DE2259282A1 - Neue aminoaethanole - Google Patents

Neue aminoaethanole

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DE2259282A1 DE2259282A DE2259282A DE2259282A1 DE 2259282 A1 DE2259282 A1 DE 2259282A1 DE 2259282 A DE2259282 A DE 2259282A DE 2259282 A DE2259282 A DE 2259282A DE 2259282 A1 DE2259282 A1 DE 2259282A1
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Gerd Dr Krueger
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Description

  • Neue Aminoäthanole [Zusatz zum DBP..................(Patentanmeldung P 22 19 834,1)] Im DBP........(Aktenzeichen P 22 19 834.1) werden neue Aminoäthanole der allgemeinen Formel Ia, deren Oxazolidine der allgemeinen Formel Ib, in denen R1 ein Wasserstoffatom und Hal ein Chlor- oder Bromatom oder R1 ein Chloratom und Hal ein Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom, einen beliebigen Alkyl-, Alkehyl-, Aryl-, Aralkyl-, lleteroaryl- oder Heteroaral1'ylrest und n die Zahl 0 darstellen, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R1' R2 und Hal wie eingangs definiert sind und n die Zahl 1 oder 2 darstellt, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine Wirkung auf die ß-Rezeptoren, und sich nach den gleichen Verfahren herstellen lassen: a) Reduktion eines Aminoketons der allgemeinen Formel 1I, in der R1> Hal und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumalurniniunhydrid oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Methanol/Wasser, ether oder Dioxan, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -25°C und +50°C durch geführt.
  • b) Halogenierung cines 4-Amino-phenyl-äthanolamins der allgemeinen Formel III, in der TR1 und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Chlor oder Phenyljod-dichlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.3. in 50-100%iger Essigsäure bzw. in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III, welche als Base oder auch als Salz, beispielsweise als Mono- oder Dihydrochlorid, eingesetzt werden an, werden zweckmäßigerweise 1 oder 2 Mole an Halogenierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder gewünschtenfalls über seine se weiter gereinigt werden.
  • c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und Ilal wie eingangs definiert sind und Halt ein Chlor-, Prom- oder Jodatom darstellt, mit Cyclobutylamin oder Cyclopentylamin.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder Chloroform vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, hierbei kann gleichzeitig ein Überschuß des verwendeten Amins oder der verwendeten tertiären organischen Base als Lösungsmittel dienen.
  • d) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V> in der R1, Hal und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion wird mit nascierendem Vlasserstoff, z.B. mit Eisen und Salzsäure oder Zinn(II)-chlorid und Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Wasser, Methanol oder Äthanol und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • e) Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, Hal und n wie eingangs definiert sind und Y einen beliebigen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt.
  • Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z.B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, so- erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrolytisch, z.B. mit äthanolischer Salzsäure bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • f) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R1' Hal und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion w:jrd zweckmäßigerweise mit einem koinpixen Alkalimetallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z .13., in Äther, und bei Ternperaturen bis zur Siedetempenatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • g) Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der R1, Hal und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Itydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw.
  • ihrer Säureadditionssalze kann sowohl sauer als auch alkalisch erfolgen, sie wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B.
  • einern Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliurnhydroxid, zweckrnäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykolmonomethyläther oder in einem Alkohol wie Isopropanol und unter Zusatz von etwas Wasser, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Terceraturen zwischen 80 und 1000C oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Die gemäß den Verfahren a) bis g) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ta lassen sich gewünsclltenfalls durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2-CHO in die entsprechenden Oxazolidinc der allgemeinen Formel Ib überführen.
  • Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerwe2se in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Benzoyl, Toluol oder Dioxan unter wasserabspaltenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(II)sulfat, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, sie kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung ;jedoch am Wasserabscheider i.n Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol durchgeführt.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können gewiinschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt wero.en.
  • Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Brolnwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure Citronensäure Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
  • Die bei den Verfahren a) bis g) verwendeten Ausgangsverb1.ndungcn der allgemeinen Formeln II-VIII erhält man nach literaturbekannten Verfahren. Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 4-Amino-α-brom-acetophenons mit Cyclobutylamin oder Cyclopentylamin und die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III bis VI durch Reduktion eines entsprechenden 4-Amino-α-cyclobutylamino- oder 4-Amino-α-cyclopentylamino-acetophenons, eines entsprechenden 4-amino-α-brom-acetophenons, eines entsprechenden 4-Nitro-α-cyclobutylamino- oder 4-Nitro-α-cyclopentylamino-acetophenons bzw. eines entsprechenden in 4-Stellung geschützten 4-Amino-α-cyclobutylamino-oder 4-Amino-α-cyclopentylamino-acetophenons mit Natriumborhydrid.
  • Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Phenylglykolsäure mit Chlorameisen-Säurebenzylester und Cyclobutylamin oder Cyclopentylamin.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man durch 11alogenierung eines entsprechenden 5-(4-Amino-phenyl)-3-cyclobutyl-oder 3-cyclopentyl-oxazolidons-(2), welches seinerseits durch Urn setzung des eiitsprechenden 4-Nitro-phenyläthanolamins mit Phosgen und anschließende Reduktion der Nitrogruppe hergestellt wird.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine ß1-blockierende Wirkung am Herzen, und eine 52-mimetische Wirkung an der Bronchialmuskulatur.
  • Beispielsweise wurde die Substanz A = 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid und B = 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyolopentylamino-äthanolhydrochlorid auf ihre Wirkung auf die ß-Rezeptoren untersucht: Die ß1-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0 γ /kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalin-sulfat auslösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemitteiten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalinsulfat bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED bestimmt (siehe Tabelle 1).
  • Die ß2-mimetische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i.v. Gabe von 20 γ /kg Acetyleholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach i.v.-AppliZation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt (siehe Tabelle I).
  • Die ß2-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, die mit 5 t/kg i.v. N-Isopropyinoradrenalin-sulfat in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler am narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn-bei diesen der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von 20 γ/kg i.v.
  • Acetylcholin ausgelöst wird (siehe Tabelle II).
  • Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 M usen bestimmt. Es wurde die LD50: die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung 50 % der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (siehe Tabelle II).
  • Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen -Werte: Tabelle I
    Substanz Wirkung auf ß1-Rezeptoren ß2-mimetische Wirkung
    n1 n2 ED50 γ/kg i.v. n1 n2 ED50 γ/kg i.v.
    A 4 4 16 11 3 18
    B 5 5 38 5 5 40
    Tabelle II
    Substanz Wirkung auf ß2-Rezeptoren LD50 mg/kg i.v.
    n1 Dosis γ /kg i.v. Hemmung in %
    A 3 500 0x 29.7
    B 3 500 0x 35.4
    verstärkt die durch N-Isopropyl-norardrenalin-sulfat bedingte Broncholyse.
  • n1 Anzahl der Tiere/Dosis n2= Anzahl der Dosen Zusammenfassend sei hier festgestellt, daß bekannte ß-Blocker nicht zwischen den verschiedenen Typen der ß-Rezeptoren differenzieren, sondern eine allgemeine Blockade der ß-Rezeptoren bewirken. Die bekannten ß-Blocker können daher, wegen ihrer nicht selektiven Wirkung auf die ß1-Rezeptoren, nicht nur bei Asthmatikern (Mc Neill in Lancet II, 1101 (1964), Zaid a. Peall in New England J. Med. 275, 580 (1966) und Meier et al. in Dtsch. med.
  • Wschr. 91, 145 (1966)), sondern sogar bei lungengesunden Versuchspersonen (Mc Neill a. Ingram in Am. J. Cardiol i8, 473 (1966)) über die Blockade der ß2-Rezeptoren eine Zunahme des Atemwiderstandes hervorrufen. Ihre therapeutische Anwendbarkeit wird dadurch erheblich eingesohränkt.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Boispiel 1 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid 35 g 4-Amino-3,5-dichlor-α-cyclobutylamino-acetophenon-hydrochlorid werden in 0,6 1 Methanol suspendiert. Unter Rühren tropft man während 20 Minuten eine Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 50 ccm Wasser zu. Dabei löst sich die Substanz vollständig. Anschließend wird noch kurze Zeit gerührt, dann durch Zusatz von Wasser die Base gefällt und abgesaugt. Das 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol löst man unter Erwärmen in absolutem Äthanol-Chloroform (3:1) und fällt durch Neutralisation mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid.
  • Schmelzpunkt: 184-184,5°C (Zers.).
  • Beispiel 2 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid 29,2 g 1-(4-Amino-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid werden in 250 com Eisessig und 25 ccm Wasser gelöst, auf 'jOC abgekühlt und mit einer auf 5°C abgekünlten Lösung von 17 g Chlor in 200 ccm Eisessig und 10 ccm Wasser unter Rühren und Eis-Kühlung langsam versetzt. ITach 20 Minuten verdÜnnt -man die Reaktionslösung mit 3 1 Wasser, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester gereinigt, die vereinigten Fraktionen werden eingeengt, iii etwas absoluten Äthanol gelöst und durch Neutralisation mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
  • Schmelzpunkt: 184-184,5°C (Zers.).
  • Beispiel 3 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid 28,5 g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-brom-äthanol werden mit 500 ccm Cnloroform und 35,5 g Cyclobutylamin versetzt und 6 Stundem am Rückfluß gekocht. Anschließend wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase mit Matriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes erfolgt säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester. Dan erhaltene Roflprodukt wird in Isopropanol gelöst und durch Neutralisation rnt t isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
  • Schmelzpunkt: 184 - 184,50C (Zers.).
  • Beispiel 4 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid 5 g 2-Cyclobutylamino-1-(3,5-dichlor-4-nitro-phenyl)-athanolhydrochlorid werden in 150 ccm Methanol gelöst, mit etwa 1 g Raney-Nickel versetzt und in einer Schüttelente unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeongt. Den Rückstand löst man in wenig absolutem Äthanol und bringt das 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure zur Kristallisation.
  • Schmelzpunkt: 184 - 184,5°C (Zers.) Beispiel 5 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid 8,5 g 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid werden mit 100 ccm Ethanol und 100 ccrn 2n Salzsäure versetzt und 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließen wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol. umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 184-184,5°C (Zers.).
  • Beispiel 6 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid 5>0 g 4-Amino-3,5-dichlor-phenylglykolsäure-cyclobutylamid werden in 100 ccm absolutem Äther mit 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ccm absolutem Äther versetzt und 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschließend mit Essigester, Wasser und 2n Natronlauge zersetzt, die.
  • organische Lösung abgetrennt und der organische Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand säulenchromatographiseh über Kieselgel mit Essigester gereinigt. Die Rohbase löst man in etwas Isopropanol und fällt das Hydrochlorid durch Neutralisation mit isopropanolischer Salzsäure.
  • Schmelzpunkt: 184 - 184,5°C (Zers.).
  • Beispiel 7 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid 2,5 g 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-cyclobutyl-oxazolidon-(2) werden in 50 ccm Isopropanol und 5 ccm Wasser gelöst, mit 5 1 Kaliumhydroxid versetzt und die zweiphasige Lösung 24 Standen am Rückfluß gekocht. Anschließend bringt man die Rohbase durch Zusa von etwas Äthanol und Wasser zur Kristallisation. Die Substanz löst man in absolutem Äthanol und neutralisiert die Löaung mit äthanolischer Salzsäure, worauf sofort das Hydrochlorid kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 184--184,5°C (%ers.).
  • Beispiel 8 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanolhydrochlorid Hergestellt analog beispiel 1 bis 7, schmelzpunkt: 148-150°C (Zers.).
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die äblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 5 - 100 γ , vorzugsweise jedoch 10 - 50 γ .
  • Beispiel A Tabletten mit 10γ 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz O,G1- mg Milchzucker 82,49 mg Kartoffelstärke 33,00 mg Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg 120,00 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit 1,5 mm-Maschenweite. Anschließend wird bei 50°C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0 mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragées mit 25 γ 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutyl -amino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 0,025mg Milchzucker 82,475 mg Kartoffelstärke 33,000 mg Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg Magnesiumstearat 0,500 mg 120,000 mg Herstellungsverfahren: Dragéekerne analog Tabletten Beispiel A Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 200,0 mg Beispiel C Gelatine-steckkapseln mit 25 γ 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 0,025 mg Milchzucker 59,975 m Maisstärke 60,000 mg 120.000 nE Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt, Kapse.lfüllung: 120,0 mg Beispiel D Ampullen mit 20γ 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol rhydrochlorid Zusammensetzung.
  • 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 0,02 mg Zitronensäure 2,5 mg Natriumhydrogenphosphat 7,5 5 mg Kochsalz 4>6 mg Ampullenwasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullen wasser gelöst und anschließend keitfrei filtriert.
  • Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter Schutzbegasung (N2) Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Beispiel E Suppositorien mit 20 γ 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,02 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 699,98 mg 1 700,00 mg Herstellungsverfahren: In die geschmolzone und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse wird @ie feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogeni@@-tors eingerührt und die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte @.
  • men ausgegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel F Sirup mit 25 γ 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml Sirup enthalten: Wirksubstanz 0,0005 g Benzoesäure 0,1 g Weinsäure 1,0 g Zucker 50,0 Æ Apfelsinen-Aroma 1,0 g Lebensmittelrot 0,05 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsve,rfahren: Ca. 60 g dest. Wasser werden auf 80°C erwärmt uni darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    ============================= 1.) Neue Aminoäthanole der allgemeinen Formel Ia, deren Oxazolidine der allgemcinen Formol Ib, in denen R1 ein Wasserstoffatom und Hal ein Chlor- oder Brolnatom oder R1 1ein Chloratom und Hal ein Chlor- oder Bromatom R2 ein Wasserstoffatom, einen beliebigen Qlkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2.) Neue Aminoäthanole der allgemeinen Formel Ia, in der R1 ein Wasserstoffatom und Hal cin Chlor- oder Bromatom oder R1 ein Chloratom und Hal ein Chlor- oder Bromatom und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    3.) 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.
    4.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia otler Ib neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
    5.) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoäthanolen der allgemeinen Formel Ia, in der R1 ein Wasserstoffatom und Hal ein Chlor- oder Bromatom oder II ein Chloratom und' Hal ein Chlor- oder Bromatom und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, gemäß DBP..........(Aktenzeichen P 22 19 834,1) dadurch gekennzeichuet, daß a) ein Aminoketon der allgemeinen Formel II, in der R1, Hal und n wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder b) ein 1-Amino-phenyl-äthanolainin der allgemeinen Formel III, in der R1 und n wie eingangs definiert sind, halogeniert wird oder c) eine VErbindung der allgemeinen Formel IV, in der Hal und R1 wie eingangs definiert sind und Hal' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Cyelobutyl-oder Cyclopentylamin umgesetzt wird oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R1, Hal und n wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder e) ein Schutzrest Y von einer Verbindung der allgemeinen Pormel VI, in der R1, Hal und n wie cingangs definiert sind und Y einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt, abgespalten wird oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R1, Hal und n wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder g) eine Verhindung der allgemeinen Formel VIII, in der R1, Hal und n wie eingangs definiert sind, hydrolysiert wird und eine gemäß den Verfahren a) bis g) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel la gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2 - CHO in der R2 ein Wasserstoffatom, einen beliebigen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest darstellt, in ihi' Oxazolidin der allgemeinen Formel Ib, R2 cli - oy\ (CII2) Hai < 1 ,cJI - c1i2 in der
    R1, R2, Hal und n wie eingangs definiert sind, und/oder gewünschtenfalls in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
    6.) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekenpzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen bis sum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird 7.) Verfahren gemäß Anspruch 5a, 5f und 6, dadurch gekennzeich @@@, daß die Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid wie @@riumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird, 8.) Verfahren gemäß Anspruch 5b und 6, dadurch gekennzelchnet, daß die Halogenlerung mit Chlor oder Phenyljod-dichlorid du@@hg@ führt wird.
    9.) Verfahren gemäß Ansproch 5d und 6, dadurch gekermzeichnet, daß die Reduktion mit nascierendem oder katalytisch angeregter Wasserstoff durchgeführt wird.
    10.) Verfahren gemäß Anspruch 5e, 5g und 6, daäurch gekennzei@@@@et, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Säure oder Hage erfoigt.
    11.) Verfahren gemäß Anspruch 5e, dadurch gekennzeichnet, da@ als Schutzrest der Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulron/lra@@ verwendet wird.
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IL42074A IL42074A0 (en) 1972-04-22 1973-04-20 Novel aminoethanols and oxazolidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR7314628A FR2182996A1 (en) 1972-04-22 1973-04-20 2-amino-1-(p-amino phenyl) ethanols - with cardio selective -blocking activity
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10288602B2 (en) 2013-01-08 2019-05-14 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatement
US11357757B2 (en) 2017-09-13 2022-06-14 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
US11427539B2 (en) 2017-09-13 2022-08-30 Atrogi Ab Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11648216B2 (en) 2017-09-13 2023-05-16 Atrogi Ab Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11793774B2 (en) 2017-09-13 2023-10-24 Atrogi Ab Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia
WO2023203223A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Atrogi Ab Combinations of beta 2-adrenergic receptor agonists and beta 3-adrenergic receptor agonists, and medical uses thereof
WO2024153813A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Atrogi Ab Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
WO2024170727A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Atrogi Ab Combinations of beta 2-adrenergic receptor agonists and metformin for use in treating obesity and reducing body fat
WO2024184408A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Atrogi Ab Combination of beta-2-adrenergic receptor agonists and glp-1 receptor agonists for use in treating hyperglycaemia

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10288602B2 (en) 2013-01-08 2019-05-14 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatement
US11357757B2 (en) 2017-09-13 2022-06-14 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
US11427539B2 (en) 2017-09-13 2022-08-30 Atrogi Ab Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11648216B2 (en) 2017-09-13 2023-05-16 Atrogi Ab Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11793774B2 (en) 2017-09-13 2023-10-24 Atrogi Ab Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia
US12036210B2 (en) 2017-09-13 2024-07-16 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
WO2023203223A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Atrogi Ab Combinations of beta 2-adrenergic receptor agonists and beta 3-adrenergic receptor agonists, and medical uses thereof
WO2024153813A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Atrogi Ab Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
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WO2024184408A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Atrogi Ab Combination of beta-2-adrenergic receptor agonists and glp-1 receptor agonists for use in treating hyperglycaemia

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