Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, czynnych farmakologicznie pochodnych aminopirolu, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli. Pochodne aminopirolu maja wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe alkilo¬ wa ol-4 atomach wegla, grupe benzylowa ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1 — 4 atomach we¬ gla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe formylowa, grupe alifatyczno- acylowa, w której czesc alifatyczna zawiera 2—4 atomów wegla grupe benzoilowa, grupe karboalko- ksyalifatycznoacylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, a czesc alifatyczna grupy acylowej zawiera 2 — 4 atomów wegla, grupe karbamylowa, fenylókarbamylowa, tiokarbamylowa, fenylotiokarbamylowa, benzoilotiokarbamylowa, karboksyfenylowa, benzenosulfonylowa, alkilosulfo- nylowa, w której czesc alkilowa zawiera 1—4 ato¬ mów wegla, toluenosulfonylowa lub fenacylosulfo- nylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe alifatycz- noacylowa, w której czesc alifatyczna zawiera 2—4 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupa ben¬ zoilowa, grupe karboalkoksylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, grupe kar¬ boksylowa, karbamylowa, metylokarbamylowa lub fenylókarbamylowa, a R5 oznacza atom •wodoru, grupe alkilowa o 1 — 4 atomów wegla, grupe alki- lokarboalkoksylowa, w której czesc alkilowa za¬ wiera 1—4 atomów wegla, a czesc alkoksylowa 'zawiera 1 — 4 atomów wegla, grupe karboalkoksy- metylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera l — 4 atomów wegla, grupe trójfluorometyIowa, karboksylowa, karbamylowa lub karbazoilowa, przy czym R2 i R3 tworza razem grupe alkilidenowa 0 2— 4 atomach wegla lub ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca grupe benzylidenowa, R4 io i R5 tworza razem grupe —CO—(CH2)n—, w której n jest liczba 2, 3 lub 4, a jezeli Rx i R5 oznaczaja równoczesnie grupe metylowa, to R2 lub R3 ozna¬ czaja inny podstawnik niz atomu wodoru, a R4 oznacza inny podstawnik niz grupe karboetoksy- Iowa.Okreslenie „grupa alkilowa" o 1 — 4 atomach wegla oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1 — 4 atomów wegla, na przyklad grupe metylowa, ety- Iowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobuty- lowa i Illrz-butylowa. Okreslenie „podstawiona atomem chlorowca grupa benzylowa" oznacza gru¬ pe benzylowa podstawiona w pierscieniu aroma¬ tycznym atomem fluoru, chloru lub bromu, na przyklad grupe p-chlorobenzylowa, o-chlorobenzy- lowa, p-fluorobenzylowa, o-bromobenzylowa lub m- -bromobenzylowa. Okreslenie „podstawiona grupa fenylowa" oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 — 3 grupami, takimi jak grupa alkilowa ol — 4 so atomach wegla, alkoksylowa o 1 — 4 atomach we- 96 80696 80P 3 4 . gla, benzyloksylowa, hydroksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru lub bromy.Okreslenie „grupa ajifatycznoacylowa" oznacza grupe acylowa zawierajaca 3^1 atomów wegla, na przyklad grupe acetylowa, propionylowa, butyrylo- wa lub izobutyrylowa. Okreslenie „grupa alkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla" oznacza grupe alkoksy- ' Iowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izo- propoksylowa, butoksylowa lub Illrz-butoksylowa.Okreslenie „podstawiona grupa benzoilowa" ozna¬ cza grupe benzoilowa zawierajaca 1 — 3 podstaw¬ ników, takich jak atom fluoru, chloru, bromu lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla. Okres¬ lenie „grupa alkilidenowa o 2 — 4 atomach wegla" oznacza grupe etylidenowa, propylidenowa, izopro- pylidenowa, butylidenowa lub^ izobutylidenowa.Okreslenie „podstawiona atomem chlorowca grupa benzylidenowa" oznacza grupe benzylidenowa pod¬ stawiona w pierscieniu aromatycznym atomem chloru, bromu lub fluoru, na przyklad grupa o- -chlorobenzylidenowa, m-chlorobenzylidenowa, p- -chlorobenzylidenowa, p-fluorobenzylidenowa. o- -fluorobenzylidenowa lub m-bromobenzylidenowa.Jezeli R4 i R5 oznaczaja razem grupe —CO— —(CH2)n— to ta grupa karbenylowa polaczona jest z atomem wegla pierscienia-'pirolawego wiazacym podstawnik R4.Korzystna grupe stanowia zwiazki oraz ich sole z dopuszczalnymi w lecznictwie kwasami o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza gfupe metylowa lub grupe benzylowa ewentualnie podstawiona atomem chloru, Rx oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupe metylo¬ wa, grupe metoksylowa, atomem fluoru lub chloru, R2 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, grupe metylowa lub metyfiosulfenylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R4 oznacza grupe ace¬ tylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, karbómetoksylowa, karboetoksylowa, karboksylowa, karbamylowa lub grupe benzoilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, karbómetoksylowa, karbamylowa lub - grupe karboksylowa, R2 i R3 oznaczaja razem grupe benzylidenowa lub podsta¬ wiona atomem chloru grupe benzylidenowa, a R4 i R3 oznaczaja razem grupe —00^(OH2)3, w której grupa karbonylowa zwiazana jest z atomem wegla pierscienia pirolowego wiazacym podstawnik R4.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne ami- nopirolu o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie pod¬ dajac aminopirol o wzorze ogólnym 2, w którym oznacza atom wodoru, R^ R8, R3, R4 i R5 maja ' wyzej podane znaczenie dzialaniu halogenku kwa¬ sowego, na przyklad halogenku alkjlu o 1-4 ato¬ mach wegla, benzylu lub halogenku benzylu pod¬ stawionego atomem chlorowca, w obecnosci zwiaz¬ ku silnie alkalicznego, korzystnje metalu alkalicz¬ nego lub wodorku metalu alkalicznego, w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad dwumetyloformamidu i w atmosferze azo¬ tu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej, W wyniku tak przeprowadzonej reakcji wy¬ tworzony aminopirol o wzorze ogólnym 1, podsta¬ wiony w pozycji 1 wydziela sie z mieszaniny re¬ akcyjnej z dobra wydajnoscia. Zrozumiale jest, ze w tych warunkach reakcji, gdy w zwiazku wyjscio¬ wym R2 lub R3 albo R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, to te atomy wodoru moga by4 nastapione odpowiednimi, wymienionymi poprzednio podstaw- nikami. W otrzymanym zwiazku grupa aminowa W pozycji 3 moze byc równoczesnie podstawiona na przyklad jedna lub dwiema grupami alkilowy¬ mi o 1 — 4 atomach wegla.Jednakze, jesli trzeba otrzymaj zwiazki o wzorze ogólnym 1 podstawione przy atomie azotu w piers¬ cieniu pirolowym, w których R2 i/lub" R3 oznaczaja atom wodoru konieczne jest wprowadzenie ochro - ny grupy aminowej w pozycji 3, na przyklad na drodze reakcji ze zwiazkiem ka^bonglowym lub halogenkiem alkilosulfonylu albo halogenkiem ben- zenosulfonylu, w celu utworzenia odpowiedniej za¬ sady Schiffa lub odpowiedniej pochodnej alkilo- sulfonyloaminowej lub benzenosulfonyloaminowej.Z chroniona grupa aminowa reakcje podstawienia azotu w pozycji 1 prowadzi sie wtedy wyzej opi¬ sanym sposobem, po czym w wyniku kwasnej hy¬ drolizy grupy ochraniajacej otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i/lub R3 oznaczaja atom wodoru.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna- "Gzenie otrzymuje sie sposobem opisanym w pol¬ skim zgloszeniu nr P-173617.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja bardzo interesujace, wlasciwosci farma¬ kologiczne, mianowicie wykazuja wybitne wlasci¬ wosci przeciwzapalne i obnizajaco pobudliwosc centralnego ukladu nerwowego.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku oznaczono za pomoca prób przeprowadzonych na szczurach, u których wywolano uprzednio obrzeki dzialaniem karrageniny i stosujac metodyka opisana przez CA.Wintera i wspólpracowników (Proc.Soc.Exptl.Biol.MeeL, 111, 544, 1962). ' W wyniku przeprowadzonych doswiadczen stwier¬ dzono, ze zwiazki otrzymane wedlug przykladów la, Ib, V i VI podane szczurom w dawkach na po¬ ziomie od 1/50 do 1/5 ich dawek IAo powoduja zmniejszenie wywolanych uprzednio obrzeków wy*- noszace 40%—80%. W tych samych warunkach eksperymentalnych zmniejszenie wywolanych u- przednio obrzeków po podaniu szeroko stosowane¬ go preparatu o wlasciwosciach przeciwzapalnych, na przyklad fenylobutazonu (4-butylo-l,2-dwufeny- lopirazolidynodionu-3,5) wynosilo okolo 45% i nas¬ tepowalo tylko wtedy, gdy zwiazek ten podawany byl w dawkach wyzszych od 1/4 jego dawki LDW.Stwierdzono ponadto, ze toksycznosc nowych po¬ chodnych aminopirolu, otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku, jest bardzo niski a i poza nie¬ licznymi wyjatkami ich LDM jest zawsze wyzsze od 1000 mg/kg przy podaniu myszom per os, pod¬ czas gdy odpowiednia dawka LDso dla fenylobu¬ tazonu przy tym samym sposobie podania, wynosi 390 mg/kg wagi ciala myszy. Toksycznosc otrzy¬ manych zwiazków oznaczano sposobem opisanymi przez Lichtiielda i Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Ther., 96, m, 1949).Szczególowe dane uzyskane w wyniku przepro- 40 45 50 55 605 wadzonych badan wlasciwosci przeciwzapalnych nowych pochodnych aminopirolu zestawiono w tablicy.Tablica i Zwiazek z przy¬ kladu nr I a) I b) VI fenylo- butazon i 1 LD50 w mg/kg wagi my¬ szy przy podaniu per os 1000 1000 1000 390 Dawka w mg/kg wagi szczura przy po¬ daniu per os . 100 200 50 100 200 100 200 50 100 Zmniej¬ szenie wywola¬ nego ob¬ rzeku w °/a 31,0 53,1 11,0 34,? 52,7 38,0 47,6 33 45 1 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez inne wlasciwosci biologiczne bardzo pozadane w zwiazkach o potencjalnych wlasciwosciach przeciwzapalnych. Poza dzialaniem przeciwzapalnym wykazuja one wybitne wlasciwos¬ ci przeciwgoraczkowe i znieczulajace, przy czym sa one odpowiednio 2, 10 i okolo 4-krotnie sil¬ niejsze w dzialaniu w porównaniu z kwasem ace¬ tylosalicylowym. Ponadto nowe pochodne amino¬ pirolu odznaczaja sie bardzo slabym dzialaniem wrzodotwórczym, przy czym dzialanie to jest 5 —10 razy mniejsze w porównaniu z innymi, znanymi w lecznictwie i stosowanymi zwiazkami o wlas¬ ciwosciach przeciwzapalnych, na przyklad z kwa¬ sem acetylosalicylowym i fenylobutazonem.Wlasciwosci znieczulajace nowych pochodnych aminepirolu oznaczono metoda L.O.Randalla i J.J.Selitto (Arch. Int. Pharmacedyn., nr 4, CXI, 409, 1957). Wlasciwosci przeciwgoraczkowe ozna¬ czono metoda R.H.Bullera i wspólpracowników (J.Pharm. Pharmacol., 9, 128, 1957) oraz wlasciwos¬ ci wrzodotwórcze oznaczono metoda Thuillieta i wspólpracowników (Chim. Therap., 3, 53, 1968).Jak juz wspomniano, nowe pochodne aminopi¬ rolu otrzymane sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja równiez dzialanie na centralny uklad ner¬ wowy. Dzialanie to badane metoda zaproponowana przez S.Irwina (Psychopharmacalogia (Beri.), 13, 222, 1968) i stwierdzono, ze niektóre z tych zwiaz¬ ków, wykazujacych szczególnie silne dzialanie prze¬ ciwzapalne maja równiez dzialanie uspokajajace i zmniejszajace napiecie miesni, co ma ogromne zna¬ czenie dla pacjentów .z ostrymi stanami zapalnymi.Niektóre z nowych zwiazków wykazuja ponadto bardzo interesujace wlasciwosci uspakajajace.Poza korzystnymi drogami podania preparatów doustnie i doodbytniczo mozna równiez stosowac pre¬ paraty pozajelitowe. Do stosowania doustnego zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przygotowuje sie w takich formach farmaceutycz¬ nych jak na przyklad tabletki, kapsulki, syropy, 806 6 roztwory, itp. Podawana dawka preparatu moze zawierac stosowane zwykle w tych formach do¬ datki, na przyklad skrobia, kleje, kwasy tluszczo¬ we, alkohole,. cukry itp. Do stosowania doodbyt- niczego przygotowuje sie preparaty w formie czop¬ ków zawierajacych zwykle uzywane rozcienczal-» niki, takie jak maslo kakaowe, wosk-r olbro- lub gilkole polioksyetylenowe i ich pochodne. Dzienna dawka wynosi 0,05 — 2,0 g preparatu i korzyst- io nie jest przyjmowac te ilosc w mniejszych, po¬ dzielonych dawkach.Sposób wedlug wynalazku ilustruja szczególowo nastepujace przyklady.Przyklad I. 4-Acetylo-3-amino-l,5-dwumety- lo-2-fenylopirol a) Roztwór 1,4 (0,00467 mola) 4-acetylo-3-ben- zylidenoamino-5-metylo-2-fenylopirolu w 25 ml dwumetyloformamidu dodaje sie kroplami do ochlo¬ dzonej zawiesiny wodorku sodowego w 10 ml dwumetyloformamidu, po czym otrzymana miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0 —5°C. Po tym czasie dodaje sie 1 ml (0,0161 mola) jodku metylu i miesza w tem¬ peraturze 0°C przez 30 minut, a nastepnie przez dalsze 30 minut w temperaturze pokojowej, po t czym dodaje sie 150 ml wody i otrzymana mie¬ szanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Faze organiczna oddziela sie i rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie do sucha. Otrzymana pozostalosc w ilosci 1,2 g krystalizuje sie z mieszaniny izopropanolu i wody. Otrzymuje sie 4-acetylo-3-benzylidenoami- no-l,5-dwumetylo-2-fenylopirol o temperaturze top¬ nienia 136 — 138°C. b) 1,0 g (0,00316 mola) otrzymanego wyzej pro- duktu rozpuszcza sie w 30 ml 10% kwasu solnega i otrzymany roztwór ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 80 — 90°C. Po ochlodzeniu i zo¬ bojetnieniu roztworu wodorotlenkiem sodowym wy¬ dziela sie osad, który odsacza sie i krystalizuje 40 z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie 0,8 g produktu o temperaturze topnienia 124 — 126°C.Zwiazek ten w postaci chlorowodorku po krystali¬ zacji z mieszaniny etanolu i eteru etylowego ma temperature topnienia 208 — 209°C. 45 Przyklad II. 4-Acetylo-3-amino-l-etylo-5- -metylo-2-fenylopirol.Postepujac sposobem podanym w punkcie a) przykladu I i wychodzac z 4-acetylo'-3-benzylide- noamino-5-metylo-2-fenylopirolu i jodku etylu o- 50 trzymuje sie 4-acetylo-3-benzylidenoamino-l-etylo- -5-metylo-2-fenylopirol, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanolu i wody ma temperature topnienia 139 — 141°C. Zwiazek ten hydrolizuje sie sposobem podanym w punkcie b) przykladu I i 55 otrzymuje sie produkt z wydajnoscia calkowita 54tyo, który po krystalizacji z etanolu ma tempe¬ rature topnienia 107 — 108°C.Przyklad III. 4-Acetylo-3-amino-5-metylo-2- -fenylo-1-propylopirol. 60 Wychodzac z 4-acetyló-3-benzylidenoamino-5-me- tylo-2-fenylopirolu i jodku propylu i postepujac w sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzy¬ muje sie 4-acetylo-3-benzylidenoamino-5-metylo-2- -fenylo-1-propylopirol w postaci oleistej. Zwiazek gg ten hydrolizuje sie sposobem podanym w punkcie96 806 8 b) przykladu I i otrzymuje sie produkt z wydaj¬ noscia 50%, który po krystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 113 — 115°C.Przyklad IV. 4-Acetylo-3-amino-l-(p-chloro- benzylo)-5-metylo-2-fenylopirol. 5 Stosujac 4-acetylo-3-benzylidenoamino-5-metylo- -2-fenylopirpl i chlorek p-chlorobenzylu i poste¬ pujac w sposób opisany w punkcie a) przykladu I, otrzymuje sie 4-acetylo-3-amino-l(p-chlorobenzylo)- -5-metylo-2-fenylopirol, który po krystalizacji z 10 mieszaniny etanolu i wody ma temperature top- ' nienia 136—137°C. Zwiazek ten hydrolizuje sie sposobem podanym w punkcie b) przykladu I i otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 58°/o, który po krystalizacji z mieszaniny etanolu i wody ma 15 temperature topnienia 164 — 166°C.Przyklad V 4-Acetylo-l-(o-chlorobenzylo-5- -metylo-3-dwumetyloamino-2-fenylopirol.Stosujac 4-a -fenylopirol i chlorek o-chlorobenzylu i postepu- M jac wr sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 67%, który po krystalizacji z izopropanolu ma temperature topnienia 103 — 185°C.Przyklad VI. 4-Acetylo-l-(p-cMorobenzylo-5- ^ -metylo-3-dwumetyloamino-2-fenylopiroL Stosujac 4-acetylo-3-dwumetyloamino-5-metylo- * -2-fenylopirol i chlorek p-chlorobenzylu i postepu¬ jac w sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 52%, który 30 po krystalizacji z heksanu ma temperature top¬ nienia 118 — 119°a.- Przyklad VII. 4-Karboetoksy-3-(N-metylpr metanosulfonamido)-l,5-dwinnetylo-2-fenylopirol.Stosujac , 4-karboetoksy-3-metanosulfonamido-5- ^ -metylo-2-fenylopirol i jodek metylu i postepujac w .sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzy¬ muje sie produkt z wydajnoscia 71%, który po krystalizacji z mieszaniny etanolu i acetonu ma temperature topnienia 138 — 140°C. PL PL PL PL PL