CH639107A5

CH639107A5 - Neue acylderivate des hellebrigenins.

Info

Publication number: CH639107A5
Application number: CH1554377A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Isaac; Klaus Dr Posselt; Horst Dr Uthemann; Klaus Dr Thiemer
Original assignee: Degussa
Priority date: 1976-12-17
Filing date: 1978-01-01
Publication date: 1983-10-31
Also published as: JPS591279B2; DE2755122A1; FI58135B; FI773814A; BE861968A; ES465135A1; ZA777494B; SU751328A3; DE2755122C2; DD133151A5; PL203030A1; FR2374336B1; JPS5395956A; FR2374336A1; ES465136A1; GB1577633A; SU795487A3; HU176767B; ATA903877A; AT372391B

Description

Die Erfindung betrifft neue Hellebrigenin-Derivate der allgemeinen Formel

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R-GO-O

worin R ein C2-C6-Alkenylrest, ein Ci-Ce-Halogenalkylrest, so ein C3-Ci 8-Alkylrest, ein C3-C6-Cycloalkylrest ein durch eine Ci-Cs-Carbalkoxygruppe oder eine Carboxygruppe substituierter C3-Cio-Alkylrest, ein C2-Có-Alkoxyalkylrest, ein durch eine Carboxygruppe substituierter C2-C6-Alkoxyalkylrest, ein Phenylrest, ein durch Nitrogruppen, Carboxygruppen, ss Ci-C6-Alkoxygruppen, Ci-Ce-Alkylgruppen oder Halogenatome substituierter Phenylrest oder eine Ci-Cf.-Alkylgruppe ist, welche die Gruppe -NR1R2 enthält, wobei Ri und R2 Ci-Cs-Alkylreste, C2-C6-Alkenylreste, durch Ci-Có-Alkoxy-gruppen oder Halogenatome substituierte Ci-Có-Alkyl- oder 60 C3-C6-Alkenylreste sind und einer der Reste Ri oder R2 auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann oder wobei die Gruppe -NR1R2 einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bildet, der auch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann und wobei ein solcher Ring auch ein- oder 65 zweifach durch Ci-Cs-Alkylgruppen, Hydroxyäthylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann und R3 eine HOC-Gruppe (Formylgruppe), -CH2OH- oder -COOH-

Gruppe ist, deren optisch aktive Formen und deren Salze.

Die Alkyl- und substituierten Alkylreste, die Alkenyl- und substituierten Alkenylreste, die Alkoxyresteund die Carb-alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Insbesondere wenn R ein C2-C6-Alkenylrest oder ein C3-C6-Alkylrest ist, kann dieser verzweigt sein. Falls R ein gerader Alkylrest ist, dann besteht dieser zum Beispiel aus 5-14, insbesondere 7-12 C-Atomen. Die Alkyl- und substituierten Alkylreste und die Alkoxyreste mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen bestehen insbesondere aus 1-4 C-Atomen, vorzugsweise aus 1,2 oder 3 C-Atomen. Die Alkenyl- sowie substituierten Alkenylreste bestehen insbesondere aus 2,3 oder 4 C-Atomen, vorzugsweise 3 oder 4 C-Atomen. Bei der Bedeutung C2-Có-Alkoxyalkylrest bezieht sich die Angabe der Kohlenstoffatomzahl auf die Kohlenstoffatomzahl der gesamten Gruppe, das heisst C-Zahl Alkylgruppe plus C-Zahl Alkoxy-gruppe, insbesondere handelt es sich hier um Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie Methoxymethyl, Äthoxy-äthyl, Methoxyäthyl, Äthoxymethyl. Falls ein solcher C2-C6-Alkoxyalkylrest durch eine Carboxygruppe substituiert ist, dann sitzt die Carboxygruppe vorzugsweise im Alkoxyteil der Gruppe. Falls R ein verzweigter C3-C6-Alkylrest ist, handelt es sich insbesondere um einen Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen. Falls R ein gerader Alkylrest ist, handelt es sich beispielsweise um einen Alkylrest mit 8-12 C-Atomen, vorzugsweise 9-10 C-Atomen, oder auch um den Propylrest.

Falls R ein C3-C10-Alkylrest ist, der durch eine C2-Cs-Carb-alkoxygruppe substituiert ist, dann besteht der Alkylrest insbesondere aus 7-8 C-Atomen und die Carbalkoxygruppe insbesondere aus 2-3 C-Atomen, wobei die Carbalkoxygruppe vorzugsweise in der Omega-Stellung sitzt; als Carbalkoxygruppe kommen insbesondere in Betracht: Carbmethoxy und Carbäthoxy.

Falls R ein substituierter Phenylrest ist, kann dieser ein-, zwei- oder dreifach durch gleiche oder verschiedene Substi-tuenten substituiert sein. Insbesondere ist der Phenylrest zweifach substituiert und zwar durch Nitrogruppen, Halogenatome (Chlor, Fluor oder Brom), Carboxygruppen, Methyloder Methoxygruppen. Falls die Gruppe -NR1R2 einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring bildet, handelt es sich insbesondere um einen 6-Ring, wie den Morpholin-, oder Piperidin-oder Piperazinring, wobei im Falle einer Substitution eines solchen Ringes vorzugsweise Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen und/ oder Hydroxygruppen in Frage kommen. Beispielsweise handelt es sich hier um einen zweifach durch Methylgruppen substituierten Morpholinring oder einen durch eine Hydro-xygruppe oder eine Methylgruppe substituierten Piperidin-ring oder einen durch eine Oxyäthylgruppe substituierten Piperazinring, wobei die Alkylenbrücke zwischen der -NRiR2-Gruppe und der Gruppe -CO-O- vorzugsweise die Methylengruppe ist. Falls Ri und/oder R2 Ci-Có-Alkylreste sind, dann können diese auch durch eine oder zwei C1-C6-Alkoxygruppen oder ein oder zwei Halogenatome (Chlor, Brom) substituiert sein. Falls R eine Ci-Ce-Alkylgruppe ist, die die Gruppe -NR1R2 enthält, dann handelt es sich vorzugsweise um die Gruppe -CH2-NR1R2.

Falls R ein wie oben angegeben zweifach substituierter Phenylrest ist, stehen die beiden Substituenten vorzugsweise in 3,5-Stellung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute Herzwirksamkeit aus. Im Gegensatz zu der bekannten Verbindung, die nach oraler Einnahme nicht resorbiert wird, werden die erfindungsgemässen Verbindungen in hohem Masse im Magen-Darm-Trakt nach oraler Einnahme resorbiert und besitzen beispielsweise enterale Resorptionsquotienten zwischen 30 und 90%. Der enterale

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Resorptionsquotient der bekannten Verbindung ist hingegen 0. Die bekannte Verbindung kann daher nicht oral appliziert werden.

Demgegenüber sind die erfindungsgemässen Verbindungen gerade für die orale Applikation und damit für eine Dauertherapie geeignet. Insbesondere besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine positiv inotrope Wirkung (Verbesserung der Kontraktionskraft des Herzens), die sich zum Beispiel am isolierten Organ (Langendorff-Herz, Herzvorhof) oder am Ganztier (Hund) nachweisen lässt. Die Hatcher-Dosen liegen zum Beispiel in dem äusserst günstigen Bereich zwischen 0,09 und 1 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,5 mg/kg. Die Hatcher-Dosis ist die kleinste Dosis, die bei intravenöser Infusion während 60-90 Minuten an der Katze zum Tode führt und ein übliches Mass für die Beurteilung der Wirksamkeit von stark herzwirksamen Verbindungen.

Hinzu kommt eine starke bradykarde Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen, die sich in einer Abnahme der Schlagfrequenz bis zu 30% (im therapeutischen Bereich) äussert und damit zu einer Normalisierung erhöhter Pulsfrequenz des insuffizierten Herzens führt.

Darüberhinaus liegen die Abklingquoten der erfindungsgemässen Verbindungen bei Katzen in einem therapeutisch günstigen Bereich, zum Beispiel bei Katzen zwischen 20 und 26%. Bei einer Abklingquote dieser Grösse wird nämlich verhindert, dass der Wirkstoff zu stark kumuliert und es somit nach wiederholter Gabe zu toxischen Erscheinungen kommt, was insbesondere für herzwirksame Verbindungen von grosser Bedeutung ist. Weiterhin fallen die erfindungsgemässen Verbindungen durch geringe Nebenwirkung auf: So wurde zum Beispiel kein Brechreiz während der Infusion an der Katze registriert. Ebenfalls besitzen sie gute Magenverträglichkeit (es wurde zum Beispiel keine ulcerogene Wirkung an der Ratte festgestellt).

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der Formel

CH,

Z

OH

worin Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Säure der Formel

R-COOH III

deren Carboxylgruppe auch aktiviert sein kann, umsetzt. Setzt man Verbindungen der Formel I, worin R eine Ci-Có Halogenalkylgruppe oder eine C2-C6 Alkenylgruppe ist mit einer Verbindung der Formel RiR2NH um, wobei Ri und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, erhält man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Ci-Cö-Alkylgruppe bedeutet, welche die Gruppe -NR1R2 enthält. In den Verfahrensprodukten können die Reste Ri und R2 in solche Reste Ri und R2 übergeführt werden, die andere Bedeutungen innerhalb der angegebenen Definition aufweisen. Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Formylgruppe ist, können zur -CH20H-Gruppe reduziert oder zur -C02H-Gruppe oxydiert werden.

Wird bei dem Verfahren eine Säure der Formel III mit aktivierter Carboxylgruppe eingesetzt, dann handelt es sich, falls Z eine Hydroxygruppe ist, vorzugsweise um Verbindungen der allgemeinen Formel

R-COX IV

worin R die angegebenen Bedeutungen hat, und X ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel -OR', -SR' oder eine Gruppe der Formel -OSO3H, -0-P0(QH)2, -OP(OR')2, -0-As(0R')2 oder-OCO-R" bedeutet und R' einen C1-C6-Alkylrest oder im Falle von -OR' beziehungsweise -SR' auch einen Phenylrest, einen durch Nitrogruppen, Ci-C4-Alkoxy-gruppen, C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatome (Chlor, Fluor, Brom) substituierten Phenylrest, einen Cyanmethyl-rest oder einen Carboxymethylrest und R" einen geraden oder verzweigten Ci-Cö-Alkylrest, einen Ci-Cs-Alkoxyrest, einen Phenoxyrest oder einen Carbobenzoxyrest oder auch den Rest R darstellt. Falls X ein Halogenatom bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Chlor, Brom oder Jod; falls R' beziehungsweise R" Alkylreste oder Alkoxyreste bedeuten, dann sind diese vorzugsweise niedermolekular und bestehen aus 1-4 Kohlenstoffatomen.

Falls Z der Formel II ein Halogenatom (Chlor, Brom, Jod) bedeutet, dann ist X der Formel IV beispielsweise ein O-Alkaliatom, vorzugsweise O-Natrium, O-Kalium, O-Lithium, oder ein O-Silberatom oder auch O-MgCl,

0-MgBr.

Die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III beziehungsweise IV wird beispielsweise in einem üblichen Lösungsmittel oder Suspensionsmittel wie Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungs vermittlers (zum Beispiel niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, Dimethylformamid) oder indifferenten Mitteln durchgeführt. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Niedrigmolekulare aliphatische Äther (zum Beispiel 4-10 C-Atome); niedrigmolekulare aliphatische Ketone (zumBeispiel 3-6 C-Atome); gesättigte cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan; niedrigmolekulare gesättigte Chlor- und Fluorkohlenwasserstoffe mit 1-5 C-Atomen, wobei die einzelnen C-Atome ein- oder mehrfach (2- bis 3-fach) durch Chlor und/oder Fluor substituiert sein können, wie Chloroform, Methylenchlorid; gegebenenfalls durch Chlor oder Brom substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff, Pyridin, N-Methylpyrrolidon. Es können selbstverständlich auch Mischungen dieser genannten Lösungsmittel verwendet werden.

Das Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 0 und 2Ó0°C, vorzugsweise 15 und 150°C durchgeführt.

Häufig, insbesondere wenn X (Formel IV) ein Halogenatom oder die Gruppe -OCOR" bedeutet, ist die Gegenwart eines säurebindenden Stoffes wie Alkalihydroxiden, Alkali-carbonaten, Alkalihydrogencarbonaten, Alkaliacetaten, Erdalkalicarbonaten, Trialkylaminen, Dialkylaminen, Pyridin und ähnlichen oder auch überschüssige Verbindung II zweckmässig. Dabei kann das säurebindende Agens auch gleichzeitig allein oder im Gemisch mit anderen üblichen Mitteln als Lösungsmittel benutzt werden (zum Beispiel Pyridin). Es ist darauf zu achten, dass nicht umgesetzte Ausgangssubstanz III bzw. IV, insbesondere falls es sich um ein Säurechlorid handelt, sorgfältig neutralisiert und entfernt wird. Häufig empfiehlt sich eine chromatographische Reinigung des Reaktionsproduktes über Kieselgel, wobei z.B. mit einer Chloroform-Äthanol-Mischung (Äthanolgehalt z.B.

1-5%) eluiert wird.

Falls die freie Säure (Formel III) verwendet wird, so ist

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deren Aktivierung durch die Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, Tetraäthylpyrophos-phit, 5-(3'-Sulfonphenyl)-äthylisooxazol, Schwefligsäure-bis-alkylamiden (zum Beispiel SO[N(CH3)2]2), N,N'-Carbo-nyldiimidazol und so weiter erforderlich (Organic Reactions, Vol. 12,1962, Seiten 205 und 239).

Als Reaktionskomponente der Formel III kann auch eine Verbindung verwendet werden, worin einer der Reste Ri oder R2 eine für Aminogruppen übliche Schutzgruppe darstellt. Beispielsweise kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz «Chemistry of Amino Acids», N.Y. 1961, John Wiley a. Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. In den Endprodukten können solche Schutzgruppen mittels Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösung oder mittels Basen, beispielsweise alkoholischer Alkalilauge (zum Beispiel methanolischer KOH) bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C abgespalten werden. Reduktiv abspaltbare Reste können mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (zum Beispiel Palladium, Palladium-Kohle), beispielsweise in Äthanol, vorzugsweise unter Normalbedingungen abhydriert werden.

Anschliessend können in die Aminogruppe die Reste Ri und R2 durch Alkylierung eingeführt werden. Hierunter gehört auch die analoge Einführung einer Alkenylgruppe. Als Alkylierungs- beziehungsweise Alkenylierungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Ester der Formel R' ìHal, ArS020 R' 1 und S02(0R' 1)2, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R' 1 ein Ci-Cö-Alkylrest, ein C2-C6-Alkenylrest oder ein durch Ci-Cs-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Ci-Có-Alkyl- beziehungsweise C3-C6-Alkenylrest ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäurealkylester, niedere Dialkylsulfate, Alkylhalogenide, Alkenylhalogenide und ähnliche. Die Alkylierungs- beziehungsweise Alkenylie-rungsreaktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton sowie Mischungen solcher Lösungsmittel vorgenommen. Die Alkylierung mittels Alkylhalogeniden (zum Beispiel Jodiden) in Gegenwart von NaH kann beispielsweise in einem Gemisch aus Toluol und wenig Dimethylformamid (0,1 bis 5%, zum Beispiel 0,5%) durchgeführt werden. Anstelle der soeben angeführten Reaktionsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemische äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L.F. und Mary Fieser «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303— 1304 und Vol. 2, Seite 471). Falls nur einer der Reste Ri oder R2 eingeführt werden soll, ist es zweckmässig, die Alkylierung beziehungsweise Alkenylierung in Anwesenheit der im Ausgangsprodukt vorhandenen Schutzgruppe durchzuführen und die Schutzgruppe erst dann abzuspalten.

Die Alkylierung beziehungsweise Alkenylierung kann auch so durchgeführt werden, dass nach Abspaltung der Schutzgruppe mit einer entsprechenden Oxoverbindung unter gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion bei normalem oder erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C in einem üblichen Lösungs- oder Suspensionsmittel umgesetzt wird. Als Reduktionsmittel verwendet man beispielsweise nascierenden Wasserstoff in neutralem oder

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basischem Medium, elektrolytische Reduktion, Natrium-Alkohol, Natrium- oder Aluminiumamalgam, Wasserstoff in Gegenwart von üblichen Hydrierungskatalysatoren (zum Beispiel Raney-Nickel, Platin, Palladium) oder komplexe Hydride wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid. Sollen gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation Benzyl-gruppen entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoren zu verwenden, indem man zuerst das unmittelbare Kondensationsprodukt herstellt und dieses dann erst gegebenenfalls nach vorhergehender Isolierung und Reinigung reduziert.

Die Verfahrensprodukte, in denen der Rest R ein Ci-Ce-Halogenalkylrest ist, können durch Umsetzung mit Aminen der Formel HNR1R2, worin Ri und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, in solche Verbindungen übergeführt werden, worin R eine Ci-Ca-Alkylgruppen darstellt, die durch die Gruppe -NR1R2 substiuiert ist. Diese Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Äthanol, Butylalkohol in Betracht. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen 50 bis 200°C gearbeitet. Gegebenenfalls empfiehlt es sich in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise Pottasche, Soda und so weiter zu arbeiten. Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin dienen.

Ebenfalls lassen sich Verfahrensprodukte der Formel I, worin R eine Ci-Cö-Alkylgruppe bedeutet, die durch den Rest -NR1R2 substituiert ist, aus Verbindungen der Formel I,

worin R ein C2-C6-Alkenylrest ist, erhalten, indem man solche Verbindungen mit dem entsprechenden Amin der Formel HNR1R2 umsetzt. Diese Reaktion kann zum Beispiel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel wie wasserfreien niederen Alkoholen, Dioxan, organischen Säureamiden, Essigsäure und ähnlichen bei 20-150°C durchgeführt werden (Reaktionszeit mehrere Stunden bis einige Tage). Die Reduktion von Verbindungen der Formel 1, worin R3 die Formylgruppe ist (-CHO-Gruppe) zu den entsprechenden Verbindungen, worin R3 die -CH20H-Gruppe ist, erfolgt in bekannter Weise mittels komplexen Metallhydriden (z.B. Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Tri-ter.-butoxy-alumi-niumhydrid) oder mittels Aluminiumalkoholaten nach Meerwein und Ponndorf (z.B. mittels Aluminium-isopropylat) bei Temperaturen zwischen 0-150°C, insbesondere 20-100°C. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel. Die Oxydation von Verbindungen der Formel 1, worin R3 die Formylgruppe ist zu den entsprechenden Verbindungen, worin R3 die -C02H-Gruppe ist, erfolgt in bekannter Weise durch Oxydation mit beispielsweise Chrom(VI)-Oxid, Chromoxid-Pyridin-Komplex, Kali-umdichromat, Kaliumpermanganat, Chromsäure in Lösungsmitteln wie niederen aliphatischen Ketonen (Aceton, Cyclohexanon), aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol), Halogenkohlenwasserstoffen (CCU), Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0-150°C, insbesondere 20-100°C.

Die Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Base, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechend optisch aktive Form erhalten wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen beziehungs5

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weise Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen, wobei vor allem Kalium- und Magnesiumaspartat bevorzugt werden. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.

Die Arzneimittel können beispielsweise enterai, parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden. Die Verabreichung kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin R.3 eine -CH2OH-Gruppe ist und Z ein Halogenatom darstellt, können, falls sie nicht bekannt sind, aus den entsprechenden Verbindungen, wo Z eine Hydroxygruppe ist, durch Behandeln mit bekannten Halogenierungsmitteln (Halogenwasserstoffsäuren, Thionylchlorid, Phosphorhalogenide, Sulfuryl-chlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, Benzotrichlorid) in üblicher Weise erhalten werden.

Beispiel 1

Hellebrigenin-3ß-butyrat

2,08 g Hellebrigenin (0,005 Mol) werden in 20 ml Pyridin gelöst und 15 ml n-Buttersäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung bleibt 60 Stunden stehen. 300 ml Diäthyläther werden zugesetzt. Beim Stehen im Kühlschrank scheiden sich über Nacht Kristalle ab, die abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet werden. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert und aus 50 %igem wässrigen Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g weisse Nadeln.

F. 212°C.

Beispiel 2

Hellebrigenin-3/?-isobutyrat

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin gelöst und 10 ml iso-Buttersäureanhydrid zugesetzt. Nach 24 Stunden werden 400 ml Diäthyläther hinzugefügt und man lässt über Nacht beim Stehen im Kühlschrank auskristallisieren. Die Substanz wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und aus 50 % igem wässrigen Äthanol umkristallisiert.

F. 250°C;

Ausbeute: 1,5 g

Beispiel 3

3j8-Isovaleriansäureester des Hellebrigenins*)

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin mit lOmliso-Valeriansäureanhydrid 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 400 ml Diäthyläther zugesetzt. Beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert ein Rohprodukt aus, das säulenchromatographisch gereinigt und aus 50 %igem wässrigen Äthanol umkristallisiert wird.

F. 196-199°C.

Ausbeute: 1,5 g.

Beispiel 4

3/?-(3,3-Dimethyl-acrylsäureester) des Hellebrigenins

Unter N2-Strom werden 20 g Hellebrigenin (0,048 Mol) in 400 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. Man gibt 20

ml - 20 g (0,148 Mol) frisch destilliertes Dimethylacrylsäu-rechlorid zu und erhitzt unter Rühren 1,5 h am Rückfluss, dabei ist auf Feuchtigkeitsausschluss zu achten. Das Hellebrigenin löst sich auf. Man lässt abkühlen und gibt zur Zerstörung des Säurechloridüberschusses 20 ml absolutes Methanol zu. Es findet eine heftige Salzsäureentwicklung statt, zur völligen Zerstörung von Säurechlorid-Resten wird weitere 30 Minuten am Rückfluss gekocht.

Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in einem Scheidetrichter mit 100 ml Wasser, dann dreimal je 100 ml gesättigter NaHCCb-Lösung und nochmals mit 100 ml Wasser geschüttelt; die Dichlormethanlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das gebildete gelbe Öl nimmt man mit 50 ml trockenem Chloroform auf und rührt es in 1500 ml Petroleumbenzin (Kp. 50-70°) ein, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt (24,8 g). Die weitere Reinigung erfolgt säulenchromatographisch über Kieselgel (Geduran S 100,0,063-0,200 mesh) bei 20°C.

Das Rohprodukt wird in 50 ml Chloroform/Äthanol (98 % Chloroform, 2 % Äthanol) aufgenommen und auf eine 132 cm lange Säule (Innendurchmesser 6 cm) gegeben. Die Elua-tion erfolgt mit

*) Die Bezeichnung «3/8» vor dem Namen der Säure gibt an, dass die 3/3-ständige Hydroxygruppe des Hellebrigenins mit dem Säurerest verknüpft ist. Dies gilt auch für alle folgenden Beispiele.

dem gleichen Laufmittelgemisch. Durch einen braun eingefärbten Kühlmantel wird für weitgehenden Lichtschutz gesorgt und die Temperatur konstant auf 20°C gehalten. Die Durchflussgeschwindigkeit beträgt 115 ml/Minute. Die einzelnen Komponenten werden getrennt aufgefangen. Sobald das gewünschte Hauptprodukt kommt, kann durch Polaritätserhöhung das Verfahren abgekürzt werden.

Die Hauptfraktion wird im Vakuum bis fast zur Trockene eingeengt, dann mit 50 ml CHCb aufgenommen und mit 1,5 Liter Petrolbenzin (Kp. 50-70°) ausgefällt, abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 15 g = 62,6%.

F. 220-222°C.

Beispiel 5

3/5-Crotonsäureester des Hellbrigenins

6,8 g (0,0163 Mol) Hellebrigenin werden in 210 ml Chloroform und 6 ml Crotonsäurechlorid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 4. Das Reaktionsprodukt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert.

Beispiel 6

Hellebrigenin-3/?-(3,3-dimethyl-butyrat)

2,8 g (0,0067 Mol) Hellebrigenin werden in 60 ml Methylenchlorid mit 15 ml 3,3-Dimethylbuttersäurechlorid 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionslösung dreimal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und über Nacht stehen gelassen, wobei das Reaktionsprodukt (Rohprodukt) kristallisiert. Aus 120 ml Methanol wird umkristallisiert.

Ausbeute: 1,8 g F. 237°C.

Beispiel 7

3j8-Caprylsäureester des Hellebrigenins

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin und 10 ml Caprylsäureanhydrid 2 Stunden unter Rückfluss

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erhitzt. Das Rohprodukt wird mit Diäthyläther ausgefällt, an einer Kieselgelsäule chromatographiert und aus 50 %igem wässrigen Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,1 g;

F. 189-191°C.

Beispiel 8

3/J-Decansäureester des Hellebrigenins 2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin mit 10 ml Decansäureanhydrid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt durch Zugabe von 500 ml Wasser ausgefällt, an einer Kieselgelsäule chromatographiert und aus 66 %igem wässrigen Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,6g;

F. 188°C.

Beispiel 9 Hellebrigenìn-3/3-benzoat

3 g (0,007 Mol) Hellebrigenin werden in 25 ml Pyridin gelöst, 2,8 g Benzoesäureanhydrid werden zugesetzt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von Diäthyläther scheidet sich ein Rohprodukt ab, das zuerst an einer Kieselgelsäule chromatographiert und dann aus 50 %igem wässrigen Äthanol umkristallisiert wird.

Ausbeute: 0,8 g;

F. 238-240°C.

Beispiel 10 Helebrigenin-3/i-hemiphthalat

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden entsprechend Beispiel 10 mit 10 g Phthalsäureanhydrid in 20 ml Pyridin ver-estert. Das Reaktionsprodukt wird nach der Chromatographie an Kieselgel in 20 ml heissem Äthanol gelöst und mit 250 ml Diisopropyläther ausgefällt.

Ausbeute: 0,8 g;

F. 163-165°C.

Beispiel 11 Hellebrigenin-3/i-(3,5-dinitro-benzoat)

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin mit 5 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgefällt, an Kieselgel chromatographiert, dann in Chloroform gelöst und mit Petroläther ausgefällt.

Ausbeute: 0,5 g;

F. 172°C.

Beispiel 12 Hellebrigenin-3/?-monomethylsebacat 3 g (0,0072 Mol) Hellebrigenin werden in 100 ml Methylenchlorid mit 3 ml Triäthylamin und 3 ml 9-Chlorformyl-nonansäuremethylester 7 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach 3 Stunden nochmals je 3 ml Triäthylamin und 9 Chlorformylnonansäuremethylester zugegeben werden.

Nach Stehen über Nacht wird die Reaktionslösung filtriert, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird 2 Stunden mit Äther gerührt, wobei 3 g Reaktionsprodukt anfallen, die nacheinander aus 30 ml Isopropanol und 15 ml Methanol umkristallisiert werden.

Ausbeute: 1,8 g;

F. 150-152°C.

Beispiel 13

Hellebrigenin-3ß-hemidiglycolat 2 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 10 ml Pyridin gelöst und eine Lösung von 5 g Diglycolsäureanhydrid in 10 ml Pyridin zugefügt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es kristallisieren 2,6 g Titelsubstanz aus, die aus 230 ml 80 %igem Äthanol umkristallisiert werden.

Ausbeute: 1,6 g;

F. 239-240°C.

Beispiel 14

Hellebrigenin-3/3-chloracetat (= 3/J-Chloracetyl-hellebri-genin)

20 g (0,048 Mol) Hellebrigenin werden in 300 ml Methylenchlorid und 20 ml Chloracetylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 4. Das erhaltene Reaktionsprodukt (22 g) wird aus 900 ml Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute: 16 g;

F. 197-198°C.

Beispiel 15 Hellebrigenin-3/5-(3-chlor-propionat)

10 g (0,024 Mol) Hellebrigenin werden in 190 ml Methylenchlorid und 10 ml ß-Chlorpropionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 4. Das erhaltene Reaktionsprodukt (10 g) wird aus 200 ml Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute: 8 g;

F. 168-169°C.

Beispiel 16 Hellebrigenin-3ß-diallylaminoacetat 2 g (0,004 Mol) 3-Chloracetylhellebrigenin werden in 20 ml Aceton mit 20 ml Diallylamin 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom Diallylamin-hydro-chlorid abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückbleibende Reaktionsprodukt mit 100 ml Wasser behandelt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt der Base: 189°C.

Herstellung des Hydrochlorids:

2,4 g Base werden in 25 ml Äthanol mit isopropanolischer Salzsäure neutralisiert, mit Diäthyläther versetzt und über Nacht stehen gelassen. Es fallen 2,2 g Hydrochlorid aus, die aus 80 ml Äthanol unter Zusatz von 50 ml Diäthyläther umkristallisiert werden.

Ausbeute: 1,2 g;

F. 230-231°C.

Beispiel 17

Hellebrigenin-3ß-[(N-methyl-2,2-dimethoxy-äthylamino)-acetat]

4,5 g (0,009 Mol) 3-Chloracetylhellebrigenin werden in 70 ml Aceton mit 1,3 ml (0,01 Mol)Methylaminoacetaldehyddi-methylacetal und 4,5 ml Triäthylamin 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Stehenlassen über Nacht wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Diäthyl-

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äther behandelt und schliesslich 1 Stunde mit 150 ml Wasser gerührt. Man erhält 2,5 g Titelsubstanz (Base), die mit einem Mol Wasser kristallisiert und zweimal aus je 40 ml 50 %igem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert wird.

Ausbeute: 1,2 g;

F. 174-176°C.

Beispiel 18

Hellebrigenin-3/?-(2,6-dimethyl-morpholinoacetat) 2,5 g (0,005 Mol) 3-Chloracetylhellebrigenin werden in 25 ml Aceton mit 5 ml 2,6-Dimethylmorpholin 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser 1 Stunde gerührt. Man erhält 2 g Titelsubstanz (Base) die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 196-198°C schmilzt.

Herstellung des Hydrochlorids:

2 g der Base vom F. 196-198°C werden in 20 ml Aceton gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure neutralisiert, durch Zugabe von 30 ml Diäthyläther wird das Hydrochlorid gefällt (2 g) und aus 30 ml Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1 g;

F. des Hydrochlorids 178-180°C (hygroskopisch).

Beispiel 19

Hellebrigenin-3/J-(4-hydroxy-piperidinoacetat)

2,5 g (0,005 Mol) 3-Chloracetylhellebrigenin werden in 40 ml Aceton mit 2 g 4-Hydroxypiperidin 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden mit 200 ml Wasser gerührt. Zur vollständigen Fällung der Base wird die wässrige Suspension mit Natriumchlorid gesättigt. Man erhält 1,8 g Titelsubstanz (Base) die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 219-220°C schmilzt.

Das Hydrochlorid wird analog Beispiel 16 hergestellt. 1,4 g desselben werden aus Methanol-Äthanol (2:1) unter Zusatz von 20 ml Diäthyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 1 g;

F. des Hydrochlorids 236-237°C.

Beispiel 20

Hellebrigenin-3/?-(3-diäthylamino-propionat)

2 g (0,0039 Mol) 3-(3-Chlorpropionyl)-hellebrigenin werden in 20 ml Aceton mit 20 ml Diäthylamin 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und wie in Beispiel 16 aufgearbeitet. Das erhaltene Reaktionsprodukt (1,8 g) wird aus Äthanol umkristallisiert.

F. der Base 192°C.

Das Hydrochlorid wird analog Beispiel 16 hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 1,3 g aus 1,8 g Base.

F. des Hydrochlorids 206°C.

Beispiel 21

3/3-Cyclopropancarbonsäureester des Hellebrigenins 800 mg Hellebrigenin werden in 50 ml CH2CI2 suspendiert, man setzt 1 g Cyclopropancarbonsäurechlorid zu und kocht 4 Stunden am Rückfluss. Aufarbeitung und säulenchromato-graphische Reinigung erfolgen wie im Beispiel 4 beschrieben.

Ausbeute 500 mg;

F.: 140°/240°.

Beispiel 22 Hellebrigenol-3/J-isobutyrat

1,5 g (0,0031 Mol) Hellebrigenin -3ß-isobutyrat werden in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 60 ml einer frisch bereiteten Reduktionslösung von Lithium-tri-ter.-butoxy-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (hergestellt aus 1,5 g Li(AlH4) und 6 g tert. Butanol) bei Raumtemperatur versetzt. Nach zweitägigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 5 %iger Essigsäure versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die erhaltene Lösung wird eingeengt, das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Petroläther ausgefällt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform 95 Vol.%/ÄthanoI 5 Vol.%) gereinigt.

Ausbeute: 30 %.

F. 195°C.

Beispiel 23 Hellebrigenol-3 ß-(3,3-dimethyl-acrylat)

1 g (0,002 Mol) HelIebrigenin-3/J-(3,3-dimethyl-acrylat) werden in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 60 ml einer frisch bereiteten Reduktionslösung von Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur versetzt. Nach einstündiger Reaktionszeit wird mit 5 %iger Essigsäure versetzt und mit Chloroform mehrfach extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Petroläther ausgefällt.

Ausbeute:49,8 %.

F. 140 bis 142°C.

Beispiel 24

3/3-Cyclohexancarbonsäureester des Hellebrigenins

2 g Hellebrigenin und 4 ml Cyclohexancarbonsäurechlorid werden analog *) (ohne säulenchromatographische Reinigung) umgesetzt.

Ausbeute: 90 %.

F. 211 bis 214°C (Zersetzung)

*)wie für die Herstellung des 3ß-Cyclopropancarbonsäureester beschrieben wurde

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R ein C2-C6-Alkenylrest, ein C3-Ci8-Alkylrest, ein Cs-Cs-Cycloalkylrest, ein durch eine C2-Cs-Carbalkoxy-gruppe oder eine Carboxygruppe substituierter C3-Cio-Alkyl-rest, ein durch eine Carboxygruppe substituierter C2-C6-Alkoxyalkylrest, ein Phenylrest, ein durch Nitrogruppen, Carboxygruppen, Ci-Ca-Alkoxygruppen, Ci-Cs-Alkyl-gruppen oder Halogenatome substituierter Phenylrest oder eine Ci-C6-Alkylgruppe ist, welche die Gruppe -NRiR2-ent-hält, wobei Ri und R2 Ci-Ce-Alkylreste, C2-C6-Alkenylreste, durch Ci-Ce-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierte Ci-Cf.-Alkyl- oder C3-C6-Alkenylreste sind und einer der Reste Ri oder R2 auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann oder wobei die Gruppe -NR1R2 einen gesättigten heterocycli-schen 5- oder 6-Ring bildet, der auch ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom enthalten kann und wobei ein solcher Ring auch ein- oder zweifach durch Ci-Cö-Alkylgruppen, Hydroxyäthylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, und R3 eine -CHO-, -CH2OH- oder -COOH-Gruppe ist und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R der Formel I ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 C-Atomen, ein verzweigter Alkenylrest mit 4-5 C-Atomen, ein Alkylrest mit 8,9,10,11 oder 12 C-Atomen, der auch durch eine Carbmethoxy- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann, ein durch eine Methoxy- oder Äthoxy-gruppe substituierter Alkylrest mit 1-2 C-Atomen, ein Ätho-xymethyl- oder Methoxymethylrest, der in der Methoxy-oder Äthoxygruppe noch zusätzlich eine Carboxygruppe enthält, ein Phenylrest, ein Dinitrophenylrest, ein Morpholino-methylrest, ein durch ein oder zwei Methylgruppen substituierter Morpholinomethylrest, ein Piperazinomethylrest, ein durch eine Oxyäthylgruppe substituierter Piperazinomethylrest, ein Piperidinomethylrest, ein durch eine Hydroxy-gruppe substituierter Piperidinomethylrest oder ein Amino-methylrest, der am Stickstoff durch zwei Alkylreste mit 1-4 C-Atomen oder zwei Alkenylreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R die folgenden Bedeutungen hat: Ci-Ce- Alkenylrest, insbesondere Cs-Cs-Alkenylrest oder C3-C12-Alkylrest, insbesondere C4-C10-Alkylrest, wobei ein solcher Alkylrest auch durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann oder C1-C3-Alkoxy-Ci-Cs-Alkylrest oder Phenylrest der auch 1- bis 2-fach durch Nitrogruppen oder Halogenatome oder einfach durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann oder Di-Ci-Cs-Alkylamino-Ci-Co-Alkylrest, insbesondere DÌ-C1-C2-Alkylamino-Ci-C4-Alkylrest oder Di-C3-C6-Alkenylamino-C1-C6-Alkylrest, insbesondere Di-C3-C4-Alkenylamino-Ci-C4-Alkylrest oder Ci-Cò-Alkylrest der substiuiert ist durch eine Pyrrolidingruppe, Morpholinogruppe, Piperidino-gruppe, Homopiperidinogruppe, Hydroxypiperidinogruppe oder eine Dimethylmorpholinogruppe, wobei diese basischen Reste vorzugsweise in co-Stellung des Alkylrestes sitzen oder C2-C3-Alkoxy-Ci-C4-Alkylrest, der vorzugsweise in

«»-Stellung durch eine Carboxygruppe substituiert ist und R3 die Gruppe -CHO, -CH2OH oder -CO2H ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

h worin R und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Hellebrigenin der Formel worin Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Säure der Formel

3s R - COOH III

deren Carboxylgruppe auch aktiviert sein kann, umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure der allgemeinen Formel III deren Carbo-

40 xylgruppe aktiviert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-COX IV

4s verwendet, worin R die angegebenen Bedeutungen hat, und X ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel -OR', -SR'

oder eine Gruppe der Formel -OSO3H, -0-P0(0H)2', -OP(OR')2\ -0-As(OR')2oder-OCO R" bedeutet und R'

einen niederen Alkylrest oder im Falle von -OR' beziehungs-

50 weise -SR' auch einen Phenylrest, einen durch Nitrogruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylrest, einen Cyanmethylrest oder einen Carboxymethylrestund R" einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest,

55 einen Phenoxyrest oder einen Carbobenzoxyrest oder auch den Rest R darstellt oder worin X ein O-Alkali- oder O-Silber-atom oder O-MgCl oder O-MgBr bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung

60 hat und R3 die -CH20H-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 4 eine Verbindung der Formel I, worin R wie oben definiert ist und R3 die Formylgruppe bedeutet, herstellt, und anschliessend die Formylgruppe reduziert.

65 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 die -COOH-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 4 eine Verbindung der Formel I,

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worin R wie oben definiert ist und R3 die Formylgruppe bedeutet, herstellt, und anschliessend die Formylgruppe oxi-diert.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Ci-C6-Alkylgruppe ist, welche die s Gruppe -NR1R2 enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Ci-Ce-Halogen-alkylgruppe oder eine C2-Co-Alkenylgruppe ist mit einer Verbindung der Formel HNRi R2 umsetzt, worin Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 10
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutischen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel enthält. 15

Hellebrigenin-monoacetat der Formel

CH,

0=CH

CH^-CO-O

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OH

ist bekannt. Diese Verbindung zeigt bei den Untersuchungen an der Katze eine digitalis-ähnliche Wirkung. (J. Pharmacol. exper. Therapy 99 (1950) Seite 395-400).