Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych acylcwych helleibrigeni- ny o wzorze ogólnym 1.Znany jest monooctan helleibrigeniny o wzorze 3, który w badaniach na kotach wykazuje dzia¬ lanie podobne do digitalis, np. J. Pharmacol. exper. Therapy 99 (li950), strona 395—400.•Przedmiotem wynalaziku jest siposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych hellebriganiny o wzorze ogólnym 1, w którym R oizmacza grupe allkenylo¬ wa o 3—6 atomach wegla, grupe cykloalkdlowa o 3—6 atomach wegla, grupe alkilowa o 3—12 atomach wegla ewentualnie podstawiona przez grupe karboallkoiksylioiwa o 2—5 atomach wegla albo przez grupe karboksylowa, podstawiona przez grupe karboksylowa grupe alkoiksyalkilowa o 2— 6 atomach wegla, grupe femylowa, albo grupe fe- nylowa podstawiona grupami nitrowymi alko kar- bofltsylowyrn|, a R3 oznacza grupe formylowa albo hydroksymetyilowa oraz ich soli.Grupy alkilowe i podstawione grupy alkilowe, grupy alkenylowe i podstawione akenylowe, grupy aJkoksylowe oraz gruipy karboalkoksylowe posia¬ daja lancuch prosty luib rozgaleziony. Zwlaszcza gdy R oznacza grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, alto grupe alkilowa o 3—6 atomach we¬ gla, sa one ewentualnie rozgalezione. Jezeli R o- znapza grupe alkilowa o lancuchu prostym, za¬ wiera ona przykladowo 5—14, a zwlaszcza 7—12 atomów wegla. Grupy alkilowe i podstawione al- 10 15 20 25 30 kilowe oraz gruipy alkoksylowe wykazujace kaz¬ dorazowo 1^6 atomów wegla, korzystnie zawie¬ raja 1—4 atomów wegla, a zwlaszcza 1, 2 albo 3 atomy wegla. Grupy alkenylowe i podstawione grupy alkenylowe korzystnie skladaja sie z 3 al¬ bo 4 atomów wegla.W okresleniu grupy alkoksyalkilowej o , 2.-6 atomach wegla podana liczba atomów odnosi sia do liczby atomów wegla w calej grupie, to zna¬ czy sumy atomów wegla w grupie alkilowej^ i al- koiksylowej, a zwlaszcza dhiodzi tu o grupy alko- ksyloiwe o 1 allbo 2 atomach weglla i grupy alkiUowe o 1 albo 2 atomach wegla i grupy al¬ kilowe o 1 albo 2 atomach wegla, jak grupe metoksymetyilowa, etolksyetyilowa, metoksyetyilojwa i etoksymetylowa. Jezeli taka grupa. alkoksyalki- lowa o 2—16 atomiach wegla podstawiona jest gru¬ pa karboksylowa, wówczas grupa karboksylowa zmajiduije sie przewaznie w czesci alkaksylowej* Je¬ zeli R oznacza rozgaleziona grupe alkilowa o 3— 6 atomach wegla, chodzi tu zwlaszcza o grupe al¬ kilowa zawierajaca 3 albo 4 atomy wegla,.Jezeli R oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym, chodzi tu przykladowo o grupe alkilo¬ wa, zawierajaca 8—12 atomów wegla, zwlaszcza 9—-1(0 atomów wegla, albo takze o grupe propylo¬ wa. Jezeli R oznacza grupe alkilowa o 3—12 ato¬ mach wegla podstawiona grupa karboalkoksylowa o 2—'6 atomach wegla, wówczas grupa alkilowa sklada sie zwlaszcza z 7—8 atomów wegla, a groi- 110 178110 178 3 4 pa karboailkokisylowa zwlaszcza z 2—3 atomów wegla, przy czym grupa karboalkoksylowa znaj¬ duje sie przewaznie w pozycji omega; jako grupy karbcalkoksylowe wchodza w rachube zwlaszcza grupa karbcnietoks$lowa i karfooetofcsylowa.Jezeli R oznacza podstawiona grupe fenylowa, jest ona pojedynczo ewentualnie dwu- albo trzy¬ krotnie .podstawiona takimi samymi albo rózny¬ mi podstawnikami. Korzystnie grupa fenylowa jest podstawiona dwukrotnie, i to grupami nitro¬ wymi lufe karboiksylowymi, korzystnie obydwa podstawniki znajduja sie w pozycji 3 i 5.-Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja dobre dzialanie na serce. W prze¬ ciwienstwie do znanego zwiazku, który nie jest wchlaniany po zazyciu doustnym, zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku po doust¬ nym przyjeciu sa w duzej mierze wchlaniane w przewodzie pokarmowym i posiadaja na przyklad wspólczynnik jelitowej resorpcji 30—9i0%, zas wspólczynnik resorpcji jelitowej znanego zwiazku wynosi zero i dlatego nie mozna go stosowac do¬ ustnie.Natomiast zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku nadaja sie wlasnie do podawa¬ nia doustnego i przez to do leczenia przewleklego (podtrzymujacego). Posiadaja one zwlaszcza pozy¬ tywnie dzialanie izotropowe, czyli polepszajace si¬ le skurczu serca, które mozna wykazac na przy¬ klad na wyizolowanym organie, jak sercu Lan- gendorffa czy przedsionku serca albo na calym zwierzeciu, jak psie. Najbardziej korzystnym za¬ kresem dawek wedlug Hatcher'a, jest 0,09—1 mg/ /kg, zwlaszcza 0,1—0,5 mg/kg. Dawka Haitcher'a jest to najmniejsza dawka, która przy dozylnym wlewie w ciagu 60—00 minut prowadzi do smier¬ ci kota, i stanowi ona zwykla miare do oceny skutecznosci zwiazków o silnym dzialaniu na ser¬ ce.Poza tym zwiazki wytwarzane spoisobem we¬ dlug wynalazku wykazuja silne dzialanie zwal¬ niajace czynnosc serca, które objawia sie zmniej¬ szeniem czystosci tetna az o 30% (w terapeutycz¬ nym zakresie) i przez to prowadzi do normalizacji podwyzszonej czestosci tetna przy niewydolnym sercu.Ponadto wspólczynniki wydalania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku leza w przypadku kotów w terajpeutycznie korzystnym zakresie, na przyklad 20—£6%. Przy wspólczyn¬ niku wydalania tej wielkosci, zapobiega sie mia¬ nowicie zibyt silnej kumulacji substancji czyjbnych i przez to po ponownym podaniu nie dochodzi do zjawisk toksycznych, co ma szczególnie duze znaczenie przy zwiazkach dzialajacych na serce.Poza tym zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykaziuja bardzo male dzialanie ubo¬ czne, na przylklad podczas wlewu u kotów nie wystepuja mdlosci. Zwiazki te sa równiez dobrze tolerowane przez zoladek, na przyklad nie stwier¬ dzono u szczurów dzialania ulcerogennego.Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 siposobem wedlug wynalazku prowadzi sie tak, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe formylpwa albo hydroksymetylowa a Z oznacza grupe hydroksylowa albo atom chlorow¬ ca, poddaje sie reakcji z kwiaisem o wzorze ogól¬ nym R—COOH, którego grupa karboksylowa jest ewentualnie takze aktywowana, a R ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzymane zwiazki przeprowadza sie w sdle addycyjne z kwasami.Jezeli do procesu stosuje sie kwas o wzorze ogólnym R—COOH z aktywowana grupa karbo¬ ksylowa, i jezeli Z we wzorze 2 oznacza grupe hydroksylowa, to chodzi zwlaszcza o zwiazki o wzorze ogólnym R—COX, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, grupe o wzorze —OR', —SR' albo grupe o wzorze —OSOaH, —O—PO albo —OCO—R", a R' oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla albo w przypadku ^OR' wzglednie —SR' takze grupe fenylowa, grupe fe¬ nylowa podstawiona grupami nitrowymi, alkoksy- lowymi o 1—4 atomach wegla, alkilowymi o 1—4 atomach wegla albo atomami chlorowca, jak chlo¬ ru, fluoru lub bromu, grupe cyjanoimetylowa albo grupe karboksymetylowa, zas R" oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkdksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe fenoksylowa allbo grupe karbobenzyloksy- lowa, albo takze grupe R. Jezeli X "oznacza atom chlorowca, chodzi zwlaszcza o atom chloru, bro¬ mu albo jodu; gdy R' wzglednie R" oznaczaja grupy alkilowe albo alkoksylowe, to sa to zwlasz¬ cza nizsze grupy i zawieraja 1—4 atomów wegla: Jezeli Z we wzorze ogólnym 2 oznacza atom chlorowca, jak chloru, bromu allbo jodu, to X we wzorze ogólnym R—COX oznacza na przyklad atom metalu alkalicznego, zwlaszcza sodu, potasu lub litu, atom srebra albo takze grupe —MgCl lub ^Mgfir.Reakcje ze zwiazkiem o wzorze R—COOH wzglednie R—COX prowadzi sie przykladowo < w zwyklym rozpuszczalniku albo srodku rozprasza¬ jacym, jak w wodzie, ewentualnie z dodatkiem srodka ulatwiajacego rozpuszczanie, np. nizszych alkoholi alifatycznych, nizszych keltonów alifa¬ tycznych, nizszych ketonów alifatycznych lub dwumetyloformamidu, albo z dodatkiem chemicz¬ nie obojetnych srodków. Jako rozpuszczalniki wzglednie srodki rozpraszajace stosuje sie na przyklad nizsze etery alifatyczne, np. o 4—10 atomach wegla; nizsze ketony alifatyczne, np. o 3—16 atomach wegla; nasycone etery cykliczne, jak czterowodoroffuran lub dioksan; nizsze nasy¬ cone chloro- i fluorowejglowodory ó 1—5 atomach wegla, przy czym poszczególne atomy wegla moga byc podstawione pojedynczo, lub wielokrotnie na przyklad dwu- allbo trzykrotnie atomami chloru i/aUbtf-fluoru jak chloroform, chlorek metylenu; ewentualnie podstawione chlorem lub bromem weglowodory aromatyczne, jak benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, dwumeltyloformamid, dwu- metylasulfotlenek, czterometylomocznik, pirydyne albo N-metylopirolidon. Mozna oczywiscie takze stosowac mieszaniny wymienionych rozpuszczalni¬ ków.Proces sposobem wedlug wynalazku prowadzi 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60110178 5 6 sie w -zakresie temperatur 0—'200°C, zwlaszcza 15—il&0°C.Gzesto, zwlaszcza gdy X we wzorze R—CGX oznacza atom chlorowca, ailbo grupe —OCGR", korzystna jest obecnosc substancji wiazacej kwas takiej,'jak'wodorotlenki metali alkalicznych, we¬ glany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, -octany metali alkalicznych, weglany metali ziem alkalicznych, trójalkiloaiminyy diwu- alkiloaminy, pirydyna i podobne, albo takze nad- mdmr zwiazku o wzorze 2. Przy tym srodek wia¬ zacy kwas moze sluzyc; jednoczesnie, sam albo w mieszaninie z innymi zwyklymi srodkami, jako rozpuszczalnik, np. pirydyna.Nalezy zwracac uiwaige na to, aby nieprzereago- wana substancje wyjsciowa o wzorze R-^COOH wzglednie R-hCOX, zwlaszcza chlorek kwasowy, natychmiast zobojetnic i usunac. Czesto poleca si^ chromatograficzne oczyszczenie produktu re¬ akcji na zelu krzemionkowym, przy czym jako eluent stosuje sie nip. mieszanine chloroformu z etanolem*4© zawartosci etanoilu. 1^-15%.W -przypadku stosowania wolnego kwasu o wzo¬ rze R^COOH aktywuje sie' go w ofcecnosci srod- kdw kondensoujacyieli talkich, jak dwucykloheksy- loJcaribodwuiniid, pdffofosforyn czteroetylowy, 5-/3'- ^suMofenylo/Heityloizoksazol, bis-alkiloamidy kwa¬ sni v siarkowego, np. SCMN/CH3/2/j, N^N'-karibony- lodwuimiidazol itd., np. Organie Reactions, tom 1<2, 1962, strony 205 i 239. < Zwiazki wykazujace asymetryczne &tomy wegla otrzymuje sie z reguly w postaci racemaltów, któ¬ re rozdziela sie na optycznie czynne izomery w zwykly sposób, na przyklad przy uzyciu optycznie czynnej zasady. Mozna równiez od razu stosowac optycznie czynne substancje wyjtsciowe, przy czym wówczas Jako produkt otrzymuje sde odpowiednia optycznie czyrana odmiane.Zwiaflki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku odpowiednie sa do otrzymywania zestawów wzglednie preparatów farmaceutycznych. Prepa¬ raty farmaceutyczne wzglednie srodki lecznicze zawieraja jako substancje czynna jeden albo kil¬ ka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynafliazku, ewentualnie w mieszaninie z innymi farmakologicznie wzglednie farmaceutycznie* czyn¬ nymi substancjami,^ przy czym najkorzystniejszy jest asparagtiinian potasowy i magnezowy. Do wy¬ twarzania srodków leczniczych stosuje' sie_ znane i ziwykle uzywane farmaceutyczne nosniki i sub¬ stancje pomocnicze.Srodki lecznicze mozna stosowac na przyklad jelitowo-pozaijelitowo, doustnie, najezykow© .albo w^póisitaci srodków rozpylanych (spray); Srodki te mozna rpodawac na przyklad w postaci taibletek, kapsulek, pigulek* drazetek, czopków, plynów albo aerozoli. Jako plyny wchodza w. rachube przy^ fciadoiwo olejowe lub wodne roztwory lub sus- pensje, emulsje, odpowiednie do wstrzykiwania albo odejowfe roztwory aJtbo suspencje.Substancje .wyjsciowe --o wzorze ogólnym 2, w którym, Ra oznacza &rupe hydroksymetylowa, a Z oznacza atom chlorowca w przypadku, gdy nie sa znane wytwarza sie w zwykly sposób z od- po^iedinich zwiazków, w których Z oznacza grupe hydroksylowa, przez traktowanie znanymi srodka¬ mi chloroweujacymi takimi, jak kwasy chlórow- oowcdiorbwe, chlorek tionylu, halogenki fosforu, chlorek sulfurylu, tlenochlcirak fosforu, fosgen albo chlorek benzylidynu.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wy¬ twarzania wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. We wszystkich przykladach; okresle¬ nie 3P przed nazwa kwasu oznacza, ze grupa hy¬ droksylowa znajdujaca sie w pozycji 3p hellebri- geniny zastala zestryfikowana tym kwasem.Przyklad I. Wytwarzanie 30-(maslanu heUle- briigeininy Do roztworu 2y0S g (0,005 mola) hellebriigeniny w 20 ml pirydyny dodaje sie 15 ml bezwodnika kwasu n^maslowago, po czym mieszanine pozosta¬ wia przez 60 godzin, a nastepnie dodaje 300 ml eteru etylowego. Calosc pozostawia sie przez noc w lodówce, wydzielone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je eterem i suszy.Otrzymany produkt oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym i przekrystalizo- wuje z 50°/* wodnego roztworu etanolu. Tak otrzy¬ muje sie 1,2 g bialych igiel o temperaturze top¬ nienia 212°C.Przyklad II. Wytwarzanie 30^izomaslanu hellebriigeniny Do roztworu 2,08 g (0,00i5 mola) hellebriigeniny w 20 ml pirydyny dodaje sie 10 ml bezwodnika kwasu lizomaslowe@o. Po uplywie 24 godzin do¬ daje sie 40Ó ml eteru etylowego i pozostawia przez noc w lodówce do wykrystalizowania.Otrzymana substancje oczyszcza sie przez chro¬ matografie kOilumnowa' na zellu krzemionkowym i przekrystalizowiuje z 50% wodnego roztworu eta¬ nolu* Wydajnosc 1,5 g. Temperatura topnienia: 250°C.P r z y k lad III. Wytwarzanie 3i|3-izowaileriania- n Do roztworu 2,08 g (0,005 mola) heillebrigieniny w 20 ml pirydyny dodaje sie 10 ml bezwodmitka kwasu izowalerianowego i * otgrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie 400 ml eteru etylowego. Po. staniu w lodówce wykrystalizowuje surowy priodukt, który oczysz¬ cza sie przez chromatografie korumnowa i prze- krystalizowuje z 50% wodnego roztworu etanolu.Wydajnosc: 1,5 g. Temperatura topnienia: 196^- 199°C. - Przyklad IV. Wytwarzanie 3p-/3,3-dwiumety- loakrylanuylhellebrigeniny 20 g (0,04"8 mola) hellebrigeniny rozprasza sie w 400 ml suchego dwUchlorometanu w strumie¬ niu azotu. Nastepnie dodaje sie 20 ml czyli 20 g (0,148 mola) swiezo przedestylowanego chlorku kwasu 3,3-dwumetyloakryloweglo i przy mieszaniu ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, z wykluczeniem wilgoci.v-Helle- brigenkia przechodzi do roztworu. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20 ml absolut¬ nego etanolu celem rozlozenia nadimiiaru chlorku kwasowego. Nastepuje gwaltowne wydzielanie chlorowodoru, a w celu calkowitego rozlozenia resztek chlorku kwasowego ogrzewa sie calosc 10 15 20 25 30 39 40 45 50 55 60110178 do wrzenia pod chlodnica zwroitna przez dalsze 30 minut.Oziebiona mieszanine reakcyjna wytrzasa sie w rozdzielaczu ze 100 ml wody, potem 3 razy z na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodowego, stosujac kazdorazowo 100 ml, i jeszcze raz ze 100 ml wody. Roztwór w dwuchloromeitanie suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Powstaly zólity olej przenosi sie do 50 nul suchego chloroformu i mie¬ sza z 1500 mil oczyszczonej benzyny o temperatu¬ rze wrzenia 50—70°C, przy czym wyitraca sie pro¬ dukt reakcji w ilosci 24,£ g, który oczyszcza sie daiej w temperaturze 20°C przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym Ceduran S 100 o przesiewie na sicie 0,063—1200.Surowy produkt przenosi sie do 50 ml miesza¬ niny skladajacej sie z 98% chloroformu i 2% etanolu i podaje na kolumne o wysokosci 132 cm i srednicy wewneitrznej 6 cm. Eluowianie prowa¬ dzi sie taka sama mieszanina. Brazowo zabarwio¬ nym plaszczem chlodzacym zapewnia sie w jak najwiekszym stopniu ochrone przed swiatlem i utrzymuje stala temperaiture 20°. Szybkosc prze¬ plywu wynosi 115 ml/minute. Poszczególne sklad¬ niki wychwytuje sie oddzielnie. Gdy tylko za¬ czyna itsc pozadany produkt glówny, mozna skró¬ cic proces przez podwyzszenie polarnosci.Frakcje glówna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem prawie do sucha, pozostalosc przenosi do 50 ml chloroformu i wytraca 1500 ml benzyny oczyszczonej o temperaturze wrzenia 50—70°C.Otrzymany osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 suszy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 15 g, czyli 62,6%. Temperatura topnienia: 220-^222aC.Przyklad V. Wytwarzanie 3p-krotonianu helilebriigeniny 6,18 g (0,0163 mola) hellebrigeniny w 210 ml chloroformu i 6 ml chlorku kwasu krojtonowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine.: Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób podany w przykladzie IV.Produkt reakcji przekryistalizowuje sie 2 razy w metanolu. Wydajnosc: 0,8 g. Temperatura top¬ nienia: 202^204°C.Przyklad VI. Wyjtwarzande 30-/3,3ndwuniety- lomasdanu/ helilebrigeniiny ' - 2,8 g (0,0067 mola) hellebrigeniny w 60 ml chlor¬ ku metylenu i 15 ml chlorku kwasu 3y3-dwume- tylomaslowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 2 godziny. Nastepnie roztwór reakcyjny przemywa sie 3 razy woda/l 3 razy nasyconym roztworem ' wodórowejglaimi sodowego, suszy siarczanem magnezowym i oddets-tylowuje rozpuszczalnik, r r '+*' i;,.Pozostalosc zadaje sie eterem etylowym i pozo¬ stawia przez noc. Wykrystalizowany surowy pro¬ duktreakcji przekrystadizowuje sie ze 120 ml me¬ tanolu. Wydajnosc: 1,8 g. Temperatura topnienia: 237°C.Przyk lad VII. Wytwarzanie 3(34capryaanu hellebrigeniny Do roztworu 2,08 g (0,005 mola) hellebrigeniny w 20 mi'pirydyny dodaje sie 10 ml bezwodnika kwasu kaprylowego i ogrzewa calosc do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Surowy produkt reakcji wytraca sie eterem etylowym, oczyszcza go chromatograficznie na kolumnie z 5 zelu krzemionkowego i przekrystalizawuje, z 50% wodnego roztworu etanolu. Wydajnosc; 1,1 g.Temperatura topnienia: 189—191°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie 30Hkaprynianu hellebrigeniny io Do roztworu 2,08 g (0,005 mola) hellebrigeniny w 20 ml pirydyny dodaje sie 10 ml bezwodnika kwasu kaprynowego i ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Po ochlodze¬ niu wytraca sie surowy produkit reakcji przez 15 dodanie 500 ml wody, a nastepnie oczyszcza sie go chromaitograficznie na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego i przekrysitalizowuje z 66#/» rozitworu wodnego etanolu.Wydajnosc: 1,6 g. Temperatura topnienia: 188°C. 20 Przyklad IX. Wytwarzanie 30-ibenzoesanu hellebriigeniny Do roztworun 3 g (0,007 mola) hellebrigeniny w 25 ml pirydyny dodaje sie 2,8 g bezwodnika kwasu benzoesowego i ogrzewa we wrzeniu pod 25 chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Po dodania eteru etylowego/ wytraca sie surowy produkt, rew akcji, który najpierw oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na kolumnie z zelu krzemdonkowego, a na¬ stepnie przekrystalizoiwuje z 50*/© wodnego roz- 30 tworu etanolu. Wydajnosc: 0,8 g. Temperaitura topnienia: 236—240°C.Przyklad X. Wytwarzanie 30-hemifitalanu hellebrigeniny 2,08 g (0,005 mola) hellebrigeniny estryfikuje sie 33 w sposób opisany w przykladzie IX 10 g bez¬ wodnika kwasu ftalowego w 20 ml pirydyny. Pro¬ dukt reakcji poddaje sie chromaitografii na zelu krzemionkowym, a nastepnie rozpuszcza sie w 20 ml goracego etanolu i wyitraca 250 ml eteru 46 dwuizopropylowego. Wydajnosc: 0,8 g. Tempera¬ tura topnienia: 163—165°C.Przyklad XI. Wytwarzanie 30-/3,5-- benzoesanu/ helleibrigeniny Do roztworu 2,0fl g (0,005 mola) hellebrigeniny 45 w 20; ml pirydyny dodaje sie 5 g chlopku 3,5- -dwunitróbenzoilu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwroitna przez 8 godzin. Produkt reakcji wyitraca sie woda, chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym, potem rozpuszcza w chloroformie i 50 wytraca ©terem naftowym. Wydajnosc: 0,5 g, Tem¬ pera/tura topnienia: J7i2°C. '¦ ¦ ¦.Przyklad XII. Wytwarzanie 3flHmónornetyIo- sebacynianu hellebrigeniny 3 g (0,0072 mola) hellebriigeniny w 100 ml chlor- * ku metylenu w 3 ml trójetyloaminy i 3 md estru metylowego kwasu 9-chloroformylopolargonowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnic^ zwrotna przez 1 godzin, przy czym po 3 godzinach dodaje sie jeszcze naz po 3 ml trójetyloamliny i etfcrn «• metylowego kwasu pnchlorofoinmylopolarigonowatto.Po staniu przez noc saczy ny, przemywa go 3 razy woda, suszy siarczanem magnefcowyrti i oddestylowuje rozpuszczalnik; sRo- zostalosc miesza sie przez 2 godzkiy z oaterem, W przy czym wydziela sie 3 g produtotu reafceji, kitdl-110 178 e 10 ry przekrystalizowuje sie kolejno z 30 ml lzopro- panolu i 15 mil metanolu. Wydajnosc: 1,8 g. Tem¬ peratura topfljten|a: 150—15|2°C.Przyklad Xnl. Wytwarzanie 3fl-hemidwuigli- kolanuhellebrigeniny • Do roztworu 2 g (0,005 mola) hellebrigeniny w 10 ml pirydyny dodaje sie roztwór 5 g bezwodni¬ ka kwasu dwaiglikolowego w 10 ml pirydyny.Roztwór pozastawia sie przez 24 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Wykrystalizowany produkt 19 reakcji w ilosci 2,6 g przekrystalizowuje sie z 230 ml 80°/o etanolu. Wydajnosc: 1,6 g. Tempe¬ ratura topnienia: 230—»240°€.Przyklad XIV. Wytwarzanie 30^cyklopropa- nokairboksylanu hellebrigeniny 15 Do zawiesiny 800 mg hellebrigeniny w 50 ml dwuchlorometanu dodaje sie 1 g chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego i calosc ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny.Przerób mieszaniny reakcyjnej i oczyszczanie pro- w duktu za pomoca chromatografii kolumnowej pro¬ wadzi sie w sposób opisany w przykladzie IV.Wydajnosc: 500 mig. Temperatura topnienia: 140/ \Przyklad XV. Wytwarzanie 30-/3,3-dwuime- M tylomalslanu/ helletariigendlu 2,83 g 3(5-/3,3^dwunie(tylomaslanu/ helleforiigeniny rozpuszcza sie w 90 ml dioksanu i 30 ml wody.W ciagu 1 godziny dodaje sie przy mieszaniu roztwór 0,68 g wodorku sodowo-(borowego w 45 ml 30 dioksanu i 15 ml wody. Calosc miesza sie dalej przez 3 godziny, po czym zakwasza 2N roztwo¬ rem kwasu siarkowego. Nastepnie zateza sie w jak najwiekszym stopniu, pozostalosc wytrzasa 3 razy z chloroformem, stosujac kazdorazowo 200 35 ml, polaczone fazy chloroformowe suszy sie siar¬ czanem sodowym i zateza. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w &00 ml metanolu i 500 mil 0,1N roztworu kwasu siarkowego, dodaje 10 g D-mannitu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica 40 zwrotna przez 1 godzine.Nastepnie zatejza sie, wytrzasa z chloroformem, przemywa faze chloroformowa 2N roztworem we¬ glanu sodowego oraz woda, po czym suszy siar¬ czanem sodowym. Tak otrzymuje sie 2,3 g suro- 45 wego estru. Po rozdziefleniu na kotanoie chroma¬ tograficznej z zelu krzemionkowego przy uzyciu jako eluenitu mieszaniny chloroformu z etanolem w stosunku 96 :4 otrzymuje sie 764 mg czystego 30-/3,3-dwumetylomaslanu/ hellebrigenolu o tern- so peraturze topnienia 138°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie 30-izoma- slan hellebrigenolu z 30-izomaslanu helleibirtiigeni- ny, temperatura topnienia: Przyklad XVI. Wytwarzanie 30-/cykloheksa- j 55 nokarboksylanu/ -hellebrigeniny 2 g hellebrigeniny zawiesza sie w 100 ml dwu¬ chlorometanu i nastepnie dodaje do tego 4 ml chlorku cykloheksanokarbonyilu i utrzymuje We wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 4 go- 60 dzin. Po schlodzeniu?dodaje sde, w celu rozlozenia nadmiaru chlorku, okolo 2 ml absolutnego meta¬ nolu i ogrzewa dalsze 30 minut we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Schlodzona mieszanine reakcyjna wytrzasa sie ¦«( w rozdzielaczu z. 10 ml \ nastepnie trzykrotnie kazdorazowo z 10 ml nasyconego roztworu wodo¬ roweglanu a potem jeszcze z 10 ml wody. Roz¬ twór dwuchlorometanu suszy sie bezwodnym siar¬ czanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przenosi sie do malej ilosci chloroformu i miesza z eterem naftowym o tem¬ peraturze wrzenia 50—70°C, przy czym wypada produkt reakcji. Wydaijnosc 90fA. Temperatura topnienia 211^2140C z rozkladem.Przyklad XVII. Wytwarzanie 30-/3,3-dwu- metyloakrylanu/ hellebrigeniny W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IV poddaje sie reakcji 3 g (0,00717 moda) hellebriigeniny i 3^ g (0,0271 mola) chlorku kwasu dwumetyloakrylowego i oczyszcza (eluent CHCI3: : C2H50H=SB: 5). Otrzymuje sie 0y5 g produktu, co stanowi 13,9^/a wydajnosci teoretycznej, o tem¬ peraturze topnienia 140—\142°C.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 3p-/izoma«la- nu/hellebri'geniny W sposób opisany w przykladzie IV poddaje sie reakcji 3 g (0,0072 mola) hellebrigenolu i 2,9 g (0,027 mola) chlorku kwasu izomaslowego. Otrzy¬ muje sie 0,63 g produktu, co stanowi li8*/t wy¬ dajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 195°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych acy- lowych hellebrigeniny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkenylowa *p 3—6 ato¬ mach wegla, grupe alkilowa o 3^12 atomach wegla ewentualnie podstawiona przez grupe kar- boadkoksylowa o 2—5 atomach weigla albo przez grupe karboksylowa podstawiona przez grupe kar¬ boksylowa, grupe alkoksyalkilowa o 2-^6 atomach wejgla, grupe fenylowa albo grupe fenylowa pod¬ stawiona grupami nitrowymi albo karboksylowy- mi, R3 oznacza grupe formylowa, oraz ich optycz¬ nie czynnych odmian i soli, znamienny tym, ze hellebriigenine o wzorze ogólnym 2, w którym R» ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe hydroksylowa albo atom chlorowca, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym R—COOH, którego grupa karboksylowa jest ewentualnie tak¬ ze zaktywizowana, a R ma znaczenie podane wy¬ zej i ewentualnie tak otrzymane zwiazki prze¬ prowadza sie w sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych acy- lowych hellebrigeniny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkenylowa o 3—6 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-^6 atomach weigla, grupe alkilowa o 3—Qi2 atomach wegla ewentualnie podstawiona przez grupe karboalko- ksylowa o 2—5 atomach wegla albo przez grupe karboksylowa, podstawiona przez grupe karboksy¬ lowa, grupe alkoksyallkilowa o 2—6 atomach we¬ gla, grupe fenylowa alibo grupe fenylowa podsta¬ wiona grupami nitrowymi, albo karboksydowymi, R3 oznacza grupe hydroksymetylowa, a w przy¬ padku gdy R oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla Rj oznacza ewentualnie takze gru-11 110 178 12 pe formylcKwa oraz ich soli, znamienny tym, ze hellebrigeniine o wzorze ogólnym 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe hydroksylowa albo atom chlorowca, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym R—COOH, którego grupa karboksylowa jest ewentualnie tak¬ ze zaktywowana a R ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzymane zwiazki przeprowa¬ dza sie w sole addycyjne z kwasami.R-CO-0 WZÓR 1 WZÓR 2 0=CH CH3-C0-0 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 28/81 Cena 45 zl PL