DE2914490A1 - In 4-stellung substituierte piperazinomethylphenylaminochinoline und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
In 4-stellung substituierte piperazinomethylphenylaminochinoline und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
foreiH?
European-Patent/
European-Patent/
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid
0. APR, 1979 TUC 3508
TfIE UPJOHN COMPANY
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
In 4-Stellung substituierte Piperazinomethylphenylarainochinoline
und diese enthaltende Arzneimittel
909845/0711
ORIGINAL INSPECTED
C. APR, 1379 2914490
Die Erf induing betrifft neue organische, blutdrucksenkende Mittel, insbesondere in 4-Stellung substituierte Piperazinomethylphenylaminochinoline
der später angegebenen Formeln III bis IHB.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgenden Reaktionsschemata herstellen:
Reaktionsschema A
* /""Yr1
I I
I I
In den Formeln bedeuten:
909845/0711
291U9Ü
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) und
R^ einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-, alkoxy-,
trifluormethyl- oder halogensubstituierten Phenylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils
1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen und unter Halogenatomen Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu verstehen
sind.
Die Reaktionsteilnehmer der Formel II sind entweder bekannt
oder lassen sich nach folgendem Reaktionsschema B herstellen:
Reaktionsschema B
NO;
O2N
I V
C-N N-Ri
909845/0711
IV
Vl
+ V
I I
| oder | IV | + V |
| Vl | Vl |
I I
■ Κ
29H490
In den Formeln entsprechen die Reste R und R1 der angegebenen
Definition.
Gegenstand der Erfindung sind somit in 4-Stellung substituierte
Piperazinomethylphenylaminochinoline der Formel:
N-Ri
Il I
worin bedeuten:
X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis
einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) und
R1 einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-, alkoxy-,
trifluormethyl- oder halogensubstituierten Phenylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils
1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen und unter Halogenatomen
Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu verstehen sind,
oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Besonders gut geeignete erfindungsgemäße Verbindungen sind
solche der Formel:
909845/0711
-AO-
23H490
N -R
I I I A
worin bedeuten:
ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und
einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl- oder halogensubstituierten
Phenylrest, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils
1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen und unter Halogenatomen Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu verstehen
sind,
oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Ganz besonders gut geeignete erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel:
HN-V V-C-f
CF3
N -R1 Ί
HB
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- yi -
worin R1^ für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-,
alkoxy- oder halogensubstituierten Rienylrest steht, wobei
die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom^ ) aufweisen und unter Halogenatomen Fluor- oder Chloratome zu
verstehen sind,
oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Wenn der Rest R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) steht, besitzt das Methylenkohlenstoffatom in Formel
III Chiralität. Somit ist die Erfindung nicht auf bestimmte optisch aktive Isomere beschränkt, sie umfaßt vielmehr
sämtliche möglichen optisch aktiven Isomeren.
Die Verbindungen der Formeln III, IHA und HIB oder deren
Säureadditionssalze können in kristalliner Form als Solvate mit einer physikalisch assoziierten diskreten Menge Lösungsmittel,
z.B. Wasser, Äthanol und dergleichen, isoliert werden. Das Lösungsmittel ist ohne effektive Änderung der chemischen
Einheit per se entfernbar.
Bezüglich des Standes der Technik sei verwiesen auf die US-PS 2 474 818, insbesondere die Formel:
2HCl
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. /ft.
29H490
Amodiaquin (Caraoquin) = Antimalariamittel (vgl. auch"J. Am.
Chem. Soc", Band 70, Seite I363 (1948)), und die Verbindung
der Formel:
-/7V
OH
CH2-N
2HCl
Amopyroquine (vgl. US-PS 2 474 820 und 2 474 821), die ebenfalls
ein Antimalariamittel ist. Die aus den genannten Literaturstellen bekannten Verbindungen unterscheiden sich von
den erfindungsgemäßen Verbindungen durch einen o- oder p-Hydroxylrest am Phenylring C und den methylen-N-substituierten
Rest in m-Stellung des Phenylrings C. Ferner heißt es ganz allgemein in der US-PS 2 474 820, daß im Falle, daß
der Aminosubstituent aus einem heterocyclischen Substituenten,
z.B. einem Piperazinring, besteht, das 4-N des Piperazins
unsubstituiert ist, während der Ring gegebenenfalls am
Kohlenstoffatom substituiert sein kann (vgl. Spalte 10, Zeilen 49 bis 65 der US-PS 2 474 820).
909845/071t
., 29H49Q
.43·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hervorragende blutdrucksenkende Mittel dar, da sie bei Standardlaborver^
suchen keine kataraktogene Aktivität entfalten und somit bei Verabreichung an Menschen eine geringere Gefahr von Nebenwirkungen
besteht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I sind bekannt. Die Reaktionsteilnehmer
der Formel II sind entweder bekannt oder werden entsprechend Reaktionsschema B ausgehend von einem Nitrobenzylchlorid
durch Kondensation mit der gewünschten, in 4-Stellung substituierten Piperazinoverbindung der Formel:
N-R1
worin R-j der angegebenen Definition entspricht, zu der Nitroverbindung
VI und Reduktion des Nitrorestes derselben unter Bildung einer Verbindung der Formel II hergestellt. Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III werden in den Beispielen näher beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin R für einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) steht, lassen sich nach der von Shiner und Mitarbeitern in "J. Amer. Chem. Soc",
Band 90, Seite 418 (1968) beschriebenen Methode herstellen.
Unter "Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen)
sind Methyl-, Äthyl- und Propyl-, vorzugsweise Methylreste zu verstehen.
909845/0711
29UA9°
Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- und Fluoratome.
Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze von Verbindungen
der Formeln III, IIIA und IIIB sind beispielsweise
die Hydrochloride, Hydrobromide, Plydrojodide, Sulfate, Phosphate,
Cyclohexansulfamate, Pamoate, Methansulfonate und
dergleichen. Man erhält die Säureadditionssalze durch Inberührungbringen
einer Verbindung der Formeln III, IIIA oder IIIB mit der stöchiometrisch berechneten Menge der jeweiligen
pharmakologisch akzeptablen Säure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln III, IIIA und IIIB wurden auf ihre blutdrucksenkende Wirkung und ihre kataraktogene
Aktivität hin getestet.
Die blutdrucksenkende Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen des mittleren arteriellen
Blutdrucks (bei verschiedener Dosierung) bei Flatten und Bestimmen der mittleren Blutdrucksenkung nach 4 bzw. 24 h aus
dem mittleren arteriellen Blutdruck ermittelt.
Der mittlere arterielle Blutdruck ist definiert als
svstolischer Druck - diastolischer Druck diastolischer
T* Druck
Ferner wurde die Verminderung der Herzgeschwindigkeit 4 bzw. 24 h nach Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt.
Im folgenden werden kurz die Versuchsanordnung und die Basis,
aufgrund deren die getesteten Verbindungen als aktive oder inaktive blutdrucksenkende Mittel beurteilt werden, beschrieben.
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- ΊΑ -
29U490
Methoden; Am Nacken weiblicher, spezifisch pathogenfreier
Sprague-Dawley-Ratten werden Hinterleibsaorten-Dauerkanülen gesetzt. Der Aortenblutdruck wird mit Hilfe eines Wandler-Mehrfachschreibers
überwacht. Den mittleren arteriellen Blutdruck erhält man durch elektrische Integration des Phasendrucks.
Die Herzgeschwindigkeit erhält man durch elektronische Zählung des arteriellen Pulsschlages» Zwei nicht-anästhesierte
Ratten erhalten jeweils eine orale Einzelgabe von 50 mg/kg der Testverbindung. Die Testverbindungen werden in
einem handelsüblichen Träger (jeder ml Wasser enthält 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg PoIyparaben)
oder einem sonstigen geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen beträgt 10 ml/kg. Der mittlere arterielle
Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit werden vor sowie 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindungen aufgezeichnet.
Ergebnisse: Die Blutdruckwerte von zwei Ratten v/erden vor und
4 bzw. 24 h nach der oralen Verabreichung der Testverbindung auf einen Durchschnittswert berechnet. Wenn die Änderung
Anfangswert zu 4 und/oder 24 h <5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als inaktiv angesehen. Dann wird die
durchschnittliche Änderung für zwei Ratten errechnet. Wenn die Abnahme ^ 5 mm Hg-Säule beträgt, wird die Verbindung als
aktives blutdrucksenkendes Mittel angesehen.
Auch die Herzgeschwindigkeiten werden vor und 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Wenn die
durchschnittliche Änderung Anfangswert gegen 4 und/oder 24 h <
65 Schläge pro min ist, wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit nicht geändert hat. Wenn
die durchschnittliche Änderung = 65 Schläge pro min beträgt, wird davon ausgegangen, daß die Verbindung die Herzgeschwindigkeit
geändert hat.
9098457071t
. Ab-
- ^ ' 29U490
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen zu den Testzeitpunkten
4 bzw. 24 h nach ihrer Verabreichung ejne Blutdruck Senkung von über 10 mm Hg-Säule.
Zur Bestimmung einer kataraktogenen Aktivität von Verbindungen
wurde ein in-vitro-Test entwickelt. Eine Beschreibung dieser Testmethode findet sich bei Edwards und Mitarbeitern
in "Experimental Eye Research", Band 10, Seite 228 (1970).
Unter sterilen Bedingungen wird das handelsübliche Grand-Island-Biologicals-Co.-Medium
Nr. 199 mit Ehenolrot in einer Konzentration von 0,002% mit sterilem destillierten Wasser
auf 1 : 10 verdünnt. Das verdünnte Medium Nr. 199 wird dann mit fötalem Kalbserum (10 Vol.-%), 100 Einheiten/ml Penicillin
und 100 mg/ml Streptomycin versetzt. Der End-pH-Wert dieses Nährmediums wird mit steriler 0,5n-Natriumhydroxidlösung
eingestellt.
Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 15 mM in den Träger 124 (0,25% Methylcellulose in isotonischer
Kochsalzlösung) mit 10% verdünntem Medium Nr.
gelöst oder suspendiert. Gegebenenfalls wird der pH-Wert auf 7,2 nachgestellt.
Von 11 bis 13 Tage alten Hühnerembryonen werden in einer sterilen
Oberflächenhaube die Augen entfernt. Sämtliche folgenden Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Nach Entfernung der Linsen werden diese von daranhaftender Feuchtigkeit befreit. Danach wird jede Linse in
ein steriles 12 χ 75 mm großes Teströhrchen mit dem beschriebenen
Inkubationsmedium gelegt. Nach Entfernung sämtlicher Linsen wird ein aliquoter Teil (10 bis 100 Mikroliter)
des das Medium Nr. 199 mit oder ohne Testverbindungen enthaltenden Trägers 124 auf ein Endvolumen von 300 Mikroliter gebracht.
Die Linsen werden paarweise zusammen mit den ver-
909845/07!1
23H490
schiedenen Testverbindungen inkubiert. Jedes Röhrchen wird
mit mit Gaze umhüllten Papierstopfen verschlossen und bei einer Temperatur von 36° C inkubiert. Nach 4-stündiger Inkubation
der Linsen wird das die Testverbindung enthaltende Inkubationsmedium abgesaugt. Nun werden die Linsen einmal
mit Nährmedium gespült, worauf dieses entfernt wird. Schließlich werden zu der Linse 300 Mikroliter frisches, von der
Testverbindung freies Nährmedium zugesetzt, worauf bei 36° C weiter inkubiert wird. Die pH-Wertänderungen der Nährmedien
werden halbquantitativ durch Farbvergleich des Teströhrchens mit einem Satz Standardlösungen, die über einen pH-Bereich von
4 bis 8 hergestellt worden waren und dieselbe Konzentration an Phenolrot wie das Nährmedium enthielten, bestimmt.
Farbe Purpur Rosa schwach schwach orange gold hell- gelb
rosa orange gold
pH 8 7,2- 6,5 6 5,5 5 4,5 7,4
Die Farbvergleiche wurden nach 17 bis 19, 24 und 48 h durchgeführt.
Bei einigen Versuchen erfolgten die Vergleiche auch in längeren Intervallen.
Als Ergebnis des Metabolismus durch die Linsen während der Inkubation,
das vornehmlich auf eine Milchsäurebildung zurückzuführen ist, erfolgt eine Abnahme des pH-Werts und eine Änderung
der Indikatorfarbe von rosa nach gelb. So läßt sich also durch kolorometrischen Vergleich zwischen den pH-Werten
4 bis 8 von zubereiteten Standardlösungen jeder Grad kataraktogener Aktivität feststellen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formeln III, IIIA und IIIB inhibieren die
Atmung nicht und eignen sich folglich zur Behandlung von Bluthochdruck bei Säugetieren und Menschen.
909845/071?
- /ι
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungsformen
bzw. Arzneimittelformen der Verbindungen der Formeln III, IEIA und IIIB sowie von deren Salzen, sind Zubereitungen
zum oralen, parenteralen und rektalen Gebrauch, z.B. Tabletten, Pulverbeutel, Oblaten, Kapseln, Dragees,
Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Zubereitungsformen, Suppositorien , Bougies und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel
bzw. Streckmittel sind Kohlenhydrate, Laktose, Proteine, Lipide, Kaleiumphosphat, Maisstärke,
Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. Diese Substanzen
können als Träger oder zum überziehen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven
Bestandteils können Wasser oder öle, wie Kokosnußöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsaatöl und Erdnußöl verwendet
werden. Ferner können Süßungsmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe
mitverwendet werden.
Zur Verabreichung an Tiere können Futtermittelvormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,
Mehl und dgl. zubereitet werden.
909845/0711
./19-
Die Erfindung betrifft ferner noch Arzneimittel in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur systemischen (oralen
und parenteralen) Verabreichung von Verbindungen der Formeln III, IIIA und IIIB. Mit diesen Arzneimitteln lassen sich unerwartet
günstige Ergebnisse bei der Behandlung hypertensiver Zustände oder Erscheinungen bei Säugetieren (einschließlich
Menschen) und wertvollen warmblütigen Tieren, wie Hunden, Katzen und sonstigen Haustieren, erzielen. Unter "Einheitsdosis"
oder "Dosiereinheit" ist eine physikalisch abgeteilte Einheit, die sich zur Verabreichung an Säugetiere und
Menschen eignet, zu verstehen. Jede Einheit enthält eine gegebene und auf die Herbeiführung der gewünschten Wirkung abgestellte
Menge an dem wesentlichen aktiven Bestandteil in Kombination mit gegebenenfalls erforderlichen sonstigen pharmazeutischen
Zusätzen, die den betreffenden Bestandteil zur systemischen Verabreichung geeignet machen. Die Vorschriften
für die Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden diktiert und sind direkt abhängig von den einzigartigen Eigenschaften
des jeweils gewählten essentiellen aktiven Bestandteils und dem speziellen Effekt, der erzielt werden soll. Die diesbezüglichen
Grenzen sind dem mit der Rezeptur des essentiellen aktiven Materials zur Herbeiführung günstiger Wirkungen bei
Mensch und Tier befaßten Fachmann bekannt.
Beispiele für geeignete Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln,
oral zu verabreichende flüssige Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in geeigneten
flüssigen Trägern zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Zubereitungen
für die gelegentliche Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel in einem geeigneten flüssigen Träger.
909845/0711
291U90
Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale Arzneimittel in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen
sind beispielsweise Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat,
Gelatine, Akaziengummi, Maisstärke, Talkum und dergleichen.
Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche Kapseln, erhält
man unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel und Streckmittel, z.B. eßbarer Öle, Talkum, Calciumcarbonat und
dergleichen, sowie Calciumstearat.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wäßrigen Lösungen, die zweckmäßigerweise Suspendiermittel,
z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose,
Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten, zubereitet.
Injizierbare Arzneimittel müssen steril und so fließfähig sein, daß sie leicht gespritzt werden können. Solche Zubereitungen
müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein, weswegen sie in der Regel neben dem Grundlösungsmittel
oder der Grundsuspendierflüssigkeit Konservierungsmittel in Form bakterizider und fungizider Mittel, z.B.
Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol und dergleichen, enthalten.
In vielen Fällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise
Zucker oder Natriumchlorid, mitverwendet.
Geeignete Träger sind beispielsweise Pflanzenöle, Äthanol, Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssige Polyäthylenglycole
und dergleichen.
8098 4-5/0711
Sämtliche feste Zubereitungen zur späteren gelegentlichen
Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel werden sterilisiert, vorzugsweise, indem sie einem sterilisierenden
Gas, beispielsweise Äthylenoxid, ausgesetzt werden.
Die genannten Träger, Verdünnungsmittel, Streckmittel, Konservierungsmittel
, isotonischen Mittel und dergleichen bilden die pharmazeutischen Hilfsstoffe oder Hilfsmittel, die
die verschiedenen Zubereitungen zur systemischen Verabreichung geeignet machen.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Einheitsdosen
oder Dosiereinheiten erhält man in der geschilderten Weise, wobei sie in fester oraler, flüssiger oraler, injizierbarer,
flüssiger und fester trockener Zubereitung zur gelegentlichen Wiederaufbereitung zu einer flüssigen injizierbaren Zubereitung
pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit etwa 5 bis etwa 100 mg an essentiellem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Menge an essentiellem aktiven Bestandteil in der jeweiligen pharmazeutischen Dosiereinheit oder Einheitsdosis ist
diejenige Menge, die zur Herbeiführung blutdrucksenkender Wirkungen innerhalb des wirksamen nicht-toxischen Bereichs
ausreicht. Anders ausgedrückt, beträgt die Menge an dem Säugetier oder Patienten zugeführten essentiellen aktiven Bestandteil
allgemein etwa 0,25 bis etwa 100, zweckmäßigerweise 0,4 bis 75, vorzugsweise 0,8 bis 30 mg/kg Körpergewicht des
Säugetiers oder Patienten.
Die tatsächlich zu verabreichende Menge hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patientexi ab und wird vom Arzt bestimmt.
909345/0 7
2314490
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
4-L(4-{[4-(4-Fluorphenyl)piperazinylJmethyljphenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1 - (4-Fluorphenyl) -4- [' (4-nitrophenyl )methyl Jpiperazin
Eine Lösung von 5,2 g (30 mM) Nitrobenzylchlorid und 3,3 g Triethylamin in 30 ml Äthylenglycol wird bei Raumtemperatur
(20° bis 23°C) mit einer Lösung von 5,4 g (30 mM) p-Fluorphenylpiperazin
in 20 ml Äthylenglycol versetzt. Nach beendeter Zugabe iiirä die erhaltene gelbe Lösung unter Stickstoff auf
eine Temperatur von 800C erhitzt. Nach 5-minütigem Erhitzen
scheidet sich ein gelber Feststoff ab. Dieser wird mit einer wäßrigen 10?aigen llatriumcarbonatlösung abgeschreckt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Danach wird die Methylenchloridlösung mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieser liefert nach
dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in 80?&Lger Ausbeute
7,5 g gelbes kristallines 1-(4-Fluorphenyl)-4-1_(4-nitrophenyl
)methyl jpiperazin eine« Fp von 139° bis 141°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C^yH18FNO2 ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 64,75 H 5,75 N 13,32 F 6,03 gefunden: C 64,79 H 5,77 N 13,39 F 5,59.
B. 1-[(4-Aminophenyl)methylJ-4-(4-fluorphenyl)piperazin
909845/0711
23H49Q .A3.
Eine Suspension von 1,5 g (0,005 M) 1-(4-Fluorphenyl)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]piperazin
in 15 ml wasserfreien Äthers wird tropfenweise unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit
einer Lösung von 15 ml Titantrichlorid in Wasser (20%ige
wäßrige Lösung) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mit einer 1Obigen Ammoniumhydroxidlösung abgeschreckt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieser liefert nach dem Umkristallisieren aus einem
Gemisch aus Äthylacetat und handelsüblichen Hexanen in 64^iger Ausbeute 900 mg weißes kristallines 1-[(4«Aminophenyl)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperazin
eines Fp von 130° bis 132°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Cj7H2QFN, ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 71,55 H 7,06 H 4-4,73 F 6,66
gefunden: C 71,33 H 6,93 N 14,77 F 6,77.
C. 4-[ (4-£ [4-(4-Fluorphenyl) -l-piperazinyljmethyltphenyl)-aminoJ-7-(trifluorraethyl)chinolirr
Eine Lösung von 762 mg (0,0035 M) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin,
1-[(4-Aminophenyl)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperazin
und 2,4 ml äthanolischer Salzsäure in 20 ml Äthanol wird unter Stickstoff 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser abgeschreckt, mit 10?oiger wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesättigter Natrium
chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Dieser lie-
+) 1 g (0,00^5 M)
9G9845/Q711
- Vt - 23U490
• at,
fert nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in 60%iger
Ausbeute 1 g weißes kristallines 4-[(4- [(_4-(4-Fluorphenyl)-piperazinyljmethyl\phenyl)amino
J-7-(trifluormethyl)chinolin
eines Pp von 216° bis 217°C.
Die Elementar analyse der Verbindung C27II24i'V'l4 erSi-^ folgende
Vierte:
berechnet: C 67,49 Ii 5,03 N 11,26 F 15,82
gefunden: C 67,50 H 5,14 N 11,58 F 16,07.
4—L(4-{[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethyljphenyl)amino
J-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[(4-nitrophenyl)methylJpiperazin
Eine Suspension von 2,58 g (15 mM) p-Nitrobenzylchlorid, 3,97 g
(15 mM) p-Methoxyphenylpiperazin-dihydrochlorid und 4,55 g
(30 mM) Triäthylamin in 25 ml Äthylenglycol wird unter Stickstoff 1 h lang auf eine Temperatur von 80°C erhitzt. Danach
wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser abgeschreckt, mit 10biger wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt.' Dieser liefert nach dem Umkristallisieren
aus Äthylacetat in 8i#iger Ausbeute 4 g 1-(4-Methoxyphenyl)
-4- L (4-ni trophenyl )me thyl Jpiperazin eines Fp von
130° bis 132°C.
B. 1-(4-Methoxyphenyl)-4-L(4-aminophenyl)methylJpiperazin
909845/0711
- 23K49Q
• as·
Eine Suspension von 3,27 g (0,01 Mol) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]piperazin
in 30 ml Äther wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 30 ml Titantrichloridlösung
(28%ige wäßrige Lösung) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt,
danach mit Eis abgeschreckt, mit 1Obiger Ammoniumhydroxidlösung
stark basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses wird durch Hochleistungsflüssigchromatographie
auf Silicagel unter Verwendung eines Gemischs aus 5% Methanol und 95% Chloroform als Eluiermittel gereinigt.
Hierbei erhält man 2 g eines weißen Öls. Dieses liefert nach der Kristallisation aus Äther in 57%iger Ausbeute
1,7 g weißes kristallines 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin
eines Ep von 100° bis 1020C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C1^H23N5O ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 72,69 H 7,79 N 14,13 gefunden: C 72,66 H 7,91 N 13,98.
C. 4-L(4-{[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
Eine Lösung von 0,976 g (0,0045 M) 4-Chlor-7--trif luormethyl chinolin,
1,34 g (0,0045 M) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin und 3 ml äthanolischer Salzsäure in
25 ml Äthanol wird 4 h lang unter Stickstoff auf eine Temperatur von 8O0C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit
kaltem Wasser abgeschreckt, mit wäßriger 1Obiger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
909845/0711
291U9Q
Der erhaltene Extrakt wird zu einem weißen Feststoff eingeengt, der nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in
8696iger Ausbeute 1,9 g weißes kristallines 4-$-{[4-(4-^ethoxyphenyl)
-1 -piperazinyl ]methyl j phenyl) amino J-7- (trifluormethyl)chinolin
eines Fp von 235° bis 2370C liefert.
Die Elementaranalyse der Verbindung C23H27N^F3O ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 68,27 H 5,53 N 11,38 F 11,57 gefunden: C 68,38 H 5,72 N 11,15 F 11,67.
4-[(4-{[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinylJmethyl}phenyl)amino
]-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(o-Tolyl)-4-[4-(p-nitrophenyl)methylJpiperazin
Eine Suspension von 2,58 g (0,015 M) p-Nitrobenzylchlorid,
3,73 g (0,015 M) o-Tolylpiperazin-dihydrochlorid und 4,55 g
(0,03 M) Triäthylamin in 25 ml Äthylenglycol wird unter Stickstoff 1 h lang auf eine Temperatur von 800C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser abgeschreckt, mit wäßriger iO^iger Natriumcarbonatiösung neutralisiert
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Dieses
wird aus Äthylacetat zur Kristallisation gebracht, wobei in 86%iger Ausbeute 4 g weißes kristallines 1-(o-Tolyl)-4-[4-(p-nitrophenyl)methylJpiperazin
eines Fp von 121° bis 123°C erhalten werden.
909845/0711
25 ' 29H490
B. 1-(o-Tolyl)-4-L(4-aininophenyl)methyl]piperazin
Eine Suspension von 3,11 g (0,01 M) 1-(o-Tolyl)-4-[4-(pnitrophenyl)methylJpiperazin
in 30 ml Äther wird tropfenweise mit 30 ml Titantrichloridlösung (2O?6ige wäßrige lösung)
versetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wird. Danach wird das Ganze
mit kaltem Wasser abgeschreckt, mit wäßriger 10%iger Ammoniumhydroxidlösung
stark basisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung
wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses wird
durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei in 46%iger Ausbeute 1,3 g 1-(o-Tolyl)-4-[(4-aminophenylJmethyl
Jpiperazin in Form eines Öls erhalten werden.
C. 4-[(4-{[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
Eine Lösung von 1 g (0,00216 M) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin,
1,3 g (0,0046 M) 1-(o-rfolyl)-4-[(4-aminophenylJmethyl
Jpiperazin und 3 ml äthanolischer Salzsäure in 25 ml Äthanol wird unter Stickstoff 6 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgeschreckt, mit wäßriger 10%iger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Dieser liefert nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch aus Äthylacetat und handelsüblichen Hexanen in 92%iger Ausbeute 1,9 g weißes kristallines 4-[(4-{[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinylJmethylJ
phenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
eines Fp von 208° bis 210°C.
90984570711
Die Elementaranalyse der Vorbindung Cp8Hp7F^H, .1/2HpO ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 69,26 H 5,81 N 11,54 gefunden: C 69,37 H 5,84 H 11,31.
4-L CW L4-(p-Methylphenyl)-1-piperazinylJmethyl}phenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(p-Tolyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird phNitrobenzylchlorid mit p-Tolylpiperazin-dihydrochlorid
in Gegenwart von Triäthylamin zu 1-(p-Tolyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)piperazin umgesetzt.
B. 1-(p-Tolyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(p-Tolyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)-piperazin
mit wäßrigem Titantrichlorid zu 1-(p-Tolyl)-4-L(4-aminophenyl)methylJpiperazin
reduziert.
C. 4- L' (4-1 [4- (p-Me thylphenyl) -1 -piperazinyl Jmethyl} phenyl) ·
amino J-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(p-Tolyl)-4-L(4-aminophenyl
)methyl Jpiperazin und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-£[4-(p-Methylphenyl)-1-piperazinylJmethyl/phenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl)-chinolin
umgesetzt.
4-L(4-f[4-(p-Äthylphenyl)-1-piperazinylJmethyl|phenyl)amino
j_7_(trifluormethyl)chinolin
909845/0711
A. 1 -(p-Äthylphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid mit p-Äthylphenylpiperazin-dihydrochlorid
in Gegenwart von Triäthylamin zu 1-(p-Äthylphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
umgesetzt.
B. 1-(p-Äthylphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(p-Äthylphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)
piperazin mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(p-Äthylphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
reduziert.
C. 4-[(4-{[4-(p-Äthylphenyl)-1-piperazinylJmethyljphenyl)·
amino J-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C v/erden 1 - (p-Äthylphenyl)-4-L (4-aminophenyl
)methylJpiperazin und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-^[4-(p-Äthylphenyl)-1-piperazinyljraethy1}phenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl
)chinolin umgesetzt.
4_[(4-f[4-(m-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethyl/phenyl)amino
J-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(m-Methoxyphenyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid mit 4-(m
Methoxyphenyl)piperazin-dihydrochlorid in Gegenwart von Tri äthylamin zu 1-(m-Methoxyphenyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)pipera
zin umgesetzt.
- 29U490
B. 1 -(m-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(m-Methoxyphenyl)-4-[4-(pnitrobenzyl)piperazin
mit wäßriger TitantriChloridlösung zu
1-(m-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin reduziert.
C. 4-L(4-f[4-(m-Methoxyphenyl)-1-piperazinyljmethyl}phenyl
)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(m-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-f[4-(m-I'iethoxyphenyl)
-1 -piperazinyl Jmethyl \ phenyl) amino J-7- (trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
4-[(h-{[4-(Methyl)-1-piperazinylJmethyllphenyl)amino j-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-Methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyljpiperazin
Eine Lösung von 5,2 g (10 mM) p-Nitrobenzylchlorid und 3,2 g
Triäthylamin in 30 ml Äthylenglycol wird mit einer Lösung von 3 g (30 mM) N-Methylpiperazin in 20 ml Äthylenglycol versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene Lösung 30 min lang unter Stickstoff auf eine Temperatur von 800C erhitzt.
Danach \irird das Reaktionsgemisch in 10biger wäßriger Natriumcarbonatlösung
abgeschreckt, worauf das Ganze mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die erhaltene Methylenchloridlösung
wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein-
geengt, wobei in 59?£iger Ausbeute 4,15 g 1-Methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyljpiperazin
erhalten werden.
B. 1-Methyl-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
Eine Suspension von 3,5 g (0,015 M) 1-Methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyljpiperazin
und 700 mg 5% Pd/C in 200 ml absoluten Äthanols wird 20 min lang hydriert. Danach wird das Ganze
filtriert, mit weiterem Äthanol gewaschen und zu einem weißen Öl eingeengt. Dieses wird aus einem Gemisch aus
Äthylacetat und handelsüblichen Hexanen zur Kristallisation gebracht, wobei in 30%iger Ausbeute 900 mg weißes kristallines
1-Methyl-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin erhalten
v/erden.
C. 4-({ 4-L(4-Methyl-1-piperazinyl)methyljphenyl^ amino)-7-(trifluormethyl)chinolin
Eine Lösung von 400 mg (0,0018 M) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin,
400 mg (0,0019 M) 1-Methyl-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
und 1,4 ml äthanolische Salzsäure in 10 ml Äthanol wird unter Stickstoff 15 min lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgeschreckt, mit wäßriger 1Obiger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingeengt.
Dieser liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in 32?-6iger Ausbeute 250 mg weißes kristallines 4- ({4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyljphenyl/amino)-7-(trifluormethyl)-chinolin
eines Fp von 218° bis 220°C.
909845/0711
29H490 • 35.
Die Elementaranalyse der Verbindung C22H2-^F-N. ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 65,98 H 5,79 Π 13,99 gefunden: C 64,82 H 5,98 W 13,44.
4- (14- [' (4-Phenyl-1 -piperazinyl )me thyl Jphenylf amino ) -7- (trifluormethyl)chinolin
A. 1-Phenyl-4- (p-nitrobenzyl) piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-iiitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit 1-Phenylpiperazin-dihydrochlorid
zu 1-Phenyl-4- (p-nitrobenzyl) piperazin umgesetzt.
B. 1-Phenyl-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-Phenyl-4-[4-(p-nitrobenzyl)J-piperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-Phenyl-4-[(4-aminophenyl)raethylJpiperazin
reduziert.
C. 4—(i 4-L(4-Phenyl-1-piperazinyl)methyljphenyl|amino)-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-Phenyl-4-[(4-aminophenyl)-methyljpiperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin miteinander
bei Rückflui3temperatur zu 4-({4-[(4-Phenyl-1-piperazinyl
)methylJphenylf amino)-7-(trifluormethyl)chinolin umgesetzt.
4_ [ (Z|._{ [4- (3-iithylphenyl) -1 -piperazinyl Jmethylj- phenyl) amino J-7-(trifluormethyl)chinolin
909845/0711
- 54 - 29H430
.33·
A. 1-(3-Äthylphenyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit 1-{3-Äthy!phenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(3-Äthylphenyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)piperazin umgesetzt.
B. 1 - (3-Äthylphenyl) -4- [ (4-arainophenyl )methyl jpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(3-Äthylphenyl)-4-(4-(p-nitrobenzyl
)piperazin mit v/äßriger Titantrichloridlösung zu 1-(3-Äthylphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
reduziert.
C. 4-L(4-{£4-(3-Äthylphenyl)-1-piperazinylJmethylfphenyl
)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(3-Äthylphenyl)-4-[(4-aminophenyl
)methyljpiperazin und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-i[4-(3-Äthylphenyl)-1-piperazinyljmethyljphenyl)amino]-7-(trifluormethyl
)chinolin umgesetzt.
Zt- [ (4—$ [4- (o-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]methyl}phenyl) amino ]-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(o-Chlorphenyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)jpiperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Hitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit 1-(o-Chlorphenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(o-Chlorphenyl)-4-[4-(p-nitrobenzyl)Jpiperazin
umgesetzt.
909845/0711
f 29H490 •34*
B. 1-(o-Chlorphenyl)-4-£(4-aminophenyl)]methyl]piperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(o-Chlorphenyl)-4-[4-(pnitrobenzyl)Jpiperazin
mit wäßriger TitantriChloridlösung zu 1-(o-Chlorphenyl)-4-C(4-aminophenyl)jmethyljpiperazin reduziert.
C. 4-L(4- {[4-(o-Chlorphenyl)-1-piperazinylJmethylj phenyl) ·
aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden i-(o-Chlorphenyl)-4-[(4-aminophenyl
)]methyljpiperazin und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-£[4-(ο-Chlorphenyl)-1
-piperazinylJmethylf phenyl)amino ]-7- (trifluorme
thyl)chinolin umgesetzt.
4-[(4-^[4-(m-Fluorphenyl)-1-piperazinyljmethylj phenyl)amino J-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(m-Fluorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenxrart
von Triäthylamin mit 1-(m-Fluorphenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(m-Fluorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin umgesetzt.
B. 1-(m-Fluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(m-Fluorphenyl)-4-(p-nitiobenzyl)piperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(m-Fluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
reduziert.
909845/0791
Z9U490
C. 4-[(4-i[4-(m-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]methylfphenyl
)amino 3-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(m-Fluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-f(4-i[4-(m-Fluorphenyl)-1-piperazinylJmethylJphenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl
)chinolin umgesetzt.
4-C(4-{[4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl Jnethyljphenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(4-Bromphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit 1-(4-Bromphenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(4-Bromphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin umgesetzt.
B. 1-(4-Bromphenyl)-4-[(4-aminophenyl)me-fchyl]piperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(4-Bromphenyl)-4-(p-nitrobenzyl
)piperazin mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(4-Bromphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin
reduziert.
C. 4-[(4-f[4-(4-Bromphenyl)-4-piperazinyl]methyl| phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(4-Bromphenyl)-4-[(4-aminophenyl
)methyljpiperazin und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-£(4-£[4-(4-Brom-
909845/07*1
291U90
phenyl)-4-piperazinyl]methylfphenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
4-[(4-1[4-(3,5-Dipropoxyphenyl)-1-piperazinyljmethyl^ phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(315-Dipropoxyphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit 1-(3,5-Dipropoxyphenyl)piperazindihydrochlorid
zu 1-(3,5-Dipropoxyphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)-piperazin
umgesetzt.
B. 1-(3,5-Dipropoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(3,5-Dipropoxyphenyl)-4-(pnitrobenzyl)piperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1 - (v>, 5-Dipropoxyphenyl) -4- [ (4-aminophenyl )methyl jpiperazin
reduziert.
C. 4-C(4-f[4-(3,5-Dipropoxyphenyl)-1-piperazinyl]methyl| phenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(3,5-Dipropoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-£[4-(3,5-Dipropoxyphenyl)-1-piperazinyl]methylJphenyl)amino
J-7-(trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
4_ [ (4- £['4- (3,5-Dif luorphenyl) -1 -piperazinyl ]me thy l} phenyl) amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
909845/0711
f291U90
A. 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit 4-(3,5-Difluorphenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-(p-nitrobenzylJpiperazin
umgesetzt.
B. 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-(pnitrobenzyl)piperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu
1-(3,5-Difluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin reduziert .
1-(3,5-Difluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin reduziert .
C. 4-C(4-[[4-(3,5-Difluorphenyl)-1-piperazinyl]methyl| phenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
und 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-f[4-(3,5-Difluorphenyl)-1-piperazinyl]methyljphenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
4_[(4-|[4-(2,3-Diäthylphenyl)-1-piperazinylJmethy l} phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(2,3-Diäthylphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit (2,3-Diäthylphenyl)piperazin-dihydrochlorid zu 1-(2,3-Diäthylphenyl)-4-(p-nitrobenzylJpiperazin
umgesetzt.
909845/0711
291U90
B. 1-(2,3-Diäthylphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(2,3-Diäthylphenyl)-4-(pnitrobenzyl)piperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(2,3-Diäthylphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin reduziert.
C. 4-[(4-{[4-(2,3-Diäthylphenyl)-1-piperazinylJmethyljphenyl
)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(2,3-Diäthylphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-^[4-(2,3-Diäthylphenyl)-1-piperazinylJmethyljphenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
4-[(4-{[4-(m-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethyl} phenyl)amino]-7-chlorchinolin
A. 1-(m-Methoxyphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel IA wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit (m-Methoxyphenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(ra-Methoxyphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
umgesetzt.
B. 1-(m-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(m-Methoxyphenyl)-4-(p-nitrobenzyl
Jpiperazin mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(m-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
reduziert.
909845/0711
" 29H490
C. 4-L(4-$[4-(m-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethyl? phenyl
)amino]-7-chlorchinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(m-Methoxyphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
und 4,7-Dichlorchinolin miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-^[4-(m-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethylfphenyl)amino]-7-chlorchinolin
umgesetzt.
4-[(4-{[4-Phenyl-1-piperazinylJmethylfphenyl)aminoJ-7-chlorchinolin
A. 1-Phenyl-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit Phenylpiperazin-dihydrοChlorid zu
1-Phenyl-4-(p-nitrobenzyl)piperazin umgesetzt.
B. 1-Phenyl-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-Phenyl-4-(p-nitrobenzylJpiperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-Phenyl-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
reduziert.
C. 4-[(4-f[4-Phenyl-1-piperazinylJmethyl? phenyl)amino]-7-chlorchinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-Phenyl-4-[(4-aminophenyl)-methyljpiperazin
und 4,7-Dichlorchinolin miteinander bei
Rückfluß temperatur zu 4-[(4-{[4-Phenyl-1-piperazinylJmethyl^- phenyl)amino]-7-chlorchinolin umgesetzt.
Rückfluß temperatur zu 4-[(4-{[4-Phenyl-1-piperazinylJmethyl^- phenyl)amino]-7-chlorchinolin umgesetzt.
909845/0711
- Jß -
291U9Q
4-1* (4- i [4- (3,5-Dibromphenyl)-1 -piperazinyl Jmethyl} phenyl)-amino)
-7- (trif luormethyl) cliinolin
A. 1-(3,5-Dibromphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit (3,5-Dibromphenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(3,5-Dibromphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin umgesetzt.
B. 1-(3,5-Dibromphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(3,5-Dibromphenyl)-4-(p-nitrobenzyl
)piperazin mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(3,5-Dibromphenyl)
-4- [ (4-aminophenyl )methyl jpiperazin reduziert.
C. h- (. (4--£ [4- (3,5-Dibromphenyl)-1 -piperazinyl Jmethylj phenyl
)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C v/erden 1 -(3,5-Dibromphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methylJpiperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-{[4-(3,5-Dibromphenyl)-1-piperazinylJraethyl]phenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
4-Γ(4-{[4-(2,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyljmethyl^phenyl)-amino
J-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(2,5-Dichlorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegen-
909845/0711
291U9Q
wart von Triäthylamin mit (2,5-Dichlorphenyl)piperazin-dihydrochlorid
zu 1-(2,5-Dichlorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin urngesetzt.
B. 1-(2,5-Dichlorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(2,5-Dichlorphenyl)-4-(pnitrobenzyl)piperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(2,5-Dichlorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin reduziert.
C. 4- L (4-{ [4- (2,5-Dichlorphenyl )-1 -piperazinyl jmethyl<;phenyl)aminoj-7-(trifluormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(2,5-Dichlorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin
miteinander bei Rückfluß temperatur zu 4-[(4--£[4-(2,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]methyljphenyl)aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
4-C(4-|[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinyljmethyl^ phenyl)amino J-7-chlorchinolin
A. 1-(p-Fluorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart
von Triäthylamin mit 1-(p-Fluorphenyl)piperazin-dihydrochlorid zu 1-(p-Fluorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin umgesetzt.
B. 1-(p-Fluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyljpiperazin
909845/0711
29UA90
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(p-Fluorphenyl)-4-(p-nitrobenzyl)piperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(p-Fluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazin
reduziert.
C. 4-[(4-[[4-(p-Fluorphenyl)-i-piperazinyljmethylfphenyl)-amino]-7-chlorchinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(p-Fluorphenyl)-4-[(4-aminophenyl
)methyljpiperazin und 4,7-Dichlorchinolin miteinander
bei Rückflußtemperatür zu 4-[(4-£[4-(p-Fluorphenyl)-i-piperazinyl
jmethyl^ phenyl)amino j-7-chlorchinolin umgesetzt.
4-[(4-{1-[4-(p-Methylphenyl)-1-piperazinyljäthyl^phenyl)amino
j-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(p-nitrophenyl)äthyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird 1-(p-ilitrophenyl)-1-chloräthan
in Gegenwart von Triäthylamin mit (p-Methylphenyl)piperazindihydroChlorid
zu 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(p-nitrophenyl)-äthyljpiperazin
umgesetzt.
B. 1-(4-Methylphenyl)-4-[1-(p-aminophenyl)äthyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(pnitrophenyl)äthyljpiperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(4-Methylphenyl)-4-[1-(p-aminophenyl)äthyljpiperazin
reduziert.
C. 4-[(4-j 1-[4-(p-Methylphenyl)-1-piperazinyljäthyl^phenyl)amino
j-7-(trifluormethyl)chinolin
909845/07 ti
291U90
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(4-Methylphenyl)-4-{_'i-(paminophenyl)äthyljpiperazin
und 4-Chlor-7-(trifluorniethyl)-chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatür zu 4-[(4-$1-[4-(p-Methylphenyl)
-1 -piperazinyl Jäthyl'f phenyl) amino J-7- (trifluormethyl^hinolin
umgesetzt.
4- ί' (4-\1-[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinyljpropylI phenyl)-amino
J-7-(trifluormethyl)chinolin
A. 1 - (p-Fluorphenyl) -4- [1 - (p-nitrolDenzyl )propyl jpiperazin
Entsprechend Beispiel 1A vfird 1-(p-Hitrophenyl)-1-chlorpropan
in Gegenv/art von Triäthylamin mit ^-Fluorphenyl )piperazindihydrochlorid
zu 1 -(p-B'luorphenyl)-4-[i-(p-nitrobenzylJpropyl
jpiperazin umgesetzt.
B. 1-(p-Fluorphenyl)-4-[1-(4-aminophenyl)propylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(p-Fluorphenyl)-4-[1-(p-nitrobenzyl)propylJpiperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(p-Fluorphenyl)-4-[i-(4-aminophenyl)propylJpiperazin reduziert.
C. 4- L (4-|l-[4- (p-Fluorphenyl) -1 -piperazinyl Jpropyl/phenyl)amino
J-7-(trif1uormethyl)chinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(p-Fluorphenyl)-4-[1-(4-aminophenyl)propylJpiperazin
und 4-Chlor-7-(trifluormethyl)-chinolin
miteinander bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-{1-[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinylJpropylj
phenyl)amino J-7-(trifluormethyl)chinolin
umgesetzt.
909845/0711
29U490
4_ [ (4_{ -j - [4- (p-Methylphenyl) -1 -piperazinyl Jäthyl} phenyl)amino
J-7-chlorchinolin
A. 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(p-nitrophenyl)äthylJpiperazin
Entsprechend Beispiel 1A wird 1-(p-Nitrophenyl)-1-chioräthan
in Gegenwart von Triethylamin mit (p-Methylphenyl)piperazindihydrochlorid
zu 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(p-nitrophenyl)-äthylJpiperazin
umgesetzt.
B. 1 -(p-Methylphenyl)-4-[ 1 -(p-aminophenyl)äthyljpiperazin
Entsprechend Beispiel 1B wird 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(pnitrophenyl)äthylJpiperazin
mit wäßriger Titantrichloridlösung zu 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(p-aminophenyl)äthylJpiperazin
reduziert.
C. 4-C(4-{1-L 4-(Methylphenyl)-1-piperazinylJäthylpphenyl)amino
J-7-chlorchinolin
Entsprechend Beispiel 1C werden 1-(p-Methylphenyl)-4-[1-(paminophenyl)äthylJpiperazin
und 4,7-Dichlorchinolin miteinander
bei Rückflußtemperatur zu 4-[(4-{1-f(4-(Methylphenyl)-1-piperazinylJäthyl^phenyl)amino
J-7-chlorchinolin umgesetzt.
Entsprechend den Beispielen 1A bis 1C lassen sich auch noch
andere Verbindungen der Formel III herstellen. Beispiele hierfür sind:
4-L(4-{[4-(2,4-Dimethylphenyl)-1-piperazinylJmethylfphenyl)-amino
j-7-(trifluormethyl)chinolin
909845/0711
4-L(4-i[4-(2,4-Dipropylphenyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4- [ (4--[[4- (4-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazin}?"! ]methyl| phenyl
)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4-[(4-f[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinylJmethyljphenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4-[(4-i[4-(2,4-Dibromphenyl)-1-piperazinyl]methylf phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4-L(4-i[4-(2,5-Diäthoxyphenyl)-1-piperazinyl]methyl? phenyl) amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4-[(4- {.[4- (2,4-Dimethylphenyl) -1 -piperazinyl ]methyl£phenyl) amino
J-7-chlorchinolin
4-[(4-{[4-(4-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]methyl] phenyl)
amino ]-7-chlorchinolin
4_[(4_{[4-(2,4-Difluorphenyl)-1-piperazinylJmethyl^phenyl)-amino]-7-chlorchinolin
4-L(4-{[4~(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]methyl]phenyl)-amino]-7-chlorchinolin
4_[(4-i[4-(2,4-Dibromphenyl)-1-piperazinyl]raethyl}phenyl)-amino]-7-chiorchinolin
4-[(4-{[4-(3-Bromphenyl)-1-piperazinyljmethyl}phenyl)amino]-7-chlorehinolin
4_[(4-{[4-(2,5-Diäthoxyphenyl)-1-piperazinylJraethyl^ phenyl) amino]-7-chlorchinolin
4_[(4-|1-[4-(m-Äthylphenyl)-1-piperazinylJäthyl}phenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4-[(4-{1-[4-(3,5-Diathylphenyl)-1-piperazinyl]äthyl£phenyl) amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4» [ (4- $ 1 - [4- (2,4-Dichlorphenyl) -1 -piperazinyl jäthyli; phenyl) amino]-7-(trifluormethyl)chinolin
4-[(4-^1-[4-(2,5-Dibromphenyl)-1-piperazinylJathyl]phenyl)-amino}-7-(trifluormethyl)chinolin
909845/07t1
23HA90
4- [ (4-{.1 - [4- (o-Propoxyphenyl) -1 -piperazinyl jäthyl^phenyl) amino
j-7-(trifluormethyl)chinolin
4- L (4-ii - [4- (m-Äthoxyphenyl) -1 -piperazinyl jäthyl£ phenyl)aminoj-7-(trifluormethyl)chinolin
4— L (4-£1-[4-(p-Propylphenyl)-1-piperazinyljäthylfphenyl)amino
j-7-(trifluormethyl)chinolin
4-[(4-{1-[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]äthyl/phenyl)amino
]-7-(trifluormethyl)chinolin
4-L(4-{1-[4-(Phenyl)-1-piperazinyljäthylJphenyl)aminoj-7-(trifluormethyl)chinolin
4- [ (4-{1-[4-(m-Äthylphenyl)-1-piperazinyl]äthyl^phenyl)amino
]-7-chlorchinolin
4- L (4-f1-[4-(3,5-Diäthylphenyl)-1-piperazinyljäthyl^phenyl)-amino]-7-chlorchinolin
4-L(4-i1-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]äthyl(phenyl)amino]-7-chlorchinolin
4- L* (4-{ 1 - L'4- (2,5-Dibromphenyl) -1 -piperazinyl ]äthyl| phenyl) amino]-7-chlorchinolin
4-L(4-|1-[4-(o-Propoxyphenyl)-1-piperazinyl]äthylj phenyl)-amino]-7-chlorchinolin
4-L(4-{1-[4-(m-Äthoxyphenyl)-1-piperazinyljäthylj phenyl)-amino]-7-chlorchinolin
4- [(4-{1-[4-(p-Propylphenyl)-1-piperazinyljäthyl^phenyl)-amino}-7-chlorchinolin
4-[(4-{1-[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinyljäthyl}phenyl)amino
J-7-chlorchinolin und
4_[(4—ii — [4-(Phenyl)-1-piperazinyljäthyl]phenyl)amino j-7-chlorchinolin.
Bei der Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln III, IHA und IHB mit pharmakologisch akzeptablen
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
909845/0711
29U490
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Pamoesäure und Cyclohexansulfamsäure,
erhält man die pharraakologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formeln III, IIIA und IIIB,
die in gleicher Weise wie die freien Basen zum Einsatz gelangen können» Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise
durch Umsetzen der Verbindungen der Formeln III, IIIA und IIIB mit einem Überschuß an der jeweiligen Säure in einem
geeigneten Medium, z.B. Wasser, einem niedrigen Alkohol, Äther oder Aceton, und Reindarstellen des Salzes durch Verdampfen
des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Rezepturen von erfindungsgemäßen
Arzneimitteln zur Bekämpfung von Bluthochdruck.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil Dicalciumphosphat
Methylcellulose gemäß US-Pharmakopoe (15 mPa.s)
Talkum
Calciumstearat
Calciumstearat
werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 50 mg 4-[(4-1[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinylJmethyl} phenyl)amino]-7-trifluormethylchinolin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
| 50 | g | g |
| 150 | g | |
| 6 | ,5 | g |
| 20 | g | |
| 2 | ,5 | |
909845/0711
291USC
Bei der Zubereitung werden der 'aktive Bestandteil und das
Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, mit einer
7,5/jigen wäßrigen Methylcelluloselösting granuliert, dann
durch ein Sieb Hr. ä gesiebt und schließlich sorfifältii" getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sii-b V.r.
12 gesiebt, mit dem Talkum und dem Stearat ger.ischt ur.o
schließlich zu Tabletten verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schy/cro:;
Bluthochdrucks bei Ervrachsenen in einer Dosis von 1 iaMof.o
3- oder 4-mal pro Tag.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 75 g
Lactose gemäß U3-Pharmakopoe 100 g
Stärke gemäß US-Pharmakopoe 10 g
Talkum gemäß US-Pharmakopoe 5 g
Calciumstearat 1 g
v/erden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Einnahme mit Jeweils 75 mg 4-L'(4-{[4-(p-Methoxyphenyl)-1-pipöx'azinyl J-methyl^phenyl)aminoJ-7-trifluormethylchinolin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Das feinpulverisierte Material wird gründlich durchgemischt
und danach in Ilartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Ein akzeptables klinisches Ansprechen zeigt sich bei an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen, wenn 4-mal pro Tag
Kapsel verabreicht wird.
909845/071 1
29U490
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in Hydrocliloridform 70 g
Methylparaben gemäß US-Pharmakopoe 7,5 g
Propylparaben gemäß US-Pharmakopoe 2,5 g
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 12,5 g
ITatriumsalz von Cyclamat 2,5 g Glycerin 3000 g
Traganthpulver 10 g
Orangenölgeschmack 10 g
oranger Farbstoff F.D. und C. 7,5 g
mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 10 1
wird eine wäßrige Zubereitung zur oralen Einnahme mit pro Teelöffel (5 ml) 30 mg 4-l'(4-4_[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]methyl^phenyl)amino]-7-trifluormethylchinolin
als aktivem Bestandteil zubereitet.
Die erhaltene wäßrige zubereitung eignet sich bei Einnahme von einem Teelöffel voll 4-mal pro Tag zur Behandlung von
an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilens
aktiver Bestandteil in mikronisierter
Form 10 g
Phenobarbital 16,2 g
Lactose 150 g
Stärke 15 g
Magnesiumstearat 1,5 g
909845/0711
- US -
\ 291U9Q
. 50·
werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 10 mg
4_[(4_£[4-(p-Fluorphenyl)-1-piperazinylJmethyl}phenyl)amino]-7-trifluormethylchinolin
als aktivem Bestandteil und 16,2 mg Phenobarbital zubereitet.
Bei der Zubereitung werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Brocken verarbeitet. Die erhaltenen
Brocken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb unterteilt, worauf die hierbei erhaltenen Körnchen zu Tabletten
verpreßt werden.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von bis 3 Tabletten (entsprechend dem Gewicht und Zustand des
Tiers) zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden Hunden.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil 100 g
Propylenglycol 165 g
mit Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts von 4000 ergänzt auf 2500 g
v/erden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g
mit jeweils 100 mg 4-[(4-f[4-(p-Methoxyphenyl)-i-piperazinyl]·
methyl£phenyl)amino]-7-trifluormethylchinolin als aktivem
Bestandteil zubereitet.
Bei der Zubereitung der Suppositorien wird zunächst der aktive Bestandteil zu dem Propylenglycol zugegeben, worauf das
Gemisch bis zum Erhalt einer gleichmäßigen Dispersion gemahlen wird. Danach wird das aufgeschmolzene Polyäthylen-
909845/0771
-**-." 29U490
glycol zx\ der Propylenglycoldispersion zugesetzt. Die erhaltene
Suspension wird in Formen gegossen und darin abkühlen und sich verfestigen gelassen.
Die erhaltenen Suppositorien eignen sich in einer Dosis von
1 Suppositorium rektal 3-mal pro Tag zur Behandlung von Bluthochdruck.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in mikronisierter
Form 50 g
Hydrochlorthiazid 25 g
Stärke 125 g
Talkum 25 g
werden 1000 Ilartgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit ,jeweils
50 mg 4-['(4-i[4-(p-Fluorphenyl)-1~piperazinyl]methyl|-
phenyl)araino]-7-trifluormethylchinolin als aktivem Bestandteil und 25 mg Hydrochlorthiazid zubereitet.
Eine Kapsel 4-mal pro Tag eignet sich zur Linderung eines mäßigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen.
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil in feinpulverisierter
Form 400 g
Acetaminophen in feinpulverisierter Form 3200 g
909845/07)1
| - 50 - | 29U490 | |
| . 53- | ||
| Maisstärke | 500 g | |
| Talkum | 500 g | |
| Calciumstearat | 50 g |
werden entsprechend Beispiel 27 10000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 40 mg 4-[(4-{[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethyljphenyl)amino]-7-trifluormethylchinolin
als aktivem Bestandteil und 320 mg Acetaminophen zubereitet.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 oder 2 Tab3ette(n) 3-mal pro Tag (je nach der Schwere des
Zustands) zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden erwachsenen Patienten.
Obwohl nicht unbedingt erforderlich, können den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln auch noch andere aktive Bestandteile einverleibt werden. So können die verschiedenen Arzneimittel
in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten die folgenden Bestandteile in den angegebenen, nicht-toxischen, wirksamen
Mengen enthalten: blutdrucksenkende und diuretische Mittel, wie Reserpin (0,05 bis 1 mg), Hydralazin (10 bis 100 mg), Methyldopa
(100 bis 250 mg), Guanethidin (10 bis 50 mg), Hydrochlorthiazid (15 bis 50 mg) und Äthoxzolamid (50 bis 150 mg),
Tranquilizer, gegen Psychosen wirkende und Ängstlichkeit bekämpfende Mittel, wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin
(5 bis 100 mg), Haioperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis 400 mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam
(2 bis 15 mg) und Ectylharnstoff (100 bis 300 mg), Barbiturate, wie Phenobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital (8
bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), Analgetika, wie Aspirin (150 bis 600 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg),
oder Antidepressiva, wie Amitriptylinhydrochlorid (10 bis 50 mg), MethylphenidathydroChlorid (5 bis 20 mg), d-Ampheta-
909845/07*1
.SS-
minsulfat (2 bis 15 mg), Methamphetaminhydrochlorid (2 Ms
15 mg) und Melitracen (15 "bis 50 mg).
909845/07Ϊ1
Claims (18)
- Patentansprücheί1- In 4-Stellung substituierte Piperazinomethylphenylarainochinoline der Formel:N- RiI i Iworin bedeuten:X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest;R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) undR1 einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl- oder halogensubstituierten Phenylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen und unter Halogenatomen Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu verstehen sind,oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze,
- 2. In 4-Stellung substituierte Piperzainomethylphenylaminochinoline der Formel:909845/071!N-R 'I I IAworin bedeuten:X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest undR1^ einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl- oder halogensubstituierten Phenylrest, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen und unter Halogenatomen Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu verstehen sind,oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze,
- 3. In 4-Stellung substituierte Piperazinomethylphenylaminochinoline der Formel:N -R1 ΊI I IB909845/071129UA90worin R"^ für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis Kohlenstoffatom(e) aufweisen und unter Halogenatomen Fluor- oder Chloratome zu verstehen sind,oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
- 4. 4-[(4-i[4-(p-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethyl^phenyl)-aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin·
- 5. 4-j[4-({4-[ρ-(Trifluormethyl)phenylJ-1-piperazinyl}methyl)■ phenyl Jarnino \-7- (trif luormethyl) chinolin.
- 6. 4-L(4-{[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinylJmethyl^phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 7. 4_[(4_f[4_(p-Methylphenyl)-1-piperazinyl]methyl/phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 8. 4-[(4-{[4-(p-Äthylphenyl)-1-piperazinylJmethyl^phenyl)-amino J-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 9. 4_[ (4-..J [4-0?henyl)-1 -piperazinyl Jmethylf phenyl)amino J-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 10. 4-[(4-{[4-(o-Chlorphenyl)-1-piperazinyljmethyl}phenyl)-amino]-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 11. 4-[(4-{[4-(p-Fluorphenyl)-1 -piperazinylJmethyli[phenyl)-amino J-7-(trifluormethyl)chinolin.909845/071129HA9Ü
- 12. 4- (_ (4-£ [4- (3 , 5-Dipropoxyphenyl)-1 -piperazinyl Jmethy 1|phenyl )amino ]-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 13. 4- [ (4- ■{ L'4- (3,5-Difluorphenyl) -1 -piperazinyl ]methyl|-phenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 14. 4-[(4-{[4-(3,5-Dibromphenyl)-1-piperazinyljmethyljphenyl)-aminoJ-7-(trifluormethyl)chinolin.
- 15. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines in 4-Stellung substituierten Piperazinomethylphenylaminochinolins nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 16. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge mindestens eines in 4-Stellung substituierten Piperazinomethylphenylaminochinolins nach Anspruch 2 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 17. Arzneimittel (in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit für die systemische Verabreichung) zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge minde-909845/0711stens eines in 4-Stellung substituierten Piperazinomethylphenylaminochinoline nach Anspruch 3 oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.
- 18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer wirksamen, nicht-toxischen Menge 4-[(4-{[4— (p-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]methyl|phenyl)amino]-7-(trifluormethyl)chinolin besteht und gegebenenfalls einen Träger oder ein Streckmittel enthält.909845/0711
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/903,199 US4140775A (en) | 1978-05-05 | 1978-05-05 | Piperazino methyl phenyl aminoquinolines |
Publications (1)
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|---|---|
| DE2914490A1 true DE2914490A1 (de) | 1979-11-08 |
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ID=25417098
Family Applications (1)
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