DE2728898A1 - Neue morpholinderivate - Google Patents

Neue morpholinderivate

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DE2728898A1
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DE
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morpholine
amino
hydrogen
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DE19772728898
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Helmut Ballhausen
Joachim Dr Kaehling
Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
Klaus Dipl Chem Dr Noll
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Harald Dr Ziegler
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Beschreibung:
Im Britischen Patent 1 260 886 wird unter anderem die Verbindung der Formel
OC2H5
beschrieben, welche eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aufweist.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Morpholinderivate der allgemeinen Formel
0 CH2
(D
T) ■
in der
R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Waseerstoffatom oder die Nitrogruppe und
R1. ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren phy siologisch vertragliche Säureadditionssalze mit anorganischen
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und organischen Säuren ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich bei einer größeren therapeutischen Breite eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere antidepressive, antikonvulsive und/oder sedierend-rnuskelreiaxierende oder anxiolytische Wirkungen.
Unter dem bei der Definition der Reste R1 und Rp erwähnten Ausdruck "Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, unter dem bei der Definition des Restes R. erwähnten Ausdruck "niedere Alkyl^ruppe" insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen" und unter "Carbalkoxygruppe" eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 1I Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit vor allem die neuen Morpholinderivate der obigen allgemeinen Formel I, in der
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,
Rp ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R, ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
R1^ ein Wasserstoff atom", eine Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 1J Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, diese sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Für die bei der Definition des Restes R1^ erwähnten Bedeutungen kommt somit insbesondere die des Wassers toffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbisopropoxy-, Carbopropoxy-, Phenyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
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Bevorzugte Morpholin-Derivate der vorliegenden Erfindung sind jedoch die 2-Amino- und '♦-Aminoverbindungen der obigen allgemeinen Formel I. Besondere bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I sind hierbei diejenigen, in denen einer der Reste
R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom und der andere der Reste R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom und
Rj4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten.
Erfindungsgemäß werden die neuen Morpholinderivate der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren erhalten:
a) Reduktion einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel
,(II)
l4
in der
R1, R2 und Rj1 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Äthylacetat, Eisessig oder Wasser/Salzsäure in Qegenwart eines Elektronendonators wie nascierender Wasserstoff, z.B. Zink/Salzsäure oder Eisen/ Schwefelsäure, wie katalytisch angeregter Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie
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Raney-Nickel, Palladium/Kohle oder Platin, oder mit Zinn-II-chlorid/Salzsäure oder Eisen-II-sulfat/Natronlau^e bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Führt man die Reduktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II durch, in der R1 und/oder Rp ein Chlor- oder Bromatom und/oder R1. die Benzylgruppe darstellt, so können diese Reste bei der Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff ganz oder teilweise während der Umsetzung durch Wasserstoffatome ersetzt werden.
b) Abspaltung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2
,Uli)
in der
R1 bis Rj. wie eingangs definiert sind und Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt.
Stellt die Schutzgruppe Y eine Acyl- oder Kohlensäureestergruppe dar, so erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe hydrolytisch, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Xthanol, Isopropanol oder Dioxan/Wasser in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak bei Temperaturen
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zwischen 50 und 120°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R1^ eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 1I Kohlenstoffatomen, so wird diese bei der Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
Stellt die Schutzgruppe Y eine Benzylgruppe dar, so erfolgt die Abspaltung dieser Schutzgruppe hydrogenolytisch, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthylacetat oder Eisessig, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel oder Palladium/Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C und bei einem Wasserstoffdruck von 1-7 Atmosphären. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R. und/oder R_ ein Chlor- oder Bromatom und/oder R1, die Benzylgruppe, so können diese bei der Hydrogenolyse jeweils durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden.
Eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, und Rj, wie eingangs definiert sind und R1 und/oder Rp ein Wasserstoffatom darstellen, kann anschließend gewünschtenfalls mittels Halogenierung in eine entsprechende Chlor- oder Bromverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden
und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1. einen Aralkylrest wie die Benzylgruppe darstellt, kann anschließend mittels eines Halogen-ameisensäureesters in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Carbalkoxygruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rj. eine Carbalkoxygruppe darstellt, kann anschließend mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1. ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden.
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Die anschließende Halogenierung wird beispielsweise mit Chlor, Brom, Sulfurylchlorid oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50-lOOiiger Essigsäure, in Chloroform oder in Methylenchlorid, oder mit Phenyljoddichlorid in Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt. Pro Mol einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel I, welche als Base oder auch als Salz, z.B. als Mono- oder Dihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise ein Mol bzw. zwei Mol an Halogenierungsmittel oder auch ein Überschuß von beispielsweise bis zu 10 Mol, vorzugsweise jedoch ein Oberschuß bis zu 10 % des eingesetzten Halogenierungsmittels, verwendet.
Die anschließende„Umsetzung mit einem Halogen-ameisensäureester, z.B. mit Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäurepropylester oder ChIorameisensäureisopropylester, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Toluol oder Tetrachloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel- wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Dioxan/ Wasser bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt .
Ferner können die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit ein oder zwei Äquivalenten der betreffenden
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Säure übergeführt werden. Hierbei haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Phenols mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid; das so erhaltene Epoxiderivat wird durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin und anschließende Cyclysierung mit Thionylchlorid in Dimethylformamid zu dem entsprechenden Morpholinderivat übergeführt.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Morpholinderivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere jedoch antidepressive, antikonvulsive und/oder sedierend-muskelrelaxierende oder anxiolytische Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid,
B = 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-^-isopropyl-morpholinhydrochlorid,
C = 2-( i»-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methy len)-morpholin-hydrochlorid,
D = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-il-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und
E = 2-(2-Amino-5-brom-lJ-chlor-phenoxy-methylen)-14-isopropylmorpholin-dihydrochlorid
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im Vergleich zu
F = 2-(2-Äthoxy-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Die antidepreseive Wirkung wurde am Modell des Antagonismus gegen die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie bei Mäusen (ASKEW, B. M., Life Sei. 2, 725, 1963) geprüft. Bei 20 - 26 g schweren männlichen Mäusen wurde durch 3 mg/kg Reserpin s.c. Hypothermie erzeugt. 17 Stunden später wurde die Körpertemperatur mittels eines elektrischen Schlundsondenthermometers gemessen. Anschließend wurden Gruppen von 6-10 Tieren die zu prüfenden Substanzen in der Dosis von 40 mg/kg p.o. verabreicht. Kontrollgruppen erhielten das Lösungsmittel (Aqua dest.). Die Körpertemperaturen wurden 1 - Ί Stunden nach Substanzverabreichung in stündlichem Abstand gemessen. Zur Auswertung wurden der maximale Wiederanstieg der Körpertemperatur der Substanzgruppe mit den Temperaturen der Kontrolltiergruppen verglichen und die Temperaturunterschiede mit dem MANN-WHITNEY-U-Test auf Signifikanz geprüft.
2. Die antikonvul3ive Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde am Modell der Wirkung gegen den maximalen Elektrokrampf bei Mäusen (SWINYARD, E. A., BROWN, W. C, GOODMAN, L. A., J. Pharmacol. exp. Ther 106, 319, 1952) ermittelt. Dazu wurde bei 10 männlichen, 20-26 g schweren Mäusen ein Krampfzustand mit Wechselstrom (50 mA, 50 Hz, 0,2 see Dauer) über mit physiologischer Kochsalz-Lösung angefeuchtete, an den Kopf der Tiere gelegte Metallelektroden erzeugt, wobei das Ausbleiben der tonischen Extensorkomponente dieses Krampfes 150 Minuten nach Substanzgabe als antikonvulsive Wirkung gewertet wurde. ED^Q-Werte wurden als Doaen mit 50<iger Krampfhemmung nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99, 19^) berechnet.
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3. Die muskeIrelaxierend-sedierende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen wurde mit der Methode der Beeinflussung des Haltevermögens von Mäusen in rotierenden Drahtzylindern (YOUNG,
D. M., LEWIS, A. H., Science .10^, 368, 1947) geprüft. Hierbei wurden bei jeweils 10 weiblichen 20-26 g schweren Mäusen pro Dosis 90 - 120 Minuten nach oraler Substanzverabreichung die Anzahl der im Versuchsverlauf aus den Zylindern fallenden Tiere festgestellt. ED .-Werte wurden graphisch als die Dosen ermittelt, bei denen sich 50 % der Tiere nicht in den Zylindern halten konnten.
4. Die angsthemmende Wirkung der Substanzen wurde an 160 - 190 g schweren, weiblichen Ratten nach dem Verfahren von J. R. VOGEL, B. BEER und D. E. CLODY (Psychopharmacologia (Berl.) j?l, 1, 1971) geprüft. Hierbei diente die Anzahl der von durstigen Ratten beim Trinken hingenommenen Elektroschocks als Maß der Angsthemmung. Tiere unter dem Einfluß angsthemmender Substanzen nehmen mehr Elektroschocks hin als Kontrolltiere. Die zu prüfenden Substanzen wurden den Tieren eine Stunde vor Versuch in der Standarddosis von 10 mg/kg p.o., verabreicht. Die Differenzen in der Anzahl hingenommener Elektroschocks zwischen Substanztieren und Kontrolltieren wurden mit dem MANN-WHITNEY-U-Test auf statistische Signifikanz geprüft. Die mittlere Anzahl der Trinkakte betrug bei den Kontrollgruppen 2,9-0,4 pro Tier.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Ergebnisse der Versuche 1 bis 4:
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Versuch 1
Reserpin Maus 		Versuch 2
Elektrokrampf
Maus		 Versuch 3
Muskelrelax.
+ Sedierung		 Versuch 4
Angs theinmung
Ratte
Substanz MO mg/kg: +0C EDKn-Hemmung
50 mg/kg 		Maus
ED50, mg/kg		 bei
10 mg/kg
A 10,7* 26,5 > 200 + 0,6
B 8,»»* 26 60 - 0,2
C 7,3e 17,5 21 + 1,1
D 0,6 150 > 200 ♦ 5.1*
E 1,0 200 > 200 + 5,8*
P 9,8* 42 /v 200 ♦ 1,1
Signifikanter Unterschied gegenüber Kontrollen, ρ ^ 0,05
ΙΌ CXJ Oo CO CD
5. Die toxische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde
a) als LD -Wert, als Dosis bei der 50 % der Tiere nach einmaliger oraler Subatanzverabreichung und ΐΊ-tägiger Nachbeobachtung starben, nach dem Verfahren von LITCHPIELD und WILCOXON (J. Pharmacol, exp. Ther. 9j6, 99, 19*49) ermittelt. Hierbei wurden pro Dosis 5 weibliche und 5 männliche 20 26 g schwere Mäuse verwendet.
b) In orientierenden Toxizitätsprüfungen wurden 5 weiblichen 20-26 g schweren Mäusen die Substanzen mit 200, 500 oder 1 000 mg/kg oral verabreicht und die Tiere 21» Stunden nachbeobachtet:
Substanz LD50 Toxische Wirkung 5 Tieren gestorben)
A > 500 : 1520 mg/kg p.o. 5 Tieren gestorben)
B > 200 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)
C > 500 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)
D y ι ooo mg/kg p.o. (0 von
E LD50 mg/kg p.o. (1 von
F : 520 mg/kg p.o.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Morpholinderivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditiongsalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Depressionen und von Angstzuständen und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen, Suspensionen oder Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis am Menschen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 20 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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- 17 Beispiel A l,2-Epoxy-3~(2-nitro-phenoxy)-propan
Eine Mischung von 318 g o-Nitrophenol, 304 g Epichlorhydrin und l60 g festem Kaliumhydroxid in 3 1 Wasser werden l6 Stunden la ig bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird die Mischung 3 χ mit je 1000 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Isopropanol aufgenommen. Nach Zusatz von 500 ml Petroläther tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Schmelzpunkt: 45 - 47°C
Beispiel B 4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
70 g 1,2-Epoxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propan und 57»5 g Benzylaminoäthanol werden in 300 "ml Chloroform gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Mischung 3 Stunden lang auf l4o C erhitzt. Nach dieser Zeit wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man unter Rühren tropfenweise 29,6 ml Thionylchlorid zu, rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird in Eis/Natronlauge eingerührt, wobei darauf geachtet wird, daß der pH-Wert> 7 bleibt. Es fällt ein schlecht filtrierbarer Niederschlag aus, der dreimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über 1 kg Kieselgel säulenchromatographiert, wobei eine Mischung von Chloroform/Essigester = 4/1 als Elutionsmittel
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dient. Die vereinigten Substanz enthaltenden Eluate werden in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und diese Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es tritt Kristallisation ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropanol/Kther = 1/1 umkristallisiert. Schmelzpunkt: 206 - 2O8°C.
Analog den Beispielen A und B wurden folgende Verbindungen hergestellt:
lj-tert .Butyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175 - 177°C
'l-Methyl-2-(il-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 216 - 2l8°C
4-Methy1-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin
iJ-Äthyl-2- (Jj-nitro-phenoxy-nethylenJ-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 2Ί0 - 2*42°C
1-Isopropyl-2-(i<-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 195 - 197°C
2-( 4-Nitro-phenoxy-methylen)-1l-phenyl-morpholin Schmelzpunkt: 105 - 107°C
4-tert.Butyl-2-(H-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 201 - 2O3°C
i»-Isopropy 1-2-(2-nitro-phenoxy-methy len)-morphoIiη-hydrochlorid Schmelzpunkt: 187 - l89°C
4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydro-
chlorid
Schmelzpunkt: 192 - 191I0C
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*l-Benzyl-2-( 2-nitro-phenoxy-methylen )-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 206 - 2O8°C
2-(ii-Chlor-2-nitro-phenoxy-niethylen)-14-isopropyl-morpholin-hydro-
chlorid
Schmelzpunkt: 208 - 210°C
14-Benzyl-2-(i»-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydro-
chlorid
Schmelzpunkt: 218 - 22O°c
2-(2-Chlor-il-nitro-phenoxy-methylen)-i»-isopropyl-morpholin-hydro-
chlorid
Schmelzpunkt: 205 - 2060C
4-Benzyl-2-( 2-chlor-'4-nitrc—phenoxy-methy len)-morpholin-hydro-
chlorid
Schmelzpunkt: 198 - 200°C
4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydro-
chlorid
Schmelzpunkt: 198 - 2ao°C
^-Benzyl-2-( 3-methyl-il-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrc—
chlorid
Schmelzpunkt: 217 - 2l8°C
Die folgeden Verbindungen wurden durch Umsetzung der entsprechenden Benzylverbindung mit Carbäthoxychlorid (siehe Beispiel 6) hergestellt:
4-Carbäthoxy-2-(2-chlor-'4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 106 - 108°C
tl-Carbäthoxy-2-(1<-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 91 - 93°C
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Jl-Carbäthoxy-2- (3-methyl-1l-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 88 - 910C
Beispiel C
3-(^-Acetamino-phenoxy)-l,2-epoxy-propan
Eine Mischung aus 178 g 4-Hydroxy-acetanilid, 166 g Epichlorhydrin und 52 g festem Natriumhydroxid in 1,2 1 Wasser wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 116 - 118°C.
Beispiel D
2- (ty-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzy1-morpholin
51 g 3-C*-Acetamino-phenoxy)-i,2-epoxy-propan und 37,8 g Benzylaminoäthanol werden in 250 ml Chloroform gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Mischung 3 Stunden lang auf l40oC erhitzt. Nach dieser Zeit wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man unter Rühren tropfenweise 19,6 ml Thionylchlorid zu, rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird in Eis/Natronlauge eingerührt, wobei darauf geachtet wird, daß der pH-Wert> 7 bleibt. Es fällt ein schlecht filtrierbarer Niederschlag aus, der dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigte Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über 800 g Kieselgel säulenchromatographiert, wobei Essigester als Elutionsmittel dient. Die vereinigten Substanz enthaltenden Eluate werden im Vakuum zur Trockne
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eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und durch Zusatz von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Schmelzpunkt: 120 - 122°C.
Analog den Beispielen C und D wurden folgende Substanzen hergestellt:
2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-1l-benzyl-morpholin-hydrochlorid Schaum
2-(2-Acetamino-U-nitro-phenoxy-methylen)-1-benzyl-morpholin öl
2-(2-Acetamino-1l-nitro-phenoxy-methylen)-1i-isopropyl-morpholin öl
Beispiel 1 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
25 g 4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 450 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g lOjiger Palladiumkohle bei 5 at Druck und bei Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Entfernen des Katalysators wird die Methanol-Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in heißem Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure versetzt. Beim Stehenlassen tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer Mischung aus Äthanol und Äther gewaschen. Schmelzpunkt: 126 - 130°C.
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Beispiel 2
2- (2-Amino-phenoxy-methylen)-ty-tert.butyl-morphοIiη-hydroChlorid
16 g lJ-tert .Butyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g lOJiger Palladiumkohle bei 5 at Druck und bei Raumtemneratur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Entfernen des Katalysators wird die Methanol-Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 224 - 2260C (Zers.).
Beispiel 3
4-Xthoxycarbonyl-2- (4-amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-rnorpholinhydrochlorid
12 g 4-Athoxycarbonyl-2-(2-chlor-i<-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin werden in 200 ml Äthanol gelöst. Unter Kühlung mit Eis und unter Rühren tropft man 150 ml konz. Salzsäure zu und gibt danach unter weiterer Kühlung während 1,5 Stunden portionsweise 75 g Zinn-II-chlorid zu. Nach beendeter Zugabe gießt man auf Eis, stellt mit 10 η Natronlauge alkalisch und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Isopropanol-Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es tritt Kristallisation ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen.
Schmelzpunkt: 116 - 117°C (Zers.).
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Beispiel M
2-(2-Andno-4-nitro-phenoxy-methylen)-1l-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
17 g 2-(2-Acetamino-1<-nitro-phenoxy-inethylen)-M-isopropyl-morpholin werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Entfernung des Alkohols eingeengt, der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt; der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, worauf 2-(2-Amino-'*-nitro-phenoxy-methylen)-'»- isopropyl-morpholin-dihydrochlorid auskristallisiert; es wird abgesaugt mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 230 - 2330C (Zers.).
Beispiel 5 2-(2-Amino-3»5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
9 g 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 100 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren tropft man hierzu eine Lösung von 3,7 ml Brom in 20 ml Eisessig. Nach beendeter Zugabe gießt man in Eiswasser, stellt mit 10 η Natronlauge alkalisch und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 207 - 2090C
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Beispiel 6
2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-i<-carbäthoxymorpholin
16 g 2-(2-Amino-3,5-dibrom-1l-nitro-phenoxy-methylen)-1J-benzylmorpholin werden in 350 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 5 ml CarbäthoxyChlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach ca. 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol verrieben, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-(2-Amino-3,5-dibrom-1*-nitro-phenoxy-methylen)-iJ-carbäthoxy-morpholin vom Schmelzpunkt 105 - 107°C erhalten wird.
Beispiel 7
2-(ty-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
9 g M-Äthoxycarbonyl-2-(Ί-amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 10 g festem Natriumhydroxid wird 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und 100 ml Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wird noch 2 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 271 - °
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Beispiel 8
2-(l<-j\mino-phenoxy-methylen)-t>-me thy 1-morpholin-hydro Chlorid
Hergestellt aus 1l-Methyl-2-(i»-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 179 - l82°C.
Beispiel 9
2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-1<-methyl-tnorpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4-Methyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-Tnorpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 262 - 265°C (Zers.).
Beispiel 10
2-(1t-Amino-phenoxy-inethylen)-morpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-(1»-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-inorpholin· dihydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 250 - 0
Beispiel 11
1I-K thy 1-2- (M~amino-phenoxy-methylen)-itiorpholin-hydrochlorid
Hergestellt aus ^-Kthyl-2-(1l-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin- hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 199 - 200°C.
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Beispiel 12
2- (*t- Amino- phenoxy-rcethylerQ-^-i s op ronyl-morpholi η-hydro Chlorid
Hergestellt aus 4-Isopropyl-2-( M-nitro-phenoxy-methylenJ-morpho- Iin-hydrochlorid durch i.atalytische Hydrierung analog Beispiel 2. Schmelzpunkt: 179 - l8l°C.
Beispiel 13
2-( ^-Amino-phenoxy-methy len)-M-phenyl-morpholin-hydrochlorid
Hergestellt aus 2-(4-Nitro-phenoxy-methylen)-1l-phenyl-morpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2. Schmelzpunkt: 210 - 215°C (Zers.).
Beispiel It
2-(ty-Amino-phenoxy-niethylen)-M-tert.buty1-morphoIiη-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-tert.Buty 1-2-(Jl-nitro-phenoxy-methylen)-morpho lin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2 Schmelzpunkt: 155 - 157°C.
Beispiel 15
2-(2-Amino-phenoxy-nethy len)-M-is opropy1-morpholi η-hydrochlori d
Hergestellt aus 1I-Isopropy 1-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-mornho- lin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2. Schmelzpunkt: I65 - 167°C.
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Beispiel 16 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-morpholin
Hergestellt aus ^-Benzyl-2-C5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 108 - UO0C.
Beispiel 17 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-^-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1»-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholinhydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3, Schmelzpunkt: 248 - 2530C
Beispiel 18
2-(2-Ami no-U-chlor-phenoxy-methylen)-4-i s opropy1-morpholin-di- hydro chlorid
Hergestellt aus 2-(1l-Chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-1»-i3opropyltnorpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3. Schmelzpunkt: 2H8 - 252°C.
Beispiel 19
2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methy len)-'*-benzy 1-morpholin-hy drochlorid
Hergestellt aus M-Benzyl-2-(U-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-
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morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 262 - 266°C.
Beispiel 20 2-(2-Amino-M-chlor-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin
Hergestellt aus 4-Carbäthoxy-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel Schmelzpunkt: 110 - 112°C.
Beispiel 21
2-('l-Ainino-2-chlor-phenoxy-methylen)-1»-isopropyl-Tnorpholinhydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Chlor-1l-nitro-phenoxy-methylen)-'»-isopropylmorpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 110 - 1120C.
Beispiel 22
2-(14-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-1i-benzyl-morpholin-hydrochlo-
rid
Hergestellt aus 1<-Benzyl-2-(2-chlor-i<-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 229 - 23O°C.
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Beispiel 23
2-(2-Ainino-5-methyl-phenoxy-methylen)-1l-benzyl-morpholin-hydro- chlorid
Hergestellt aus 1*-Benzyl-2-(5-niethyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3. Schmelzpunkt: 191 - 193°C
Beispiel 2M
2-(4-Amino-3-methyl-phenoxy-methylen)-1l-benzyl-morpholin-hydro- chlorid
Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid und Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3. Schmelzpunkt: 172 - 1750C
Beispiel 25
2-(M-Amino-3-methyl-phenoxy-methylen)-I»-carbäthoxy-morpholin- hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Carbäthoxy-2-(3-methyl-^-nitro-phenoxymethylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3· Schmelzpunkt: 195 - 198°C (Zers.).
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Beispiel 26
2- (2-AmInO-1I-IIi tro-phenoxy-methylenj-i-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzylmorpholin und Natronlauge analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 212 - 2H8°C (Zers.).
Beispiel 27 2-(1-Amino-phenoxy-methylen)-4-henzyl-morpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-(1*-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpho-
lin und Natronlauge analog Beispiel 1I.
Schaum.
Bei·.: C 70,56 H 7,11 N 8,23 Oef.: 70,90 7,20 8,01
Beispiel 28
2-(1!-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-1»-methyl-niorpholin-hydrochIorid
Hergestellt aus 2-(1-Amino-phenoxy-methylen)-il-methyl-morpholinhydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 211 - 213°C (Zers.).
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Beispiel 29
2-(2-Amino-3*5-dibrom-phenoxy-methylen)-Ί-methy1-morpholin-hydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-'»-methyl-morpholinhydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 207 - 2O9°C
Beispiel 30
2- (1I- Amino- 3» 5-dibrom-phenoxy-methy len )-J|-i sopropyl-mo rpholinhydroChlorid
Hergestellt aus 2-(i»-Amino-phenoxy-methylen)-1l-i3opropyl-inorpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 178 - 18O°C.
Beispiel 31
2-(M-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
Hergestellt aus 2-(M-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: I83 - 185°C
Beispiel 32
2-(1J-Amino-3» 5-dibrom-phenoxy-methy len)-ίί-benzy 1-morpholin-hy drochlorid
Hergestellt aus 2-(1»-Amino-phenoxy-methylen)-M-benzyl-morpholindihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 23M - 2360C
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_32_ 2728398
Beispiel 33
2-(1l-Amino-3»5-dibrom-phenoxy-methylen)-i<-tert .butyl-morpholinhydrochlorid
Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-1>-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 228 - 23O°C (Zers.).
Beispiel
2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-1»-isopropyl-morpholinhydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholinhydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 115 - 117°C (Zers.).
Beispiel 35
1»-Äthyl-2-(2-amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydro-Chlorid
Hergestellt aus M-Äthyl-2-(2-amino-phenoxy-methylen)-morphol"inhydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 255 - 2570C
Beispiel 36
2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-1l-benzyl-morpholin-hydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-l»-benzyl-morpholin-
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dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 220 - 225°C.
Beispiel 37
2-(2-Amino-3»5-dibrom-phenoxy-methylen)-'J-tert.butyl-morpholinhydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-l»-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 243 - 2l»5°C (Zers.).
Beispiel 38
2-(2-Amino-5-brom-1l-chlor-phenoxy-methylen)-i*-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-1J-chlor-phenoxy-methylen)-M-isopropylmorpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 225 - 228°C (Zers.).
Beispiel 39
2-(2-Amino-5-brom-l»-chlor-phenoxy-methylen)-i»-benzyl-morpholinhydrochlorid _________^__
Hergestellt aus 2-(2-Amino-1i-chlor-phenoxy-methyICn)-1I morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 235 - 237°C
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Beispiel 4P 2-(2-Amino-5-brom-1>-chlor-phenoxy-methylen)-rnorpholin
Hergestellt aus 2-( 2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-morpholindihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 130 - 132°C.
Beispiel Ml
2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-1l-benzyl-morpholin dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzylmorpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 182 - 185°C.
Beispiel 42
2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-1l-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-
morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schaum, Strukturbeweis durch NMR-Spektrum. Lösungsmittel CDCl,/
2 Singulette (2 arom. CH)
Singulett (2 austauschbare H)
Multiplett (5 H neben 0)
Multiplett (5 H neben N)
Dublett (6 H Isopropyl)
CD3 OD: 6,7 ppm
7,0 und ppm
4,4 4,0 ppm
3,4 - 3,0 ppm
2,0 - 1,1 ppm
1,0 und
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Beispiel M3
2-(M-Amino-5~brom-2-cnlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydroChlorid
Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholindihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 220 - 223°C.
Beispiel MM
2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-M-benzyl-morpholinhydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-M-benzylmorpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 223 - 226°C.
Beispiel M5 2-(2-Amino-3"brom-5"methyl-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-morpholin- und Brom analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 225 - 227°C.
Beispiel M6
2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-1*-isopropyl-morpholin-hydro chlorid »_____—_—
Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-'4-isopropylmorpholin und Brom analog Beispiel 5·
Schmelzpunkt: 205 - 2O7°C
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Beispiel *<7
2- (1<-Amino-3-brom-5-inethyl-phenoxy-methylen)-1l-benzyl-morpholindihydrochlori d
Hergestellt aus 2-( 4-Amino-5-niethyl-phenoxy-niethylen)-i4-benzylmorpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 211 - 2i3°C (Zers.)
Beispiel *>8
2-(2-Amino-3»5-dibrom-1<-nitro-phenoxy-methy len)-l<-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-1»-nitro-phenoxy-methylen)-'4-benzylmorpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 122 - 125°C
Beispiel
2-(2-Ami no-3, S-dibrom-^-nitro-phenoxy-methylenJ-iJ-isopropyl-morphölin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2- (2-Amino-1l-nitro-phenoxy-methylen)-<4-i8opropylmorpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 110 - 114°C.
Beispiel 50 2-(2-Amino-*<-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-(2-Amino-i<-chlor-phenoxy-methylen)-il-carbäthoxymorpholin und Natriumhydroxid analog Beispiel 7. Schmelzpunkt: 2^7 - 251°C
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Beispiel A
Tabletten zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlori d
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz CaHPO14
Milchzucker Maisstärke Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat Beschreibung:
Tablettengewicht: 200 mg
Durchmesser: 8 mm, rund, biplan, beidseitige Facette,
einseitige Teilkerbe
Herstellung:
Wirkstoff, CaHPO1., Milchzucker und Maisstärke werden mit der wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Dann wird die Masse durch 2 mm-Maschenweite gesiebt, im Umlufttrockenschrank bei 50 C getrocknet und erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite). Nach Zumischen des Schmiermittels wird die Mischung auf einer Tablettiermaschine verpreßt.
50,0 mg
70,0 mg
i»o,o mg
35,0 mg
3,5 mg
1,5 mK
200,0 mg
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-38- 2728399
Beispiel B
Dragees zu 20 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpho· lin-hydrochlorid
1 Drageekern enthält: 20,0 mg
Wirksubstanz 35,0 mg
CaHPO1, 16,8 mg
Milchzucker 16,0 mg
Maisstärke 1.5 mg
Polyvinylpyrrolidon 0.7
Magnesiumstearat
90,0 mg
Beschreibung; Kerndurchmesser: 6 mm, rund, bikonvex, 5 mm Wölbungsradius Kernherstellung: Erfolgt analog Beispiel A. Dragierung:
Erfolgt im Dragierkessel mit einer gebräuchlichen Zucker-Dragiersuspension und anschließender Polierung. Drageegewicht: 130 mg
Beispiel C
Kapseln zu 25 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin hydrochlorid
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 25,0 mg
Maisstärke getr. 72,0 mg
Milchzucker pulv. 50,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
150,0 mg
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Herstellung:
Wirkstoff und Hilfsstoffe werden durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und anschließend gut miteinander vermischt. Abfüllung in Hartgelatine-Kapseln der Größe 4. Das Füllgewicht wird laufend überprüft. Kapselfüllung: 150 mg
Beispiel D
Saft mit 25 mg 2-(2-Amino-3»5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholinhydrochlorid pro 15 ml (1 Eßlöffel)
100 ml Saft enthalten: 0,1667 g
Wirksubstanz 0,1 g
Carboxymethylcellulose 0,05 g
p-Hydroxybenzoes äuremethyles ter 0,01 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 10,0 g
Rohrzucker 5.0 g
Glycerin 20,0 g
Sorbit lösung 70 % - 0.3 B
Aroma 100,0 ml
Wasser dest. ad
Herstellungsverfahren:
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propyleeter sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
15 ml Saft enthalten 25 mg Wirk3ubstanz
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Beispiel E
Ampullen zu 10 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
Ampulle enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Zitronensäure 1,0 mg
Na2HPO2 . 2 H2O 3,5 mg
Natriumchlorid 6,5 mg
Aqua dest ad 1,0 ml
Hers tellungsbes chreibung:
Zu einem geeichten Ansatzgefäß aus indifferentem Material wird die Hauptmenge des N2~gesättigten Ampullenwassers vorgelegt und nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und das Natriumchlorid unter Rühren und ständiger N2~Begasung gelöst.
Danach wird mit dem restlichen Ampullenwasser bis zur Eichmarke aufgefüllt und durch Membranfilter sterilfiltriert. Die Abfüllung erfolgt unter Vor- und" Nachbegasung mit N2 in gereinigte und
sterilisierte 1 ml-Ampullen aus braunem Glas.
Beispiel F
Suppositorien zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)· morpholin-hydrochlorid
Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 0,050 g
Zäpfchenmaase (z.B. Witepsol H 19 und 1,238 g
Witepsol E l»5) 0.M12 g
1,700 g
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2728899
Herstellungsbeschreibung:
In die aus Suppositorienmasse bereitete und auf ca. Ί0 C temperierte Schmelze wird der gemahlene Wirkstoff unter Rühren eingearbeitet und gleichmäßig verteilt. Die fertige Suppositorienmasse wird bei laufendem Rührwerk in vorgekühlte Formen gegossen; nach dem völligen Erstarren werden die Zäpfchen der Form entnommen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
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Claims (1)

  1. Dr. Karl Thomae GmbH
    Case 5/715
    Dr. Pl./Kp.
    Neue Morpholinderivate
    Patentansprüche:
    Neue Morpholinderivate der allgemeinen Formel
    ,(D
    in der
    R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und R1. ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    809883/0151
    2. Neue Morpholinderivate der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
    R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,
    R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    R, ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
    R1J ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis Ί Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    3. Neue 2-Amino- und !»-Amino-phenoxy-methylen-morpholinderivate der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der einer der Reste R1 oder Rp in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom und der andere der Reste R1 oder Rp in 3- oder 5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom,
    R ein Wasserstoffatom und
    R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten,und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    lt. 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    5. 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-il-isopropyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    6. 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    7. 2-(2-Aminp-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-1»-tert.butyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    809883/0151
    8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
    9. Verwendung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels.
    10. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
    (D
    R4
    in der
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und R1. ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionss-alzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel
    .UD
    809883/0151
    in der
    R1, R2 und R1^ wie eingangs definiert sind, reduziert
    wird oder
    b) von einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ,cm)
    in der
    R1 bis R1. wie eingangs definiert sind und Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt, ein Schutzrest hydrolytisch oder hydrogenoIytisch abgespalten wird und gewünschtenfalls eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, und R1+ wie eingangs definiert sind und R1 und/oder R2 ein Wasserstoffatom darstellen, anschließend mittels Halogenierung in eine entsprechende Chlor- oder Bromverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird,
    und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rj1 einen Aralkylrest wie die Benzylgruppe darstellt, anschließend mittels eines Halogen-ameisensäureesters in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1^ eine Carbalkoxygruppe darstellt, übergeführt wird
    809883/0151
    und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, eine Carb alkoxy gruppe darstellt, anschließend mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt wird.
    11. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Elektronendonators und in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,durchgeführt wird.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Elektronendonator nascierender Wasserstoff, katalytisch angeregter Wasserstoff oder Zinn-II-chlorid/Salzsäure bzw. Eisen-II-sulfat/Natronlauge verwendet wird.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Schutzgruppe hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ,durchgeführt wird.
    14. Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Schutzgruppe in einem Lösungsmittel hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C, durchgeführt wird.
    809883/0151
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