DE3105285A1

DE3105285A1 - 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)-phenylessigsaeure und ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und therapeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3105285A1
Application number: DE19813105285
Authority: DE
Inventors: Henry Wayne 23229 Richmond Va. Moran; William John 23227 Richmond Va. Welstead jun.
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1980-02-19
Filing date: 1981-02-13
Publication date: 1982-01-21
Also published as: AU6733081A; FR2476071A1; JPH0153266B2; IT8167177A0; IL61945A0; NL8100808A; CH648283A5; IT1146744B; GB2071086A; CA1156655A; BE887566A; JPS56131552A; IL61945A; GB2071086B; FR2476071B1; AU538240B2

Description

DR. BERG DIPL.-ING; STAPF - - : DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SAHDMAIR"

Postfach 860245 · 8000 München 86

Dr. Berg DipJ.-Ing. Stapf und Partner, P.O.Box 860245, 8000 München 86 ' Ihr Zeichen Un«er Zeichen MauerkirchoMralte

Ourref. 31 397 «χ» München so 13.Februar 1981

Anwaltsakte-Nr.: 31 397

A. H. ROBINS COMPANY, INC. R i ch πι ο η d, Virginia / USA

2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure

und ihre Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und therapeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten

^X/R 130063/0637 - ^/2 "

»(089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 44IOI2285O

988273 BERGSTAPi-PATENT München (I)LZ 70O2O0II) Swift OkIc: 11 YP(J DE MM

988274 TELEX: Bayer Vercinsbank München 453100 (BLZ TO2O27O) 983310 0524560 BER<i (I Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

AHR Case 389

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäuren, Metallsalze und Hydrate derselben, Ester und Amide, die bei warmblütigen Tieren pharmakologische Aktivität zeigen, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten-

In den US-Patentschriften 4 045 576 und 4 126 635 sind 2-Amino-3-(5 und 6)benzoylphenylessigsäuren, Ester, Metallsalze und Hydrate beschrieben, die entzündungshemmende Aktivität besitzen.

Die südafrikanische Patentschrift 68/4682 beschreibt ganz allgemein Benzoylphenylacetamide, die eine Vielzahl von Substituenten in unbestimmten Stellungen am Phenylrest aufweisen. Keine der darin offenbarten spezifischen Verbindungen sind Aminopheny!acetamide.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]'-phenylessigsäuren, Metallsalze und Hydrate derselben, Ester und Amide, die ganz allgemein durch die nachfolgende allgemeine Formel I

130063/0637 -/3-

(D

beschrieben werden, worin

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R² OH, OM, -O-Niedrigalkyl oder -NR³R⁴ ist,

4
R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bedeuten, und R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden können,
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation, oder, falls das

Kation mehrwertig ist, ein Anteil desselben ist, Am primäres Amino (-NH₂) oder Dimethylamine, X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl oder Methylthio bedeutet, und der Index η einen Wert von 1 bis 3, einschließlich, aufweist, und Y in dem Fall, wo der Index η größer als 1 ist, gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten kann, und Hydrate dieser Verbindungen.

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In dieser Formel, sowie in den anderen Formeln der vorliegenden Beschreibung, haben die verwendeten Definitionen der Substituenten folgende Bedeutung:

Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einschließlich, und wird beispielhaft durch solche Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octylreste, und dergleichen, erläutert. Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl.

Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt hauptsächlich cyclische Alkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, einschließlich, und schließt solche Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, und dergleichen, ein.

Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom.

Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" betrifft Reste wie Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, und dergleichen.

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Das Salze der Säuren und Hydrate davon bildende "pharmazeutisch verträgliche Kation" umfaßt, soweit es hier erwähnt wird, ein beliebiges, für eine innere Verabreichung an warmblütige Tiere annehmbares Metallkation, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Kupfer und Aluminium, und Hydratationswasser. Das Natriumkation wird bevorzugt .

Die entzündungshemmende Aktivität wurde bei Laboratoriumstieren unter Verwendung einer Modifizierung des "Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" nach L.F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 bis 204 (1969), demonstriert.

Die Verbindungen finden auch Anwendung als Antipyretica, Anaigetica und zur Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation.

Wegen ihrer entzündungshemmenden Aktivität bevorzugte Verbindungen haben die nachfolgende allgemeine Formel 1-1

H—c—R²

(1-1)

1
R Wasserstoff oder Methyl,

R² OH, OM oder -O-Niedrigalkyl,

Am -NEL· oder Dirnethylamino,

X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und Trifluormethyl,

Y Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niederigalkoxy, Trifluormethyl und -S-Niedrigalkyl,

M ein pharmazeutisch verträgliches Kation, oder, falls das Kation mehrwertig ist, ein Anteil desselben, ist, und der Index

η den Wert 1 bis 3, einschließlich, aufweist.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue ■ 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-pheny!essigsauren, Metallsalze, Hydrate, Amide und Ester zu schaffen.

Es ist weiterhin das Ziel, ein neues Verfahren zur Behandlung eines lebenden Tierkörpers, und insbesondere eines Säugetierkörpers zur Linderung einer Entzündung durch die Verwendung der 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäuren und der vorerwähnten Derivate derselben und der therapeutischen Zubereitungen dafür, zur Verfügung zu stellen.

Weitere Aufgaben ergeben sich für den Fachmann aus der Kenntnisnahme der nachfolgenden Beschreibung.

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-Jt-

Die 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäuren und deren Metallsalze, Ester und Amide werden zum größten Teil, mit weiter unten angegebenen Ausnahmen, durch Reduktion der Carbonylgruppe der als Ausgangsmaterial eingesetzten 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, deren Salzen, Estern und Amiden, durch eine geeignete Wahl zwischen Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle, oder mit Natriumborhydrid, gemäß der nachfolgenden Gleichung ,1

Reduktion

Pd/C; 20"-30"C/ oder NaBH₄

Ef—C—OH

(ID

(D

hergestellt, wobei in den Formeln R , R , X, Y, Am und η

die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. Falls R in den Verbindungen der allgemeinen Formel II eine Hydroxylgruppe ist, bewirkt die Hydrierung mit Palladium-auf-Kohle Cyclisation. In diesem Falle kann Natriumborhydrid in doppelter stöchiometrischer Menge verwendet werden; jedoch wird es bevorzugt, R in ein Salz (OM) oder dessen Äquivalent in basischer Lösung zu überführen und anschließend mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle zu hydrieren,

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Ab

und nachfolgend sorgfältig mit einer schwachen Säure, wie Essigsäure, anzusäuern, wie dies durch die nachfolgende

Gleichung angegeben wird:

(Ha)

, Pd/C; 2O°-3O°C.

R¹ 0

I Il

H—C—OM

Am

H—C—OH

(Y)

H—C—OH

(Ia)

Ein Überhitzen von über etwa 30⁰C führt zu einem Verlust der Hydroxylgruppe unter Bildung eines Phenylmethyl-Derivats.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X oder Y Halogen ist, werden aus der geeigneten Vorstufe der allge-

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-Jd-

meinen Formel II durch Reduzieren mit Natriumborhydrid hergestellt, da eine Hydrierung mit Palladium-auf-Kohle einen Verlust von Halogen verursacht.

Falls in den Verbindungen der allgemeinen Formel II Y -S-Niedrigalkyl ist, führt die Hydrierung zu einem Verlust des -S-Niedrigalkyl-Restes. Demzufolge werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y -S-Niedrigalkyl ist, die nachfolgenden Verfahren bevorzugt, wie sie durch die Gleichungen wiedergegeben werden, bei denen man von einer Verbindung der allgemeinen Formel I

ausgeht, in welcher Y gleich F ist. R¹ O

I Il 2

IX L¹K

R¹ O

I Il ₂

ΊΗ—C—R

^kAm ^Y ^Am _H _lC oh Na-niedrigalkylsulfid _m _H _c q_H

•S-Niedrigalkyl

(Id)

(Ic) 1

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R , X und Am die gleiche Bedeutung wie oben und R ist OM, -O-Niedrigalkyl oder -NR R . Das nachfolgende Verfahren kann zur Herstel-

lung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine

Hydroxylgruppe ist, eingesetzt werden^:

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- /10 -

R¹ O

i Il

H—C—OM

Am

H—C—OH

N--alkylsulfid

H—C—OH

(ig)

Sorgfältiges/

Ansäuern.

HOAc

■S-Niedrlgalkyl

(If)

H-C—OH

•S-Niedrigalkyl

(Ie)

wobei in den vorstehenden Formeln die Reste R , X, Am und M die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. Die allgemeinen Formeln Ia bis Ig werden von der allgemeinen Formel I umfaßt.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, in welcher R OH, OM oder -O-Niedrigalkyl und Am -NH₂ oder Dimethylamino ist, werden wie in der US-Patentschrift 4 045 576 hergestellt. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, in denen

- /11 -

i3t)063/0S37

4a

-Vf-

2 3 4
R -NR R ist," werden gemäß der Offenbarung der schwebenden US-Anmeldung Serial No. 078 860 vom 26. September 1979 gemäß der nachfolgenden Gleichung

(V)

1" 3 4

+ R SCHR CNR R

(IV)

SR⁵ 0

H 3 4

R¹—C—NR¹³R

Raney-Ni

IP

Br

1) tert.-BuOCl
2 C₂H₅N

(Etwa 70°C in
Methylenchlorid-Lösung)

Tetrahydrofuran

1 H 3 4

HR¹—C—NR R*

\ I T\ *■* m ■·« -J3 T% ■*

(III) (Hb)

erhalten, wobei in den Formeln X, Y, n, Am, R , R^J und die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit der Ausnahme, daß Υ nicht -S-Niedrigalkyl sein kann und R⁵ Niedrigalkyl und Phenyl ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, in denen Am Dimethylamino ist, können durch Umsetzen

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- /12 -

-M-

von Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, in denen Am eine Aminogruppe ist, mit Formaldehyd und Cyanoborhydrid hergestellt werden. Die Herstellungsverfahren 1 bis 29 erläutern die HerstelJung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb und Zwischenprodukte dafür.

Herstellungsverfahren 1 4-[2-(Methylthioacetyl)]-morpholin

Eine Mischung von 40,2 g (0,3 Mol) Ä'thyl-methylthioacetat und 130 g (1,5 Mol) Morpholin wurde am Rückfluß 7O Stunden lang erhitzt. Fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck lieferte 45 g (86 %) eines Produktes, das bei der zweiten Destillation einen Siedepunkt von 104° bis 105°C/ 0,05 mm Hg hatte.
Analyse für CJ, NO S:

Berechnet: C 47,98 %, H 7,48 %, N 7,99 %; Gefunden : C 47,55 %, H 7,59 %, N 8,18 %.

Herstellungsverfahren 2 2-Methylthio-N-methylacetamid

Eine Mischung von 134 g (1,0 Mol) Äthyl-methylthioacetat und 310 g (10,0 Mol) Methylamin wurde in einer Bombe 72 Stunden lang auf 150⁰C erhitzt. Das überschüssige Amin und

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das gebildete Äthanol wurden durch Destillation entfernt und der zurückbleibende dünne Sirup ergab nach Destillation 112 g (94 %) der Titelverbindung in Form einer farblosen

Flüssigkeit; Siedepunkt 76° bis 78°C/O,4 mm Hg.

Analyse für C₄H₉NOS:

Berechnet: C 40,31 %, H 7,61 %, N 11,75 %; Gefunden : C 39,78 %, H 7,69 %, N 11,88 %.

Herstellungsverfahren 3 2-Methylthio-N,N-dimethylacetamid

Eine Mischung von 134 g (1,0 Mol) Äthyl-methylthioacetat und 360 g (8,0 Mol) Dimethylamin wurde 90 Stunden lang in einer Bombe auf 150°C erhitzt. Das überschüssige Amin und das gebildete Äthanol wurden durch Destillation entfernt und der Rückstand der Destillation unterworfen. Man erhielt 129 g (97 %) der Titelverbindung in Form einer klaren, farblosen Flüssigkeit; Siedepunkt 76° bis 77°C/O,5 mm Hg. Analyse für C₅H₁₁NOS:

Berechnet: C 45,08 %, H 8,32 %, N 10,51 %; Gefunden : C 43,88 %, H 8,41 %, N 10,60 %

Herstellungsverfahren 4 2-(2-Propylthio)-acetamid

Zu einer Mischung von 46,7 g (0,5 Mol) 2-Chloracetamid in

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200 ml absolutem Äthylalkohol wurde langsam eine Lösung von 38,1 g (0,5 Mol) 2-Propanthiol in 100 ml absolutem Äthylalkohol und 40 g 50%iges wässeriges Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat erneut eingeengt. Beim Stehenlassen kristallisierte der zurückgebliebene Sirup aus. Ümkristallisation aus Isopropylather ergab 59,0 g (89 %) weißer Plättchen; Schmelzpunkt 52° bis 54°C.

Analyse für C₅H₁₁

Berechnet: C 45,08 %, H 8,32 %, N 10,51 %; Gefunden : C 45,05 %, H 8,32 %, N 10,55 %.

Herstellungsverfahren 5 2-(1-Propylthio)-acetamid

Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellungsverfahren 4, wobei man jedoch anstelle von 2-Propanthiol eine gleiche molare Menge 1-Propanthiol einsetzte, erhielt man 61,2 g (92 %) der Titelverbindung. Die weißen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 49,5° bis 51,0°C.

Analyse für C₅H₁₁

Berechnet: C 45,08 %, H 8,32 %, N 10,51 %; Gefunden : C 44,97 %, H 8,24 %, N 10,40 %.

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- ie -

Herstellungsverfahren 6 2-Amino-3-benzoyl--5--c:hlor-a- (methylthio) -phenylacetamid

Zu einer kalten (-7O⁰C) Lösung von 12,77 g (0,055 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurden 6,0 g (0,0552 Mol) tert.-Butylhypochlorit in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde eine Suspension von 5,8 g (0,055 Mol) α-(Methylthio) -acetamid in 150 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde bei -65°C 1 Stunde lang gerührt. 5,6 g (0,055 Mol) Triäthylamin wurden zugegeben und anschließend ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Volumen der Lösung wurde im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt und das Produkt kristallisierte als gelber Feststoff aus; Schmelzpunkt 173,5° bis 174,5°C. Die Ausbeute betrug 6,86 g (37,3 %).
Analyse für C₁₆H₁₅N₂O₂SCl: Berechnet: C 57,40 %, H 4,52 %, N 8,37 %; Gefunden : C 57,38 %, H 4,50 %, N 8,51 %.

Herstellungsverfahren 7 2-Amino-3-benzoyl-g-(methylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 19,7 g (0,10 Mol) 2-Amino-

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benzophenon in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde eine Lösung von 11,5 g (0,10 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid, und nach einem Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 10,5 g (0,1 Mol) Methylthioacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Die Temperatur wurde während dieser Zugaben auf einem Wert bei oder unterhalb -55°C gehalten. Nach Stehenlassen während eines Zeitraums von 1 Stunde bei -60⁰C ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in 200 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und 11g (0,11 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wurde dann 5 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 13,0 g (43 %) eines hellgelben Pulvers; Schmelzpunkt 153° bis 155°C.
Analyse für C₁₆H₁₅N₃O₂S:

Berechnet: C 63,98 %, H 5,37 %, N 9,33 %; Gefunden : C 63,64 %, H 5,39 %, N 9,25 %.

Herstellungsverfahren 8 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-a-(phenylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 34,6 g (0,15 Mol) 2-Amino-

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- Yl -

4'-chlorbenzophenon in 500 ml Methylenchlorid wurde 17,3 g (0,15 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit zugegeben. Nach einem Zeitraum von 10 Minuten wurde eine Lösung von 25,0 g (0,15 Mol) Phenylthioacetamid in 400 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe eines Zeitraums von 20 Minuten zugetropft. Die Temperatur wurde während dieser Zugaben auf einem Wert von -64°C, oder darunter, gehalten. Nach 2 Stunden wurden 20 g (0,2 Mol Triäthylamin zugesetzt, und man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Das in jeder Phase unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt, mit 20%iger wässeriger Äthanollösung gewaschen und getrocknet. Man erhielt 36 g (61 %) eines hellgelben Pulvers; Schmelzpunkt 189° bis 191⁰C. Analyse für C₂₁Ii₁₇N₂O₂

Berechnet: C 63,55 %, H 4,32 %, N 7,06 %; Gefunden : C 63,73 %, H 4,36 %, N 7,16 %.

Herstellungsverfahren 9 4-[2-(2-Amino-3-benzoy!phenyl)-2-(methylthio)acetyl]-morpholin

Zu einer kalten (-65⁰C) Lösung von 9,9 g (0,05 Mol) 2-Aminobenzophenon und 8,8 g (0,05 Mol) 4-(α-Methylthio)-acetylmorpholin in 200 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) 95%igem tert.-Butylhypochlorit in

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- ve -

20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung wurde noch 1 Stunde lang bei -6O°C gehalten und anschließend 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin zugegeben und dann ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an 600 g Kieselgel chromatographiert, wobei zuerst mit Diisopropyläther und zum Schluß mit 10 % Aceton in Diisopropyläther eluiert wurde. Das Eluat wurde eingeengt, der Rückstand in 150 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung in 400 ml Wasser gegossen. Der ungelöste Rückstand wurde gesammelt, aus Diäthyläther umkristallisiert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 12,3 g (62 %) gelbe Kristalle; Schmelzpunkt 119° bis 121°C.

Analyse für C₂₀H₃₂N₂O₃S:

Berechnet: C 64,84 %, H 5,99 %, N 7,56 %; Gefunden : C 65,01 %, H 5,99 %, N 7,57 %.

Herstellungsverfahren 10 2-Amlno-3-benzoyl-5-chlor-α-|, (4-chlorphenyl) thio]-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 20 g (0,0863 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 500 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde eine Lösung von 9,48 g (0,088 Mol) tert.-Butylhypochlorit in 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Beendigung der

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Zugabe wurde 15 Minuten lang gerührt und eine Lösung von 17,35 g (0,0863 Mol) ot-(4-Chlorphenylthio)-acetamid in 500 ml einer 50/50-Mischung aus Tetrahydrofuran und Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei -70°C 2 Stunden lang gerührt, 8,72 g (0,0863 Mol) Triäthylamin zugegeben, und dann ließ man die gerührte Lösung im Verlaufe eines Zeitraums von 2 Stunden sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Volumen der Flüssigkeit wurde auf etwa 500 ml eingeengt. Zur Ausfällung des Produktes wurden 500 ml Methylenchlorid zugegeben und das Produkt wog nach Filtration und Trocknen 16,62 g (44,7 %). Der gelbe Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 198° bis 200°C.

Analyse für C₂₁H₁₆N₂O₂₂

Berechnet: C 58,48 %, H 3,74 %, N 6,49 %; Gefunden : C 58,49 %, H 3,77 %, N 6,67.

Herstellungsverfahren 11 2-Amino-3—benzoyl-5-chlor-g-(phenylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 80,72 g (0,349 Mol) 2-Ami no-5-chlorbenzophenon in 1,5 Liter Methylenchlorid unter Stickstoff wurden 39,1 g (0,360 Mol) tert.-Butylhypochlorit in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach beendigter Zugabe

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wurde 10 Minuten lang gerührt und eine Lösung von 59,1 g (0,354 Mol) a-(Phenylthio)-acetamid in 1,5 Liter Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde 1,25 Stunden lang bei -65°C gerührt und dann 37,5 g (0,371 Mol) Triäthylamin zugegeben. Dann ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Volumen der Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Feststoff ausfiel, der nach ümkristallisation aus Acetonitril ein gelber kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 190° bis 191°C (Zers.) war.

Analyse für C₃₁H -N₂O₂SCl:

Berechnet: C 63,55 %, H 4,32 %, N 7,06 %; Gefunden : C 63,62 %, H 4,29 %, N 7,08 %.

Herstellungsverfahren 12 2-Amino-3-benzoyl-g-(phenylthio)-phenylacetamid

Arbeitet man nach dem Herstellungsverfahren 11, setzt jedoch anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon gleiche molare Mengen an 2-Aminobenzophenon ein, erhält man die Titelverbindung in 57%iger Ausbeute. Nach Ümkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther/Hexan hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 153° bis 154°C.

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Analyse für ^c ₂i^Hi8^N2°2^S:

Berechnet: C 69,59 %, H 5,01 %, N 7,73 %; Gefunden : C 69,33 %, H 5,00 %, N 7,76 %.

Herstellungsverfahren 13 2-Amino-3-benzoyl-α-(methylthio)-N-methylphenylacetamid

Eine Lösung von 29,6 g (0,15 Mol) 2-Aminobenzophenon in 350 ml Methylenchlorid wurde auf -70⁰C abgekühlt und 17,9 g (0,15 Mol) 2-Methylthio-N-methylacetamid in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu der Mischung (-70⁰C) wurde tropfenweise eine Lösung von 17,2 g (0,15 Mol) 95%igem tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde 1,5 Stunden lang bei oder unterhalb von -65°C gehalten und dann rasch 15,1 g (0,15 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und anschließend wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand kristallisierte beim Mischen mit Isopropyläther aus. Der Feststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 31 g (65 %) gelbe Nadeln; Schmelzpunkt 149,0° bis 150,0°C. Analyse für C₁^H₁₀N₀O₀S:

Berechnet: C 64,94 %, H 5,77 %, N 8,91 %; Gefunden : C 65,24 %, H 5,83 %, N 8,99 %.

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Herstellungsverfahren 14 2-amino-3-benzoyl-g-(methylthio)-Ν,Ν-dimethylphenylacetamid

Eine. Lösung von 29,6 g (0,15 Mol) 2-Aminobenzophenon in 350 ml Methylenchlorid wurde auf -70⁰C abgekühlt und 20,0 g (0,15 Mol) 2-Methylthio-N,N-dimethylacetamid zugegeben. Zu der Mischung (-70⁰C) wurde eine Lösung von 17,2 g (0,15 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Temperatur wurde 1,5 Stunden lang bei oder unterhalb von -65°C gehalten und dann 15,1 g (0,15 Mol) Triäthylamin rasch zugegeben. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und anschließend wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand kristallisierte beim Mischen mit Isopropyläther aus. Der Peststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 39,8 g (81 %) hellgelbe Kristalle; Schmelzpunkt 153° bis 155°C.
Analyse für C₁₈H₂₀N₂O₃S:

Berechnet: C 65,83 %, H 6,14 %, N 8,53 %; Gefunden : C 65,87 %, H 6,15 %, N 8,52 %.

Herstellungsverfahren 15 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-α-(n-propylthio)-phenylacetamid

Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 4'-Fluor-2-aminobenzophenon

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in 400 ml Methylenchlorid wurde auf -7O°C abgekühlt und 11,5 g (0,1 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit im Verlaufe eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf einem Wert von unterhalb -66°C gehalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 13,3 g 2-n-Propylthioacetamid in 50 ml Methylenchlorid im Verlaufe eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -65° bis -70°C gerührt. Man ließ die Lösung sich dann bis auf O⁰C erwärmen, an welchem Punkt 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt wurde. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert und getrocknet. Man erhielt 19,5 g (56 %) gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140° bis 142⁰C.

Analyse für C₁₀H₁₀N₀O₀SF:
ίο ι y ti £·

Berechnet: C 62,41 %, H 5,53 %, N 8,09 %; Gefunden : C 62,34 %, H 5,58 %, N 8,04 %.

Herstellungsverfahren 16

In der gleichen Weise, wie im Herstellungsverfahren 8 beschr i eben, wurden

2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid,

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2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid, und

2-Amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-a-(phenylthio)-phenylacetamid aus Phenylthioacetamid, tert.-Butylhypochlorit, und 2-Amino-2'-fluorbenzophenon,

2-Amino-4'-trifluormethylbenzophenon, 2-Amino-2', 4'-dichlorbenzophenon/ und 2-Amino-2',4'-difluorbenzophenon

hergestellt.

Herstellungsverfahren 17 2-Amino-3-benzoyl-5'-chlor-α- (methylthio) -N-methylphenylacetamid

Zu einer auf -7O°C abgekühlten Lösung von 38,3 g (0,166 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 1 Liter Methylenchlorid wurde unter Stickstoff 18,05 g (0,167 Mol) tert.-Butylhypochlorit zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt und anschließend eine Lösung von 20,3 g (0,171 Mol) 2-Methylthio-N-methylacetamid in 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde bei -70°C 2 Stunden lang gerührt und 25 ml Triäthylamin zugesetzt. Man ließ die Lösung unter Rühren sich auf Raumtemperatur erwärmen, wonach mit Wasser extrahiert und die organische Schicht mit Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Volumen der Lösung wurde auf etwa 400 ml reduziert, Äther zugesetzt und die Lösung in einem Kühlschrank

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bei etwa O⁰C über Nacht aufbewahrt. Der auskristallisierte Feststoff wurde im Hochvakuum etwa 4 Stunden lang bei 50⁰C getrocknet. Das Produktgewicht war 31,56 g (54,6 %); Schmelzpunkt 170° bis 171⁰C.
Analyse für C₁₇H₁₇N₂O₂SCl:

Berechnet: C 58,53 %, H 4,91 %, N 8,03 %; Gefunden : C58,68%,H4,91%,N8,13%.

Herstellungsverfahren 18 3-Benzoyl-2-(N-methylamino)-α-(methylthio)-phenylacetamid

Wenn man gemäß dem Herstellungsverfahren 7 arbeitet, jedoch anstelle von 2-Aminobenzophenon eine äquimolare Menge 2-N-methylaminobenzophenon verwendet, erhält man die Titelverbindung .

Herstellungsverfahren 19 2-Amino-3-benzoyl-5-chlorphenylacetamid

Eine Mischung von 21,34 g (0,0639 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-a-(methylthio)-phenylacetamid und ein Überschuß von Raney-Nickel in einer Mischung von 900 ml absolutem Äthanol und 200 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde durch Celite zur Entfernung von Raney-Nickel filtriert. Das Lösungsmittel wurde

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im Vakuum entfernt und man erhielt einen gelben Feststoff, der nach ümkristallisation einen Schmelzpunkt von 213,5° bis 215,O°C (Zers.) hatte.

Analyse für C₁₅H₁₃N₂O₃Cl:

Berechnet: C 62,40 %, H 4,54 %, N 9,70 %; Gefunden : C 62,35 %, H 4,58 %, N 9,74 %.

Herstellungsverfahren 20 2-Amino-3-ben zoy1-phenylacetamid

Zu einer gerührten Lösung von 9,7 g (0,032 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-phenylacetamid in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 80 g feuchtes Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 6,0 g (73 %) gelbe Nadeln; Schmelzpunkt 178,5° bis 180,0°C.
Analyse für C₁ςΗ-ι^ΝηΟ^:

Berechnet: C 70,85 %, H 5,55 %, N 11,02 %; Gefunden : C 70,53 %, H 5,53 %, N 11,04 %.

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γι -

Herstellungsverfahren 21 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-pheny!acetamid

Zu einer gerührten Lösung von 28,5 g (0,077 Mol) 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-a-(phenylthio)-phenylacetamid in 1 Liter Tetrahydrofuran wurden 230 g feuchtes Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 17,4 g (84 %) eines gelben kristallinen Feststoffs. Umkristallisation aus Isopropylalkohol und anschließendes zweimaliges Umkristallisieren aus absolutem Äthanol lieferte gelbe Nadeln; Schmelzpunkt 212° bis 215°C-Analyse für C₁₅H₁₃N₂O₃Cl:

Berechnet: C 62,40 %, H 4,54 %, N 9,70 %; Gefunden : C 62,76 %, H 4,58 %, N 9,83 %.

Herstellungsverfahren 22 4-L 2- (2-Amino-3-benzoylphenyl)acetyl]-morpholin

Zu einer gerührten Lösung von 18,5 g (0,05 Mol) 4-[2-(2-Amino-3-benzoylphenyl)-2-(methylthio)acetyl]-morpholin in 300 ml Tetrahydrofuran wurden 150 g feuchtes Raney-Nickel zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach umkristallisation

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des Rückstands aus Isopropylalkohol erhielt man 13,3 g (82 %) hellgelber Kristalle; Schmelzpunkt 156,5° bis 158,5°C, Analyse für ^ci9^H2o^N2°3^:

Berechnet: C 70,35 %, H 6,22 %, N 8,64 %; Gefunden : C 70,24 %, H 6,21 %, N 8,63 %.

Herstellungsverfahren 23 2-Amino-3-ben zoy1-N-me thy!phenylacetamid

Eine Lösung von 22,5 g (0,072 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-N-methylphenylacetamid in 400 ml Tetrahydrofuran wurde mit 160 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) 10 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 17,2 g (89 %) gelbe Nadeln; Schmelzpunkt 145° bis 146°C.

Analyse für ^C ₁₆ ^H ₁₆ ^N2°2^:

Berechnet: C 71,62 %, H 6,01 %, N 10,44 %; Gefunden : C 71,76 %, H 6,05 %, N 10,52 %.

Herstellungsverfahren 24 2-Amino-3-ben zoyl-N,N-dime thy!phenylacetamid

Eine Lösung von 33,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-ct-(methylthio)-N,N-dimethylphenylacetamid in 500 ml Tetrahydrofuran

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wurde mit 240 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) 10 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 27,2 g (96 %) gelbe Nadeln; Schmelzpunkt 123° bis 124°C.

Analyse für ^C ₁₇ ^H-|8^N2^O2^:

Berechnet: C 72,32 %, H 6,43 %, N 9,92 %; Gefunden : C 72,34 %, H 6,42 %, N 9,98 %.

Herstellungsverfahren 25 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-pheny!acetamid

Eine Lösung von 24,2 g (0,07 Mol) 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-a-(n-propylthio)-phenylacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran wurde mit 250 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert.

Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 95%igem Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 14,8 g (78 %) gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184° bis

Analyse für C₁₅H₁₃N₃O₂F:

Berechnet: C 66,17 %, H 4,81 %, N 10,29 %; Gefunden : C 66,32 %, H 4,81 %, N 10,48 %.

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Herstellungsverfahren 26

In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden 2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-phenylacetamid, und 2-Amino-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-phenylacetamid aus

2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-a-(phenylthio)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-a-(phenylthio)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-a-(phenylthio)-phenylacetamid, und

2-Amino-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid,
hergestellt.

Herstellungsverfahren 27 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-N-methylphenylacetamid

Eine Lösung von 28,33 g (O,O81 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-a-(methylthio)-N-methylacetamid in 1 Liter Tetrahydrofuran wurde mit einem Überschuß von Raney-Nickel 2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde durch CeIite filtriert. Der Raney-Nickel-Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und das Waschwasser filtriert. Die vereinigten organischen Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Volumen auf etwa 300 ml eingeengt. Nach Zugabe eines

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Überschusses von Äther ließ man die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen und bewahrte sie über Nacht im Kühlschrank auf. Man erhielt nach Filtration und Trocknen 20,94 g (85,68 %) eines gelben Feststoffes; Schmelzpunkt 179° bis 180°C.

Analyse für C₁₆H₁₅N₂O₂Cl:

Berechnet: C 63,48 %, H 4,99 %, N 9,25 %; Gefunden : C 63,44 %, H 4,99 %, N 9,27 %.

Herstellungsverfahren 28 3-Benzoyl-2-(N-methylamino)-phenylacetamid

Wenn man im Herstellungsverfahren 20 anstelle von 2-Amino-3-benzoyl-ct-(methylthio) -phenylacetamid 3-Benzoyl-2- (N-methylamino) -a-(methylthio)-phenylacetamid einsetzt, erhält man die Titelverbindung·

Herstellungsverfahren 29 3-Benzoyl-2-(Ν,Ν-dimethylamino)-phenylacetamid

Eine Lösung von 12,7 g (0,05 Mol) 2-Ämino-3-benzoyl-phenylacetamid in 150 ml Acetonitril wird viermal mit 16 ml (0,2 Mol) 37%igem Formalin, 6,4 g (0,1 Mol) Natriumcyanoborhydrid und 2 ml Eisessig behandelt, wobei zwischen jeder Behandlung jeweils 15 Minuten lang gerührt wird. Die Mischung

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MO

wird schließlich in verdünntes Natriumhydroxid gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie isoliert.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl!-phenylessigsäure.Hydrat[1:1]

Zu einer gerührten Lösung von 2 g (0,0072 Mol) Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetat.Dihydrat in 25 ml Wasser wurden 25 ml 3n-Natriumhydroxid, gefolgt von 0,285 g (0,0075 Mol) Natriumborhydrid, zugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 18 Stunden lang gerührt, während welcher Zeit die Lösung erheblich heller in der Farbe wurde. Die Lösung wurde filtriert, gekühlt und langsam mit Eisessig neutralisiert. Der erhaltene weiße Niederschlag wog 1,3 g (65 %); die Verbindung sinterte bei 115°C und schmolz bei 160⁰C. Analyse für C₁CH₁₇NO₄:

Berechnet: C 65,44 %, H 6,22 %, N 5,09 %; Gefunden : C 65,13 %, H 6,21 %, N 5,08 %.

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-JS-

Belspiel 2 Natrium-2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacetat

Eine Lösung von 14,8 g (0,05 Mol) Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetat.Monohydrat in 250 ml Leitungswasser wurde mit 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Die Mischung wurde durch CeIite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit drei 50 ml-Anteilen von absolutem Äthanol ausgetrieben und man erhielt einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde aus Methanol/Diäthyläther und Äthanol/ Wasser umkristallisiert und man erhielt 7,0 g (53 %) eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 273°C. Analyse für C₁₅H₁₄NO₃Na:

Berechnet: C 64,51 %, H 5,05 %, N 5,02 %; Gefunden : C 64,37 %, H 5,07 %, N 5,03 %.

Beispiel 3

-S-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure

Zu einer gerührten Lösung von 12,58 g (0,04 Mol) Natrium-2-amino-S-benzoyl-S-chlorphenylacetat in 100 ml Wasser wurden 100 ml 3n-Natriumhydroxid, gefolgt von 1,6 g (0,04 Mol) Natriumborhydrid, zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, bis man eine klare orangegefärbte Lösung erhielt,

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Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert (Schäumen). Mit überschüssiger Essigsäure bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurde ein cremefarbener Feststoff 10,2 g (79 %) erhalten; Schmelzpunkt 134°C (Zers.).

Analyse für C₁₅H₁₄₃

Berechnet: C 61,76 %, H 4,84 %, N 4,80 %; Gefunden : C 61,69 %, H 4,81 %, N 4,76 %.

Beispiel 4

Natrium-2-amino-3-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-phenylessigsäure .Hydrat[4:1]

Eine Mischung von 9,0 g (0,029 Mol) Natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetat.Monohydrat in 200 ml Wasser und 100 ml 2%ige wässerige Natriumhydroxid-Lösung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat mit 1,1 g (0,03 Mol) Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und erneut durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert (Schäumen). Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Lösung von 150 ml Wasser und 1,1 g (0,03 Mol Natriumhydrid gerührt.Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit 15%iger Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis zu einem p_H-Wert von 8,5

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titriert. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe von absolutem Äthanol kristallisiert und man erhielt einen weißen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Wasser und Trocknen 4,2 g (47 %) wog; Schmelzpunkt 138°C (Zers.).

Analyse für C₁CH₁₃ClNO₃Na:

Berechnet: C 56,62 %, H 4,28 %, N 4,42 %?

Gefunden : H 4,28 %, N 4,40 .

Beispiel 5

Wenn man gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 anstelle von Natriuffl-2-amino-3~benzoylphenylacetat.Dihydrat äquimolare Mengen der folgenden Verbindungen
Natrium-2-amino-3-benzoyl-5-chlorphenylacetat, Natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetat.Hydrat, Äthyl-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetat, Natrium-2-amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetat, Natrium-2-amino-3-(3,4-dichlorbenzoyl)-phenylacetat, Natrium-2-amino-3-(3-methoxy-4-chlorbenzoyl)-phenylacetat einsetzt, erhält man die folgenden Verbindungen: 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-5-chlorphenylessigsäure, 2-Amino-3-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-phenylessigsäure, Äthy1-2-amino-3-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-phenylacetat,

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2-Amino-3-[hydroxy(4-fluorphenyl)methyl]-phenylessigsäure, 2-Amino-3-[hydroxy(3,4-dichlorphenyl)methyl]-phenylessigsäure, 2-Amino-3-[hydroxy(3-methoxy-4-chlorphenyl)methyl]-phenylessigsäure.

Beispiel 6

Wenn man gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 anstelle von Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetat.Monohydrat äquimolare Mengen der nachfolgenden Verbindungen Natrium-2-amino-3-benzoyl-5-methoxyphenylacetat.Sesquihydrat, Äthyl-2-amino-3-benzoylphenylacetat, Methyl-2-amino-3-benzoylphenylacetat, Methyl-2-dimethylamine-3-benzoylphenylacetat_f Natrium-2-amino-3-benzoyl-a-methylphenylacetat.Hydrat, Kalium-2-amino-3-benzoylphenylacetat.Hydrat, Natrium-2-amino-3-(4-methoxybenzoyl)-phenylacetat einsetzt, erhält man die folgenden Verbindungen:

2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-5-methoxyphenylessigsaure, Äthyl-2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacetat, Methyl-2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacetat, Methyl-2-dimethylamino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacetat, 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure, 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure, 2-Amino-3-[hydroxy(4-methoxyphenyl)methylJ-phenylessigsäure.

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Beisplel 7

Wenn man gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 anstelle von Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetat äquimolare Mengen der nachfolgenden Verbindungen
2-Amino-3-benzoyl-5-chlorphenylacetamid, 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid_r
4-[2-(2-Amino-3-benzoylphenyl)acetyl]-morpholin, 2-Amino-3-benzoyl-N-methylphenylacetamid, 2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimethylphenylacetamid, 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-phenylacetamid 2-Amino-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-N-methylphenylacetamid, 3-Benzoyl-2-(Ν,Ν-dimethylamino)-phenylacetamid, einsetzt, erhält man die nachfolgenden Verbindungen: 2-Amino-3-Lhydroxy(phenyl)methyl]-5-chlorphenylacetamid, 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacetamid, 4-{2-{2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]}acetyl}-morpholin, 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-N-methylphenylacetamid, 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-N,N-dimethylphenylacetamid, 2-Amino-3-[hydroxy(4-fluorphenyl)methyl]-phenylacetamid, 2-Amino-3-[hydroxy(2-fluorphenyl)methyl]-phenylacetamid, 2-Amino-3-[hydroxy(2,4-dichlorphenyl)methyl]-phenylacetamid,

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2-Amino-3-[hydroxy(2,4-difluorphenyl)methyl]phenylacetamid, 2-Amino-3-[hydroxy(4-trifluormethylphenyl)methyl]-phenylacetamid,

2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-5-chlor-N-methylphenylacetamid,

2-(Ν,Ν-Dimethylamino)-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacet-

Beispiel 8 Natrium-2-amino-2-[hydroxy(4-methylthiophenyl)methyl]-phenyl-

acetat

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man eine Lösung von 2-Amino-3-[hydroxy(4-fluorphenyl)methyl]-phenylessigsäure und einer äquivalenten Menge an Natriumhydroxid herstellt und in Äthanol mit überschüssigem Methylmercaptid am Rückfluß erhitzt und durch geeignete Arbeitsweisen isoliert.

Beispiel 9 2-Amino-3-[hydroxy(4-methylthiophenyl)methyl]-pheny!acetamid

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man 2-Amino-3-[hydroxy(4-fluorphenyl)methyl]-phenylacetamid mit überschüssigem Natriummethylmercaptid in Äthanol am Rückfluß erhitzt und durch geeignete Arbeitsweisen isoliert.

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Formulierung und Verabreichung

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch neue Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Wirksame Mengen von beliebigen der vorstehenden pharmakologisch aktiven Verbindungen können an einen lebenden Tierkörper auf einem beliebigen von zahlreichen Wegen verabreicht werden, beispielsweise oral in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Bei der Formulierung der neuen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Bestandteil in einen geeigneten Träger, erläuternderweise in einen pharmazeutischen Träger, inkorporiert. Geeignete pharmazeuti- _f sehe Träger, die zur Formulierung der Zubereitungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Malz, und dergleichen. Flüssige Zubereitungen liegen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung, und geeignete flüssige pharmazeutische Träger schließen Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, Glucose-Sirup, und dergleichen, ein.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können vorteilhafterweise in einer Einheitsdosisform im Bereich von 0,1 bis 250 mg oder darüber, in Abhängigkeit von der Größe des Tieres, angewandt werden. Beispielsweise kann ein großes Tier, wie

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z.B. ein Pferd, Tabletten mit 500 bis 1000 mg an aktivem Bestandteil benötigen. Die Einheitsdosis kann in einer geeigneten Anzahl täglich verabreicht werden, so daß die Tagesdosis von 0,3 bis 450 mg variieren kann. 5 bis 25 mg erscheinen pro Einheitsdosis optimal.

Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge ausmacht, d.h. derart, daß eine geeignete wirksame Dosis erhalten wird, die mit der verwendeten Dosierungsform verträglich ist. Die exakten individuellen Dosierungen, als auch die Tagesdosen, werden selbstverständlich nach medizinischen Standardprinzipien unter der Aufsicht eines Arztes oder Veterinärs bestimmt werden.

Die aktiven Mittel der Erfindung können mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, oder mit Puffern, Antaciden, oder dergleichen, zur Verabreichung kombiniert werden, und der Anteil an aktivem Mittel in den Zubereitungen kann in weitem Bereich variiert werden.

Die folgenden Zubereitungen sind Beispiele für gemäß der vorliegenden Erfindung formulierte Zubereitungen.

1. Kapseln

Es wurden Kapseln mit 5 mg, 25 mg und 50 mg an aktivem Bestand-

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teil pro Kapsel hergestellt. Bei höheren Mengen an aktivem Bestandteil kann die Menge an Lactose entsprechend eingestellt werden.

Typische Mischung für Pro Kapsel,

die Verkapselung (mg)

Aktiver Bestandteil 5,0

Lactose 296,7

Stärke , 129,0

Magnesiumstearat 4,3

Gesamt: 435,0 mg

Weitere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis an aktivem Bestandteil und haben folgende Zusammensetzung:

Bestandteile Pro Kapsel

(mg)

Aktiver Bestandteil 25,0

Lactose 306,5

Stärke 99,2

Magnesiumstearat 4,3

Gesamt: 435,0 mg

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> t

In jedem Fall wird der ausgewählte aktive Bestandteil mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gleichmäßig gemischt und die Mischung in Kapseln abgefüllt.

2. Tabletten

Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5,0 mg an aktivem Bestandteil pro Tablette wird nachfolgend angegeben. Die Formulierung kann für andere Gehalte an aktivem Bestandteil durch Einstellung des Gewichtes von Dicalciumphosphat verwendet werden.

Pro Tablette, mg

(1) Aktiver Bestandteil 5,0

(2) Maisstärke 13,6

(3) Maisstärke (Paste) 3,4

(4) Lactose 79,2

(5) Dicalciumphosphat 68,0

(6) Calciumstearat 0,9

Gesamt: 170,1 mg

Man mischt die Bestandteile (1), (2), (4) und (5) zu einer einheitlichen Mischung. Man stellt (3) als 10%ige Paste in Wasser her. Die Mischung wird mit Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm (8 mesh) gestrichen. Das feuchte Granulat

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wird getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm (12 mesh) klassiert. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat vermischt und verpreßt.

3. Injizierbare, 2%ige sterile Lösungen

Pro ml Aktiver Bestandteil 20 mg

Konservierungsstoff, z.B.

Chlorbutanol 0,5 Gew.-%/Vol.

Wasser zur Injektion q.s.

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtration geklärt, in Ampullen abgefüllt, verschlossen und im Autoklav sterilisiert.

Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß dem Fachmann nach Kenntnisnahme der vorliegenden Beschreibung sowie der Ansprüche zahlreiche Modifikationen hinsichtlich der Verbindungen, der Zubereitungen und der Verfahren der vorliegenden Erfindung nahegelegt sind, die jedoch noch im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.

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Claims

DR. BERG; JPIPL.-iNjff. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE 3 1 O 5 2 8 §

Postfach 860245 · 8000 München 86

Dr. Berg Dipl.-Ing. SUpf und Partner, P.O.Box 860245, 8000 München 86 '

Ihr Zeichen Unser Zeichen Mmierkircherstraße

Yourref. Ourref. 31 397 8000 MÜNCHEN 80 1 3. Febr VUUT 1981

Anwaltsakte-Nr.: 31 397
A.H. Robins Company, Inc.

Patentansprüche

Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel

R¹ O

I Il ₂

:h—c—R

H—C—OH

in welcher

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R² OH, OM, -O-Niedrigalkyl oder -NR³R⁴ ist,

x/R 130063/0637

«(089)988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

988273 BEROSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

9g 82 74 TELEX: Bayec Vereinsbank München 453100 (BLZ 700 202 70)

983310 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

AHR Case 389

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder Trifluor-

^ 4 methyl substituiertes Phenyl bedeuten, und R" und R

zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden können,
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation, oder, falls das

Kation mehrwertig ist, ein Anteil desselben ist, Am primäres Amino (-NH₂) oder Dimethylamino, X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl oder Methylthio bedeutet, und der Index η einen Wert von 1 bis 3, einschließlich, aufweist, und Y in dem Fall, wo der Index η größer als 1 ist, gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten kann, und Hydrate dieser Verbindungen.
2. 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure.
3. 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure.Hydrat[1:1].
4. Natrium-2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl J-phenylacetat.
5. 2-Amino-5-chlor-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure .

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6. 2-Amino-3-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-phenylessigsäure .
7. Natrium-2-amino-3-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-phenylacetat.Hydrat[4:1],
8. Therapeutische Zubereitung zur Linderung einer Entzündung in einem lebenden Tierkörper, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel

R¹ O

I II 2

,H—C—R

enthält, in welcher

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R² OH, OM, -O-Niedrigalkyl oder -NR³R⁴ ist,

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bedeuten, und R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen hete-

1 36063/0837

rocyclischen Rest bilden können, M ein pharmazeutisch verträgliches Kation, oder, falls das

Kation mehrwertig ist, ein Anteil desselben ist, Am primäres Amino (-NEU) oder Dimethylamine, X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Tri-

fluormethyl oder Methylthio bedeutet, und der Index η einen Wert von 1 bis 3, einschließlich, aufweist, und Y in dem Fall, wo der Index η größer als 1 ist, gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten kann, und Hydrate dieser Verbindungen.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-[hydroxy (phenyl)methyl]-phenylessigsäure ist.
10. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-[hydroxy (phenyl)methyl!-phenylessigsäure.Hydrat[1:1 ] ist.
11· Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Natrium-2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacetat ist.
12. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch ge-

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kennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-5-chlor-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure ist.
13. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-[hydroxy (4-chlorphenyl)methyl]-phenylessigsäure ist.
14. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Natrium-2-amino-3-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-phenylacetat.Hydrat[4:1 ] ist.
15. Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel

H—Gt-OH

in welcher

q
R Wasserstoff oder Methyl,

R² OH, OM oder -O-Niedrigalkyl,
Am -NH₂ oder Dimethylamino,

130063/063?

X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Tr i-

fluormethyl und -S-Niedrigalkyl,
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation, oder, falls das Kation mehrwertig ist, ein Anteil desselben, ist, und

der Index
η den Wert 1 bis 3, einschließlich, aufweist.
16. Verfahren zur Linderung einer Entzündung in einem lebenden Tierkörper durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel

R¹ O

I Il ₂

H—C—R

an den Tierkörper, worin

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R² OH, OM, -O-Niedrigalkyl oder -NR³R⁴ ist, R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder Trifluor-

3 4 methyl substituiertes Phenyl bedeuten, und R und R

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zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden können, M ein pharmazeutisch verträgliches Kation, oder, falls das

Kation mehrwertig ist, ein Anteil desselben ist, Am primäres Amino (-NE^) oder Dimethylamino, X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Tri-

fluormethyl oder Methylthio bedeutet, und der Index η einen Wert von 1 bis 3, einschließlich, aufweist, und Y in dem Fall, wo der Index η größer als 1 ist, gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten kann, und Hydrate dieser Verbindungen.
17.. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure ist.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-[hydroxy (phenyl)methyl]-phenylessigsäure.Hydrat[1:1] ist.
19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Natrium-2-emino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylacetat ist.

130063/063?
20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-5-chlor-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-phenylessigsäure ist.
21. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-[hydroxy (4-chlorphenyl) methyl] -phenylessigsäure ist.
22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Natrium-2-amino-3-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-phenylacetat.Hydrat[4:1] ist.

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