PL96806B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminopirolu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminopirolu Download PDFInfo
- Publication number
- PL96806B1 PL96806B1 PL1974189700A PL18970074A PL96806B1 PL 96806 B1 PL96806 B1 PL 96806B1 PL 1974189700 A PL1974189700 A PL 1974189700A PL 18970074 A PL18970074 A PL 18970074A PL 96806 B1 PL96806 B1 PL 96806B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- alkoxy
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, czynnych farmakologicznie pochodnych aminopirolu, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli. Pochodne aminopirolu maja wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe alkilo¬ wa ol-4 atomach wegla, grupe benzylowa ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1 — 4 atomach we¬ gla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe formylowa, grupe alifatyczno- acylowa, w której czesc alifatyczna zawiera 2—4 atomów wegla grupe benzoilowa, grupe karboalko- ksyalifatycznoacylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, a czesc alifatyczna grupy acylowej zawiera 2 — 4 atomów wegla, grupe karbamylowa, fenylókarbamylowa, tiokarbamylowa, fenylotiokarbamylowa, benzoilotiokarbamylowa, karboksyfenylowa, benzenosulfonylowa, alkilosulfo- nylowa, w której czesc alkilowa zawiera 1—4 ato¬ mów wegla, toluenosulfonylowa lub fenacylosulfo- nylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe alifatycz- noacylowa, w której czesc alifatyczna zawiera 2—4 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupa ben¬ zoilowa, grupe karboalkoksylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, grupe kar¬ boksylowa, karbamylowa, metylokarbamylowa lub fenylókarbamylowa, a R5 oznacza atom •wodoru, grupe alkilowa o 1 — 4 atomów wegla, grupe alki- lokarboalkoksylowa, w której czesc alkilowa za¬ wiera 1—4 atomów wegla, a czesc alkoksylowa 'zawiera 1 — 4 atomów wegla, grupe karboalkoksy- metylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera l — 4 atomów wegla, grupe trójfluorometyIowa, karboksylowa, karbamylowa lub karbazoilowa, przy czym R2 i R3 tworza razem grupe alkilidenowa 0 2— 4 atomach wegla lub ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca grupe benzylidenowa, R4 io i R5 tworza razem grupe —CO—(CH2)n—, w której n jest liczba 2, 3 lub 4, a jezeli Rx i R5 oznaczaja równoczesnie grupe metylowa, to R2 lub R3 ozna¬ czaja inny podstawnik niz atomu wodoru, a R4 oznacza inny podstawnik niz grupe karboetoksy- Iowa.Okreslenie „grupa alkilowa" o 1 — 4 atomach wegla oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1 — 4 atomów wegla, na przyklad grupe metylowa, ety- Iowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobuty- lowa i Illrz-butylowa. Okreslenie „podstawiona atomem chlorowca grupa benzylowa" oznacza gru¬ pe benzylowa podstawiona w pierscieniu aroma¬ tycznym atomem fluoru, chloru lub bromu, na przyklad grupe p-chlorobenzylowa, o-chlorobenzy- lowa, p-fluorobenzylowa, o-bromobenzylowa lub m- -bromobenzylowa. Okreslenie „podstawiona grupa fenylowa" oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 — 3 grupami, takimi jak grupa alkilowa ol — 4 so atomach wegla, alkoksylowa o 1 — 4 atomach we- 96 80696 80P 3 4 . gla, benzyloksylowa, hydroksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru lub bromy.Okreslenie „grupa ajifatycznoacylowa" oznacza grupe acylowa zawierajaca 3^1 atomów wegla, na przyklad grupe acetylowa, propionylowa, butyrylo- wa lub izobutyrylowa. Okreslenie „grupa alkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla" oznacza grupe alkoksy- ' Iowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izo- propoksylowa, butoksylowa lub Illrz-butoksylowa.Okreslenie „podstawiona grupa benzoilowa" ozna¬ cza grupe benzoilowa zawierajaca 1 — 3 podstaw¬ ników, takich jak atom fluoru, chloru, bromu lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla. Okres¬ lenie „grupa alkilidenowa o 2 — 4 atomach wegla" oznacza grupe etylidenowa, propylidenowa, izopro- pylidenowa, butylidenowa lub^ izobutylidenowa.Okreslenie „podstawiona atomem chlorowca grupa benzylidenowa" oznacza grupe benzylidenowa pod¬ stawiona w pierscieniu aromatycznym atomem chloru, bromu lub fluoru, na przyklad grupa o- -chlorobenzylidenowa, m-chlorobenzylidenowa, p- -chlorobenzylidenowa, p-fluorobenzylidenowa. o- -fluorobenzylidenowa lub m-bromobenzylidenowa.Jezeli R4 i R5 oznaczaja razem grupe —CO— —(CH2)n— to ta grupa karbenylowa polaczona jest z atomem wegla pierscienia-'pirolawego wiazacym podstawnik R4.Korzystna grupe stanowia zwiazki oraz ich sole z dopuszczalnymi w lecznictwie kwasami o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza gfupe metylowa lub grupe benzylowa ewentualnie podstawiona atomem chloru, Rx oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupe metylo¬ wa, grupe metoksylowa, atomem fluoru lub chloru, R2 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, grupe metylowa lub metyfiosulfenylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R4 oznacza grupe ace¬ tylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, karbómetoksylowa, karboetoksylowa, karboksylowa, karbamylowa lub grupe benzoilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, karbómetoksylowa, karbamylowa lub - grupe karboksylowa, R2 i R3 oznaczaja razem grupe benzylidenowa lub podsta¬ wiona atomem chloru grupe benzylidenowa, a R4 i R3 oznaczaja razem grupe —00^(OH2)3, w której grupa karbonylowa zwiazana jest z atomem wegla pierscienia pirolowego wiazacym podstawnik R4.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne ami- nopirolu o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie pod¬ dajac aminopirol o wzorze ogólnym 2, w którym oznacza atom wodoru, R^ R8, R3, R4 i R5 maja ' wyzej podane znaczenie dzialaniu halogenku kwa¬ sowego, na przyklad halogenku alkjlu o 1-4 ato¬ mach wegla, benzylu lub halogenku benzylu pod¬ stawionego atomem chlorowca, w obecnosci zwiaz¬ ku silnie alkalicznego, korzystnje metalu alkalicz¬ nego lub wodorku metalu alkalicznego, w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad dwumetyloformamidu i w atmosferze azo¬ tu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej, W wyniku tak przeprowadzonej reakcji wy¬ tworzony aminopirol o wzorze ogólnym 1, podsta¬ wiony w pozycji 1 wydziela sie z mieszaniny re¬ akcyjnej z dobra wydajnoscia. Zrozumiale jest, ze w tych warunkach reakcji, gdy w zwiazku wyjscio¬ wym R2 lub R3 albo R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, to te atomy wodoru moga by4 nastapione odpowiednimi, wymienionymi poprzednio podstaw- nikami. W otrzymanym zwiazku grupa aminowa W pozycji 3 moze byc równoczesnie podstawiona na przyklad jedna lub dwiema grupami alkilowy¬ mi o 1 — 4 atomach wegla.Jednakze, jesli trzeba otrzymaj zwiazki o wzorze ogólnym 1 podstawione przy atomie azotu w piers¬ cieniu pirolowym, w których R2 i/lub" R3 oznaczaja atom wodoru konieczne jest wprowadzenie ochro - ny grupy aminowej w pozycji 3, na przyklad na drodze reakcji ze zwiazkiem ka^bonglowym lub halogenkiem alkilosulfonylu albo halogenkiem ben- zenosulfonylu, w celu utworzenia odpowiedniej za¬ sady Schiffa lub odpowiedniej pochodnej alkilo- sulfonyloaminowej lub benzenosulfonyloaminowej.Z chroniona grupa aminowa reakcje podstawienia azotu w pozycji 1 prowadzi sie wtedy wyzej opi¬ sanym sposobem, po czym w wyniku kwasnej hy¬ drolizy grupy ochraniajacej otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i/lub R3 oznaczaja atom wodoru.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna- "Gzenie otrzymuje sie sposobem opisanym w pol¬ skim zgloszeniu nr P-173617.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja bardzo interesujace, wlasciwosci farma¬ kologiczne, mianowicie wykazuja wybitne wlasci¬ wosci przeciwzapalne i obnizajaco pobudliwosc centralnego ukladu nerwowego.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku oznaczono za pomoca prób przeprowadzonych na szczurach, u których wywolano uprzednio obrzeki dzialaniem karrageniny i stosujac metodyka opisana przez CA.Wintera i wspólpracowników (Proc.Soc.Exptl.Biol.MeeL, 111, 544, 1962). ' W wyniku przeprowadzonych doswiadczen stwier¬ dzono, ze zwiazki otrzymane wedlug przykladów la, Ib, V i VI podane szczurom w dawkach na po¬ ziomie od 1/50 do 1/5 ich dawek IAo powoduja zmniejszenie wywolanych uprzednio obrzeków wy*- noszace 40%—80%. W tych samych warunkach eksperymentalnych zmniejszenie wywolanych u- przednio obrzeków po podaniu szeroko stosowane¬ go preparatu o wlasciwosciach przeciwzapalnych, na przyklad fenylobutazonu (4-butylo-l,2-dwufeny- lopirazolidynodionu-3,5) wynosilo okolo 45% i nas¬ tepowalo tylko wtedy, gdy zwiazek ten podawany byl w dawkach wyzszych od 1/4 jego dawki LDW.Stwierdzono ponadto, ze toksycznosc nowych po¬ chodnych aminopirolu, otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku, jest bardzo niski a i poza nie¬ licznymi wyjatkami ich LDM jest zawsze wyzsze od 1000 mg/kg przy podaniu myszom per os, pod¬ czas gdy odpowiednia dawka LDso dla fenylobu¬ tazonu przy tym samym sposobie podania, wynosi 390 mg/kg wagi ciala myszy. Toksycznosc otrzy¬ manych zwiazków oznaczano sposobem opisanymi przez Lichtiielda i Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Ther., 96, m, 1949).Szczególowe dane uzyskane w wyniku przepro- 40 45 50 55 605 wadzonych badan wlasciwosci przeciwzapalnych nowych pochodnych aminopirolu zestawiono w tablicy.Tablica i Zwiazek z przy¬ kladu nr I a) I b) VI fenylo- butazon i 1 LD50 w mg/kg wagi my¬ szy przy podaniu per os 1000 1000 1000 390 Dawka w mg/kg wagi szczura przy po¬ daniu per os . 100 200 50 100 200 100 200 50 100 Zmniej¬ szenie wywola¬ nego ob¬ rzeku w °/a 31,0 53,1 11,0 34,? 52,7 38,0 47,6 33 45 1 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez inne wlasciwosci biologiczne bardzo pozadane w zwiazkach o potencjalnych wlasciwosciach przeciwzapalnych. Poza dzialaniem przeciwzapalnym wykazuja one wybitne wlasciwos¬ ci przeciwgoraczkowe i znieczulajace, przy czym sa one odpowiednio 2, 10 i okolo 4-krotnie sil¬ niejsze w dzialaniu w porównaniu z kwasem ace¬ tylosalicylowym. Ponadto nowe pochodne amino¬ pirolu odznaczaja sie bardzo slabym dzialaniem wrzodotwórczym, przy czym dzialanie to jest 5 —10 razy mniejsze w porównaniu z innymi, znanymi w lecznictwie i stosowanymi zwiazkami o wlas¬ ciwosciach przeciwzapalnych, na przyklad z kwa¬ sem acetylosalicylowym i fenylobutazonem.Wlasciwosci znieczulajace nowych pochodnych aminepirolu oznaczono metoda L.O.Randalla i J.J.Selitto (Arch. Int. Pharmacedyn., nr 4, CXI, 409, 1957). Wlasciwosci przeciwgoraczkowe ozna¬ czono metoda R.H.Bullera i wspólpracowników (J.Pharm. Pharmacol., 9, 128, 1957) oraz wlasciwos¬ ci wrzodotwórcze oznaczono metoda Thuillieta i wspólpracowników (Chim. Therap., 3, 53, 1968).Jak juz wspomniano, nowe pochodne aminopi¬ rolu otrzymane sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja równiez dzialanie na centralny uklad ner¬ wowy. Dzialanie to badane metoda zaproponowana przez S.Irwina (Psychopharmacalogia (Beri.), 13, 222, 1968) i stwierdzono, ze niektóre z tych zwiaz¬ ków, wykazujacych szczególnie silne dzialanie prze¬ ciwzapalne maja równiez dzialanie uspokajajace i zmniejszajace napiecie miesni, co ma ogromne zna¬ czenie dla pacjentów .z ostrymi stanami zapalnymi.Niektóre z nowych zwiazków wykazuja ponadto bardzo interesujace wlasciwosci uspakajajace.Poza korzystnymi drogami podania preparatów doustnie i doodbytniczo mozna równiez stosowac pre¬ paraty pozajelitowe. Do stosowania doustnego zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przygotowuje sie w takich formach farmaceutycz¬ nych jak na przyklad tabletki, kapsulki, syropy, 806 6 roztwory, itp. Podawana dawka preparatu moze zawierac stosowane zwykle w tych formach do¬ datki, na przyklad skrobia, kleje, kwasy tluszczo¬ we, alkohole,. cukry itp. Do stosowania doodbyt- niczego przygotowuje sie preparaty w formie czop¬ ków zawierajacych zwykle uzywane rozcienczal-» niki, takie jak maslo kakaowe, wosk-r olbro- lub gilkole polioksyetylenowe i ich pochodne. Dzienna dawka wynosi 0,05 — 2,0 g preparatu i korzyst- io nie jest przyjmowac te ilosc w mniejszych, po¬ dzielonych dawkach.Sposób wedlug wynalazku ilustruja szczególowo nastepujace przyklady.Przyklad I. 4-Acetylo-3-amino-l,5-dwumety- lo-2-fenylopirol a) Roztwór 1,4 (0,00467 mola) 4-acetylo-3-ben- zylidenoamino-5-metylo-2-fenylopirolu w 25 ml dwumetyloformamidu dodaje sie kroplami do ochlo¬ dzonej zawiesiny wodorku sodowego w 10 ml dwumetyloformamidu, po czym otrzymana miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0 —5°C. Po tym czasie dodaje sie 1 ml (0,0161 mola) jodku metylu i miesza w tem¬ peraturze 0°C przez 30 minut, a nastepnie przez dalsze 30 minut w temperaturze pokojowej, po t czym dodaje sie 150 ml wody i otrzymana mie¬ szanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Faze organiczna oddziela sie i rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie do sucha. Otrzymana pozostalosc w ilosci 1,2 g krystalizuje sie z mieszaniny izopropanolu i wody. Otrzymuje sie 4-acetylo-3-benzylidenoami- no-l,5-dwumetylo-2-fenylopirol o temperaturze top¬ nienia 136 — 138°C. b) 1,0 g (0,00316 mola) otrzymanego wyzej pro- duktu rozpuszcza sie w 30 ml 10% kwasu solnega i otrzymany roztwór ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 80 — 90°C. Po ochlodzeniu i zo¬ bojetnieniu roztworu wodorotlenkiem sodowym wy¬ dziela sie osad, który odsacza sie i krystalizuje 40 z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie 0,8 g produktu o temperaturze topnienia 124 — 126°C.Zwiazek ten w postaci chlorowodorku po krystali¬ zacji z mieszaniny etanolu i eteru etylowego ma temperature topnienia 208 — 209°C. 45 Przyklad II. 4-Acetylo-3-amino-l-etylo-5- -metylo-2-fenylopirol.Postepujac sposobem podanym w punkcie a) przykladu I i wychodzac z 4-acetylo'-3-benzylide- noamino-5-metylo-2-fenylopirolu i jodku etylu o- 50 trzymuje sie 4-acetylo-3-benzylidenoamino-l-etylo- -5-metylo-2-fenylopirol, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanolu i wody ma temperature topnienia 139 — 141°C. Zwiazek ten hydrolizuje sie sposobem podanym w punkcie b) przykladu I i 55 otrzymuje sie produkt z wydajnoscia calkowita 54tyo, który po krystalizacji z etanolu ma tempe¬ rature topnienia 107 — 108°C.Przyklad III. 4-Acetylo-3-amino-5-metylo-2- -fenylo-1-propylopirol. 60 Wychodzac z 4-acetyló-3-benzylidenoamino-5-me- tylo-2-fenylopirolu i jodku propylu i postepujac w sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzy¬ muje sie 4-acetylo-3-benzylidenoamino-5-metylo-2- -fenylo-1-propylopirol w postaci oleistej. Zwiazek gg ten hydrolizuje sie sposobem podanym w punkcie96 806 8 b) przykladu I i otrzymuje sie produkt z wydaj¬ noscia 50%, który po krystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 113 — 115°C.Przyklad IV. 4-Acetylo-3-amino-l-(p-chloro- benzylo)-5-metylo-2-fenylopirol. 5 Stosujac 4-acetylo-3-benzylidenoamino-5-metylo- -2-fenylopirpl i chlorek p-chlorobenzylu i poste¬ pujac w sposób opisany w punkcie a) przykladu I, otrzymuje sie 4-acetylo-3-amino-l(p-chlorobenzylo)- -5-metylo-2-fenylopirol, który po krystalizacji z 10 mieszaniny etanolu i wody ma temperature top- ' nienia 136—137°C. Zwiazek ten hydrolizuje sie sposobem podanym w punkcie b) przykladu I i otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 58°/o, który po krystalizacji z mieszaniny etanolu i wody ma 15 temperature topnienia 164 — 166°C.Przyklad V 4-Acetylo-l-(o-chlorobenzylo-5- -metylo-3-dwumetyloamino-2-fenylopirol.Stosujac 4-a -fenylopirol i chlorek o-chlorobenzylu i postepu- M jac wr sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 67%, który po krystalizacji z izopropanolu ma temperature topnienia 103 — 185°C.Przyklad VI. 4-Acetylo-l-(p-cMorobenzylo-5- ^ -metylo-3-dwumetyloamino-2-fenylopiroL Stosujac 4-acetylo-3-dwumetyloamino-5-metylo- * -2-fenylopirol i chlorek p-chlorobenzylu i postepu¬ jac w sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 52%, który 30 po krystalizacji z heksanu ma temperature top¬ nienia 118 — 119°a.- Przyklad VII. 4-Karboetoksy-3-(N-metylpr metanosulfonamido)-l,5-dwinnetylo-2-fenylopirol.Stosujac , 4-karboetoksy-3-metanosulfonamido-5- ^ -metylo-2-fenylopirol i jodek metylu i postepujac w .sposób opisany w punkcie a) przykladu I otrzy¬ muje sie produkt z wydajnoscia 71%, który po krystalizacji z mieszaniny etanolu i acetonu ma temperature topnienia 138 — 140°C. PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- 45 nopirolu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, Rr oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa zawie¬ rajaca 1 — 3 niezaleznych podstawników, takich 50 jak grupa alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, alko¬ ksylowa o 1 — 4 atomach wegla, atom fluoru, chloru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru, grupe formylowa, grupe alifatycznoacylowa, w której czesc alifatyczna zawiera 2—4 atomów wegla, grupe 55 benzoilowa, grupe karboalkoksyalifatycznoacylowa, w.której czesc alkoksylowa zawiera 1 — 4 atomów wegla, a czesc alifatyczna grupy acylowej zawiera 2 — 4 atomów wegla, grupe karbamylówa, benzeno- sulfonylowa lub alkilosulfonylowa o 1—4 atomach 60 wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1 — 4 atomach ^ wegla, R4 oznacza grupe alifatycznoacylowa, w której czesc alifatyczna za¬ wiera 2 — 4 atomów wegla, ewentualnie podstawio¬ na grupe benzoilowa zawierajaca 1 — 3 niezaleznych 65 podstawników, takich jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, karboalkoksylowa, w której czesc alkoksylowa za¬ wiera i — 4 atomów wegla, karboksylowa lub kar¬ bamylówa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1^-4 atomach wegla, karboalkoksylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1 — 4 atomów wegla, karboalkoksymetylowa, w której czesc alko¬ ksylowa zawiera 1 — 4 atomów wegla, grupe trój- fluorometylowa, karboksylowa, karbamylówa lub grupe karbazoilowa, R4 i R5 tworza razem grupe —CO—(CH2)n—, w której grupa karbonylowa zwia¬ zana jest z atomem wegla pierscienia pirolowegc wiazacym podstawnik R4, a n jest liczba 2, 3 lub 4, przy czym jezeli Rx i R5 oznaczaja równoczesnie grupe metylowa, to R2 lub R3 oznaczaja inny pod¬ stawnik niz atom wodoru, a k4 oznacza inny pod¬ stawnik niz grupe karboetoksylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli zna¬ mienny tym, ze aminopirol o wzorze ogólnym Z, w w którym Hl9 R2, R3, R4 i H5 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu halogenku alkilu o 1—4 atomach wegla, halogenku benzylu lub halogenku benzylu podstawionego atomem chlorow¬ ca, w obecnosci zwiazku silnie alkalicznego i ewen¬ tualnie usuwa sie na drodze kwasnej hydrolizy grupy ochronne grupy aminowej w pozycji 3, takie jak grupa alkilosulfonylowa o 1 — 4 atomach wegla lub benzenosulfonylowa, po czym ewentualnie na otrzymana zasade dziala sie dopuszczalnym w lecz¬ nictwie kwasem lub na otrzymana sól dziala sie zwiazkiem alkalicznym.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopirolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe benzylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1 — 4 atomach wegla lub ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa zawierajaca 1 — 3 nie¬ zaleznych podstawników, takich jak grupa alki¬ lowa, o 1 — 4 atomach wegla, alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla, benzyloksylowa, atom fluoru, chlo¬ ru lub bromu, grupa hydroksylowa lub grupa ni¬ trowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa 0 1 — 4 atomach wegla, grupe formylowa, grupe alifatycznoacylowa, w której czesc alifatyczna za¬ wiera 2 — 4 atomów wegla, grupe benzoilowa, gru¬ pe karboalkoksyalifatycznoacylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1 — 4 atomów wegla, a czesc alifatyczna grupy acylowej zawiera 2 — 4 atomów wegla, grupe karbamylówa, fenylokarbamylowa, tiokarbamylowa, fenylotiokarbamylowa, benzoilo- tiokarbamylowa, karboksyfenylowa, benzenosulfe- nylowa, alkilosulfonylowa o 1 — 4 atomach wegla, toluenosulfenylowa lub grupa fenacylosulfonylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 —4 atomach wegla, R4 oznacza grupe alifatycz¬ noacylowa, w której czesc alifatyczna zawiera 2 — 4 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa zawierajaca 1 — 3 niezaleznych podstawników, takich jak atom fluoru, chloru lub bromu grupa alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla, karboalkoksylowa, w której czesc alkoksylowa za¬ wiera 1—4 atomów wegla, karboksylowa, karbamy¬ lówa, metylokarbamylowa lub grupe fenylokarba¬ mylowa R5 oznacza atom wodoru, grupe al-9 10 kilowa o 1—4 atomach wegla, karboalkoksylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1 — 4 atomów wegla, karboalkoksymetylowa, w której czesc alko¬ ksylowa zawiera 1 — 4 atomów wegla, grupe trój- fluorometylowa, karboksylowa, karbamylowa lub grupe karbazoilowa, R2 i R3 tworza razem grupe alkilidenowa o 2^4 atomach wegla lub benzy- lidenowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, R4 i R5 tworza razem grupe —CO—(€H2)n—, w której grupa karbonylowa zawiazana jest z ato¬ mem wegla pierscienia pirolowego wiazacym pod¬ stawnik R4, a n jest liczba 2, 3 lub 4, przy czym jezeli Rx i R5 oznaczaja równoczesnie grupe mety¬ lowa, to R2 lub R3 oznaczaja inny podstawnik niz atom wodoru, a R4 oznacza inny podstawnik niz grupe karboetoksylowa ewentualnie w postaci do¬ puszczalnych w lecznictwie soli, znamienny tym, ze aminopirol o wzorze ogólnym 2, w którym Rx, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu halogenku alkilu o 1 — 4 atomach wegla, halogenku benzylu lub halogenku benzylu podstawionego atomem chlorowca, w obecnosci zwiazku silnie alkalicznego i ewentualnie usu^ya. sie na drodze kwasnej hydrolizy grupy ochron¬ ne grupy aminowej w pozycji 3, takie jak grupa alkilidenowa o 2 — 4 atomach wegla, benzylide-: nowa, chlorowcobenzylidenowa, alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, benzenosulfonylcwa, £Que- nosulfonylowa lub fenacylosulfonylowa, po czym ewentualnie na otrzymana zasade dziala sie do¬ puszczalnym w lecznictwie kwasem lub na otrzy¬ mana sól dziala sie zwiazkiem alkalicznym.
- 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopirolu o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Ri ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa za¬ wierajaca 1—3 niezaleznych podstawników, takich jak grupa benzyloksylowa, grupa hydroksylowa lub grupa nitrowa, R2 oznacza grupe fenylokarbamylo- wa, tiokarbamylowa, fenylotiokarbamylowa, benzo- ilotiokarbamylowa, karboksyfenylowa, toluenosul- fonylowa lub grupe fenacylosulfonylowa, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, R4 oznacza grupe metylokarbamylowa lub grupe fenylokarbamylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, kar¬ boalkoksylowa, w której czesc alkoksylowa zawie¬ ra 1—4 atomów wfela, karboalkoksymetylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1—4 atomów we¬ gla, grupe trójfluorometylowa, karboksylowa, kar¬ bamylowa lub grupe karbazoilowa, R2 i R3 tworza razem grupe alkilidenowa o 2—4 atomach wegla lub .benzylidenowa ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca, R4 i R5 tworza razem grupe —CO—(Cga)h—, w której grupa karbonylowa zwia¬ zana jest z atomem wegla pierscienia pirolowego wiazacym podstawnik R4, a n jest liczba 2, 3 lub 4, przy czym jezeli Ri i R5 oznaczaja równoczes¬ nie grupe jnetylowa, to R2 lub R3 oznaczaja inny podstawnik niz atom wodoru, a R4 oznacza inny nastawnik niz grupe karboetoksylowa ewentual¬ nie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli, znamienny tym, ze aminopirol o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R^ Rs, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie dzialaniu halogenku alkilu o 1—4 atomach wegla, halogenku benzylu lub halogenku benzylu podstawionego atomem chlo¬ rowca, w obecnosci zwiazku silnie alkalicznego i ewentualnie usuwa sie na drodze kwasnej hy¬ droltey grupy ochronne grupy aminowej w pozycji 3, takie jak grupa alkilidenowa o 2—4 atomach wegla, benzylidenowa, chlorowcobenzylidenowa, al- * kilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, benzeno- sulfonylowa, toluenosulfonylowa lub fenacylosulfo¬ nylowa, po czym ewentualnie na otrzymana zasade dziala sie dopuszczalnym w lecznictwie kwasem lub na otrzymana sól dziala sie zwiazkiem alkalicz^ nym. 10 15 M 25 30 \96 806 R.— l N R, WzóM N H Wzór 2 R5 OZGraf. Zam. 581 naklad 105+17 egz. Cena 45 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3979073A GB1427945A (en) | 1973-08-22 | 1973-08-22 | Aminopyrrole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96806B1 true PL96806B1 (pl) | 1978-01-31 |
Family
ID=10411528
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974173617A PL95235B1 (pl) | 1973-08-22 | 1974-08-22 | |
| PL1974189700A PL96806B1 (pl) | 1973-08-22 | 1974-08-22 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminopirolu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974173617A PL95235B1 (pl) | 1973-08-22 | 1974-08-22 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5328914B2 (pl) |
| AR (3) | AR210246A1 (pl) |
| AT (1) | AT336600B (pl) |
| BE (1) | BE819088A (pl) |
| CA (1) | CA1050556A (pl) |
| CH (1) | CH605741A5 (pl) |
| CS (1) | CS188201B2 (pl) |
| DD (1) | DD113756A5 (pl) |
| DE (4) | DE2462963C2 (pl) |
| DK (1) | DK156391C (pl) |
| ES (3) | ES429446A1 (pl) |
| FI (1) | FI61879C (pl) |
| FR (1) | FR2241308B1 (pl) |
| GB (1) | GB1427945A (pl) |
| HU (1) | HU169728B (pl) |
| IE (1) | IE40290B1 (pl) |
| IL (1) | IL45368A (pl) |
| IN (1) | IN140329B (pl) |
| LU (1) | LU70764A1 (pl) |
| NL (1) | NL7411092A (pl) |
| NO (1) | NO143845C (pl) |
| PL (2) | PL95235B1 (pl) |
| RO (3) | RO72882B (pl) |
| SE (1) | SE394429B (pl) |
| SU (1) | SU843738A3 (pl) |
| YU (1) | YU36926B (pl) |
| ZA (1) | ZA744754B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1492663A (en) * | 1975-02-20 | 1977-11-23 | Lepetit Spa | 4-amino-3-pyrrole carboxamides |
| GB1548398A (en) * | 1975-06-05 | 1979-07-11 | Lilly Industries Ltd | Acylamino pyrroles furans and thiophenes |
| DE3212591A1 (de) * | 1982-04-03 | 1983-10-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH0216740U (pl) * | 1988-07-21 | 1990-02-02 | ||
| EP0390739B1 (de) * | 1989-03-28 | 1995-08-09 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Aminopyrrole als Stabilisatoren chlorhaltige Polymerisate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1148909A (en) * | 1965-04-19 | 1969-04-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for production of novel phenylhydrazone and phenylhydrazine derivatives |
| GB1187903A (en) * | 1967-09-29 | 1970-04-15 | Sumitomo Chemical Co | Glucuronides of 3-Indolylaliphatic Acid Derivatives and Processes for Producing them |
-
1973
- 1973-08-22 GB GB3979073A patent/GB1427945A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-07-27 ZA ZA00744754A patent/ZA744754B/xx unknown
- 1974-07-29 IL IL45368A patent/IL45368A/en unknown
- 1974-08-01 YU YU2141/74A patent/YU36926B/xx unknown
- 1974-08-08 IE IE1672/74A patent/IE40290B1/en unknown
- 1974-08-08 NO NO742862A patent/NO143845C/no unknown
- 1974-08-16 DD DD180545A patent/DD113756A5/xx unknown
- 1974-08-16 DE DE2462963A patent/DE2462963C2/de not_active Expired
- 1974-08-16 DE DE2462967A patent/DE2462967C2/de not_active Expired
- 1974-08-16 DE DE2462966A patent/DE2462966C2/de not_active Expired
- 1974-08-16 DE DE2439284A patent/DE2439284C2/de not_active Expired
- 1974-08-19 RO RO79830A patent/RO72882B/ro unknown
- 1974-08-19 RO RO7491734A patent/RO70534A/ro unknown
- 1974-08-19 RO RO7491735A patent/RO70535A/ro unknown
- 1974-08-20 NL NL7411092A patent/NL7411092A/xx unknown
- 1974-08-20 IN IN1864/CAL/1974A patent/IN140329B/en unknown
- 1974-08-20 LU LU70764A patent/LU70764A1/xx unknown
- 1974-08-21 CH CH1142674A patent/CH605741A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-21 DK DK445974A patent/DK156391C/da active
- 1974-08-21 SU SU742055571A patent/SU843738A3/ru active
- 1974-08-21 CA CA207,472A patent/CA1050556A/en not_active Expired
- 1974-08-21 JP JP9600974A patent/JPS5328914B2/ja not_active Expired
- 1974-08-21 SE SE7410636A patent/SE394429B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-21 HU HULE754A patent/HU169728B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-08-21 FI FI2462/74A patent/FI61879C/fi active
- 1974-08-22 FR FR7428894A patent/FR2241308B1/fr not_active Expired
- 1974-08-22 CS CS745833A patent/CS188201B2/cs unknown
- 1974-08-22 ES ES429446A patent/ES429446A1/es not_active Expired
- 1974-08-22 BE BE147818A patent/BE819088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-22 PL PL1974173617A patent/PL95235B1/pl unknown
- 1974-08-22 AT AT684774A patent/AT336600B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-22 PL PL1974189700A patent/PL96806B1/pl unknown
- 1974-08-27 AR AR255253A patent/AR210246A1/es active
-
1976
- 1976-06-03 AR AR263503A patent/AR210133A1/es active
- 1976-06-03 AR AR263502A patent/AR210132A1/es active
- 1976-07-01 ES ES449425A patent/ES449425A1/es not_active Expired
- 1976-07-01 ES ES449426A patent/ES449426A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4340598A (en) | Hypotensive imidazole derivatives | |
| US3161654A (en) | alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids | |
| US4582847A (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives and use as diuretics and hypotensives | |
| US4216220A (en) | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| WO2002088157A1 (fr) | Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant | |
| US3810906A (en) | N1-heteroacylated phenylhydrazines | |
| US4313947A (en) | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use | |
| US3336194A (en) | Indolyl acid amides | |
| US3285908A (en) | Indolyl acid amides | |
| HU226198B1 (en) | Aryl-alkyl-pyridazinone compounds, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL91610B1 (pl) | ||
| DE60022986T2 (de) | Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
| PL96806B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminopirolu | |
| US3704241A (en) | 4-pyrazole acetic acid compounds | |
| JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
| HU196798B (en) | Process for producing quinazoline-diones and pyridopyrimidine-dions | |
| US4053621A (en) | 1-[2-(βNaphthyloxy)ethyl]-3-methylpyrazolone-(5) and antithrombotic and antithrombolytic compositions and methods utilizing them | |
| US4181740A (en) | Indolyl acetic acid derivative | |
| US4603217A (en) | Ester substituted alkyl-2-(2,6-dichloroanilino)phenyl acetates | |
| US4223146A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| HU180248B (en) | Process for producing cyclohexydine derivatives | |
| US3535334A (en) | 1-piperonoyl-3-indolyl aliphatic acid derivatives | |
| US4831055A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| CA2111169C (en) | Phenylacetic acid derivatives, process for the preparation thereof and corresponding use |