose 1500 g

Maisstärke 500 g

Talkum 500 g

Calciumstearat 25 g

werden entsprechend Beispiel 41 10000 gekerbte Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 25 mg 1-[(4-Fluorphenyl Sulfonyl ]-4_ (4-| [7_ (trif luormethyl) -4-chinolinyl ]amino (-benzoyl) piperazin als aktivem Bestandteil und 0,08 mg Reserpin zubereitet.

Die Kombination an aktiven Materialien eignet sich zur Verminderung von Bluthochdruck bei Erwachsenen. Je nach der

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- AS -

^291U92

Schwere des Bluthochdrucks beträgt die Dosis eine Hälfte einer Tablette bis zwei Tabletten dreimal pro Tag.

Beispiel 46

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 600 g pulverisiertes Melitracen 250 g

Lactose 1000 g

Maisstärke 500 g

Talkum 500 g

Calciumstearat 25 g

werden 10000 Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 60 mg 1-(2-Pyrazinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil und 25 mg Melitracen gemäß Beispiel 41 zubereitet.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von einer Tablette dreimal pro Tag zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen.

Beispiel 47

Entsprechend Beispiel 41 werden aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in feinpulverisierter

Form 200 g

Acetaminophen in feinpulverisierter Form 3200 g

Maisstärke 500 g

Talkum 500 g

Calciumstearat 50 g

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10000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 20 mg 4-(2-Pyrimidinyl)-1-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}-benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil und 320 mg Acetaminophen zubereitet.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 oder 2 Tablette(n) dreimal pro Tag (je nach der Schwere des Bluthochdrucks) zur Behandlung von Bluthochdruck bei erwachsenen Patienten.

Beispiel 48

Entsprechend den Beispielen 37 bis einschließlich 47 erhält man ähnliche Arzneimittel, indem man die aaO verwendeten aktiven Bestandteile durch äquivalente Mengen an anderen aktiven Bestandteilen oder deren Säureadditionssalzenersetzt. Beispiele für solche andere aktive Bestandteile sind:

1-[Benzolsulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino}benzoyl)piperazin,

1-[Benzolsulfonyl]-4-(4-f[7~chlor-4-chinolinylJamino}benzoyl) piperazin,

1-[2-(Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-trifluormethyl-4-chinolinyl]amino ^benzoyl)piperazin,

1_[2-(4-Dimethylamino)pyrimidinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinylJamino ^benzoyl)piperazin, 1-[2-Triazinyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]amino| benzoyl)-piperazin,

1 -[2-(4-Thiomethyl)pyridinyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]-amino}benzoyl)piperazin,

1-[2-(4-Methylpyridinyl)]-4-(4- { [7-(trifluormethyl)-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin,

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^291U92

1_[4_(2-Äthyl-6-methyl)pyrimidinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl )-4-chinolinyl]amino i;benzoyl)piperazin, 1-[4-(2,6-Dimethoxy)pyrimidinyl]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin, 1-[4-(2-Methylthio)pyrimidinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino3 benzoyl)piperazin, 1-(3-Methoxypyrazin-2-yl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl Jamindi benzoyl)piperazin,

1 -[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminolbenzoyl)piperazin und 1-[(3-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl jaminol; benzoyl )piperazin.

Obwohl nicht unbedingt erforderlich, können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln auch noch andere aktive Bestandteile einverleibt werden. So können die verschiedenen Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten die folgenden Bestandteile in den angegebenen, nicht-toxischen, wirksamen Mengen enthalten:

Blutdrucksenkende und diuretische Mittel, wie Reserpin (0,05 bis 1 mg), Hydralazin (10 bis 100 mg), Methyldopa (100 bis 250 mg), Guanethidin (10 bis 50 mg), Hydrochlorthiazid (15 bis 50 mg) und Äthoxzolamid (50 bis 150 mg), Tranquilizer, gegen Psychosen wirkende und Ängstlichkeit bekämpfende Mittel, wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), Haioperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis 400 mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 15 mg) und Ectylharnstoff (100 bis 300 mg), Barbiturate, wie Phenobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), Analgetika, wie Aspirin (150 bis 600 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg), oder Anti-

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depressiva, wie AmitriptylinhydrοChlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidathydrochlorid (5 bis 20 mg), d-Amphetaminsulfat (2 bis 15 mg), Methamphetaminhydrochlorid (2 bis 15 mg) und Melitracen (15 bis 50 mg).

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Claims

Patentansprüche

worin bedeuten:

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und

R einen aromatischen heterocyclischen Rest, bestehend aus einem Triazinyl-, Pyrazinyl-, Pyr-idinyl- oder Pyrimidinylrest, der durch einen oder zwei Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamlno- oder Alkylthiorest(e), ein oder zwei Halogenatom(e) (wobei der Pyridinylrest 1 bis 4 Halogenatomfe) aufweisen kann) oder Kombinationen von Substituenten substituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alköxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (e) enthalten können und unter Halogenatomen Fluor-, Brom- oder Chloratome zu verstehen sind;

Il

worin R-, für einen Phe-

einen Rest der Formel -CNtIR₁,
nylrest, einen ein- oder zweifach halogensubstituier ten Phenyl-, Trifluormethylphenyl-, ein- oder zweifach alkoxysubstituierten Phenyl-, Alkylphenyl- oder Alkylphenylsulfonylrest steht, wobei die Alkyl- und

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■ι

Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen; oder einen Rest der Formel -SOpRp, worin Rp einen Dialkylamino-, ein- oder zweifach halogensubstituierten Phenyl-, Alkylphenyl-, Phenyl-, Trifluormethylphenyl- oder ein- oder zweifach alkoxysubstituierten Phenylrest darstellt, wobei die Alkyl- oder Alkoxyreste und Halogenatome der angegebenen Definition entsprechen,

sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze, 2. 4-(Chinolinylaminobenzoyl)-piperazine der Formel:

IA

worin bedeuten:

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und

R₁- einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylrest oder deren alkylthio-, alkyl-, halogen- oder alkoxysubstituierten Derivate, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können; oder einen Rest der Formel -SO₂Rg, worin Rg für einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogenphenyl- oder Alkoxyphenylrest steht,

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- Jrf -

.3·

wobei die Alkyl- und Alkoxyreste sowie Halogene-tome der angegebenen Bedeutung entsprechen; oder einen

0 tt

Rest der Formel -C-NHFU, worin Ry einen Phenyl-,

Alkylphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder AlkylphenylsulfonyIrest darstellt, wobei die
Halogenatome und Alkylreste der angegebenen Definition entsprechen,

sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

3. 4-(Chinolinylaminobenzoyl)-piperazine der Formel: '

N-R₈

I IB

worin Rg für einen Pyrimidinyl-, Pyridinyl- oder Pyrazinylrest oder deren methyl-, methylthio-, methoxy- oder
chlorsubstituierte Derivate, einen Rest der Formel -SOoF

/CH₃
worin Rq einen Rest der Formel -H^ oder einen p-To-

CH₃

IyI-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest darstellt,

Il

oder einen Rest der Formel -C-NHR,, _Q, worin R-, _Q einen Halogenphenyl-, Phenyl- oder Trifluormethylphenylrest dar-

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stellt, wobei unter einem Halogenatom ein Chlor- oder Fluoratom zu verstehen ist, steht,

sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

4. 1-ί[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl£-4-(4-{[(7-trifluorme thyl) -4-chinolinyl ]amino}benzoyl)piperazin.

5· 1-($[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino'fcarbonyl)-4-(4-J[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino}benzoyl)piperazin.

6. 1 - (2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl )-4- (4- { [7- (tri fluorine thyl) · 4-chinolinyl]amino^benzoyl)piperazin.

7. 1-i C(4-Methylphenyl)aminojcarbonyli-4-(4-£[7-(trifluorme thyl)-4-chinolinyl]aminofbenzoyljpiperazin.

θ. 1-(2-Pyridinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-aminojbenzoyl)piperazin.

9. 1 - (2,3,5, e-Tetrachlor^-pyridinyl) -4- (4- \ [7- (trif luorme thyl)-4-chinolinylJamino jbenzoyl)piperazin.

10. 1-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino ^benzoyl)piperazin.

11. 1- [ (4-Methylphenyl) sulfonyl] _4-(4-£'7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|benzoyl)piperazin.

12. 1-L(4-Fluorpheny-;sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]aminojbenzoyl)piperazin.

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-V-

Z91U92 • 5-

13. 1 - L (Dimethylamine») sulfonyl ]-4- (4- {[7- (trifluormethyl)-4-chinolinyljaminol benzoyl)piperazin.

14. 1-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-ί[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino]'benzoyl)piperazin.

15.-1-(2-Pyrazinyl)-4-(4-i [7- (trifluormethyl)-4-chinolinyl]-aminolbenzoyl)piperazin.

16. 1-[(2-Pyrimidinyl)-4-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino^benzoyl)piperazin,

17. 1_[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-^[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino^benzoyl)piperazin.

18. 1-[4-(2-Methylthio)pyrimidinyl]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino^ benzoyl)piperazin.

19. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-(Chinolinylaminobenzoyl)piperazins nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

20. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-(Chinolinylaminobenzoyl)piperazins nach Anspruch 2 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säure-

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additionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

21. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines 4-(Chinolinylaminobenzoyl)piperazins nach Anspruch 3 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino|benzoyl)piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

23. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1- £(2-Pyrimidinyl)]-4-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino]benzoyl)piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

24. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischeη Menge 1-(2-Pyrazinyl)-4-(4-i[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl J-amino|benzoyl)piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

25. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-(2-Pyridinyl)-4-(4-([7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]ami-

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no$benzoyl)piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

26. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-£[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)?iperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

27. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino jrbenzoyl )piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

28. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-[(4-Pluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

29· Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-{C(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl|-4-(4-f[(7-trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}benzoyl)piperazin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

30. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 1-({[3-(Trifluormethyl)phenylJaminoj carbonyl)-4-(4-f[7-(trif luorme thyl) -4-chinolinyl Jamino^ benzoyl )piper azin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.

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31. Verfahren zur Herstellung von 4-(Chinolinylaminobenzoyl)-piperazinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

CO^H·HCl

v/orin X der angegebenen Definition entspricht, mit einen, cyclischen Amin der Formel:

HN NR

v/orin R der angegebenen Definition entspricht, oder alternativ eine Verbindung der Formel:

v/orin X der angegebenen Definition entspricht, mit einem R₂-SuIfonylchlorid oder R-j-Isocyanat, worin R₂ und R₁ der angegebenen Definition entsprechen, umsetzt.

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