Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminopirolu, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli.Pochodne aminopirolu maja wzór ogólny 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla lub ewentualnie podsta¬ wiona grupe feinylowa zawierajaca niezaleznie od siebie 1—3 podstawników, takich jak grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, benizyloksylowa, atom fluoru, chlo¬ ru lub bromti, grupa hydroksylowa lub gruipa ni¬ towa, R4 oznacza grupe alifatycznoacylowa, w któ¬ rej czesc alifatyczna zawiera 2—4 aitomów wegla, ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa zawie¬ rajaca niezaleznie od siebie 1—3 podstawników, takich jak atom fluoru, chloru lub bromu albo grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla, karboalkOksyIowa, w której czesc alkoksylo¬ wa zawiera 1—4 atomów wegla, karboksylowa, kar- baimylowa, metylokarbamylowa lub , grupe fenylo- karbamylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, grupe karboalko- kisylowa, w której czesc alkoksylofwa zawiera 1— —4 atomów wegla, grupe karboalkoksymetylowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, grupe trójfluorometylowa, karboksylowa, karbaimylowa lub grupe katbazoilowa, albo R4 i R5 tworza razem grupe -CO-i(CH2)n-, w której grupa karbonylowa zwiazana jest z atomem wegla pier- 2 acilenia pirolowego wiazacym podstawnik R^, & n jest liczba 2, 3 lub 4, przy czym jezeli &t i U6 oznaczaja równoczesnie grupe metylowa, a R4 oz- niacza inny podstawnik niz grupa karboetateylo- waw Okreslenie „grupa alkilowa o l-^A atomach we¬ gla" oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, na przyklad grupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, bultylowa, izobuty-* Iowa lub Illrz-butylowa. Okreslenie „podstawio¬ na grupa, benzylowa" oznacza grupe benzylowa podstawiona w pierscieniu aromatycznym atomem fluoru, chloru lub bromu, na przyklad grupe p- -ehlorobenzylowa, o-chlorobenzylowa, p-fluoroben- zylowa, o-bromobenzylowa lub m-bromobenzylo- wa. Okreslenie „podstawiona grupa fenylowa" oz¬ nacza grupe fenyIowa podstawiona 1—3 grupami, takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4~ atomach wegla, benzylokisyIo¬ wa, hydroksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru lub bromu.Okreslenie „grupa alifatycznoacylowa" oznacza grupe aicylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, na przyklad grupe acetylowa, propionylowa, butrylo- wa lub izobutyrylowa. Okreslenie „grupa alkoksy¬ lowa o 1—4 atomach, wegla" oznacza grupe alko¬ ksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, na przy¬ klad imetoksylowa, etoksylowa, propoksylOwa, izo- propoksylowa, butoksylowa lub Illrz-buitolksylowa. 95 2353 95235 okreslenie „podstawiona grupa benzoilowa" ozna¬ cza grupe benzoilowa zawierajaca 1—3 podstaw¬ ników, takich jak atom fluoru, chloru, bromu albo grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla.Jezeli R4 i R5 oznaczaja razem grupe -CO-i(CH2)n-, to grupa karbonylowa zwiazana jest z atomem wegla pierscienia pirolowego wiazacym podstaw¬ nik pj.Korzystna grupe stanowia zwiazki oraz ich so¬ le z dopuszczalnymi w lecznictwie kwasami o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodo¬ ru, grupe fenylowa, grupe ienylowa podstawiona grupa metylowa lub metoksylowa, atomem fluoru lub chloru, R4 oznacza grupe aoetylowa, propio- nylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, karbometoksy- lowa, karboetoksylowa, karboksylowa, karbaimylo- wa lub grupe benzoulowa, Rg oznacza atom wodo¬ ru, grupe metylowa, karibometoksylowa, karbamy- lowa lub grupe karboksylowa, albo R4 o R5 oz¬ naczaja razem grupe -CO-{CH2)y w której grupa karbonylowa zwiazana jest z atomem wegla pier¬ scienia pirolowego wiazacym ipodstaiwndkiem- R4.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ we pochodne aminopirolu o wzorze ogólnym 1 dzialajac na a-aminonitryl o wzorze ogólnym 2, w którym R± ma wyzej podane znaczenie lub jego sól addycyjna z kwasem zwiazkiem o wizorze ogól¬ nym 3, w którym R4 i Rg maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe -C=C- lub grupe -CH2-C(0)-, w której ugrupowanie -CH2- zwiaza- 30 ne jest z podstawnikiem R4. Wiadomo, ze w reak¬ cji tej mozna stosowac zwiazki o wlasciwosciach chemicznych podobnych do zwiazków $Kiwukarbo- nylowyidh lub zwiazków acetylenokarbonylowyoh, na przyklad zwiazki o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym X oznacza arupe -CH= C-hal, w któreij hal oznacza atom chlorowica, korzystnie chloru, przy czym w zwiazkach tych atom wegla podstawio¬ ny chlorowcem zwiazany jest z grupa Rfi.Stosowane do reakcji aminonitryle otrzymuje ffie sposobem opisanym przez Steiigera w Organie Synthesis, 22, 13, 1942 i 22, 23, 1942. Zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 3 sa zwiazkami dostepnymi w handlu lu,b otrzymuje sie je droga odpowiednich modyfi¬ kacji zwiazków dostepnych w handlu.Reakcja przebiega zazwyczaj z utworzeniem pro¬ duktu posredniego o otwartym pierscieniu i wzo- irze ogólnym 4 lub jego iminowej formy tautome- rycznej. W razie potrzeby otrzymany zwiazek przed cyklizaoja do zwiazku o wizorze ogólnym 1 wyodrebnia sie, oczyszcza i ustala sie jego budo¬ we ogólnie stosowanymi metodami analitycznymi.Zwiazek mozna równiez poddac cyklizaoji w po¬ staci surowej i nie ma to wplywu na konicowa wydajnosc reakcji.Zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3 poddaje sie reakcji w stosunkach równomolarnych i proces prowadzi sie w srodowisku bezwodnego obojetne¬ go rozpuszczalnika organicznego, na przyklad ben¬ zenu, dioksanu, czteriowodorofuiranu, nizszych al¬ koholi alifatycznych i ich analogów. Jako katali¬ zator stosuje sie niewielka ilosc kwasu p-tolueno- sulfonowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2—28 40 45 50 55 60 65 godzin. W razie potrzeby produkt posredni o wzo¬ rze ogólnym 4 wydziela sie i oznacza lub poddaje sie dalszej cyklizacji, która prowadzi sie w obec¬ nosci zasadowych katalizatorów, na przyklad we¬ glanów, wodorotlenków i tlenków metali ziem al¬ kalicznych lub wodorków i amidów metali I i II grupy ukladu okresowego pierwiastków. W tym przypadku reakcje prowadzi sie w srodowisku roz¬ puszczalnika, takiego jak bezwodny, nizszy alkohol alifatyczny, zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, CyMizacja przebiega na ogól w temperaturze pokojowej, ale w pewnych przypadkach mieszani- . ne reakcyjna nalezy ogrzac lub utrzymywac w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w celu przy¬ spieszenia cyklizacji, która zachodzi calkowicie w ciagu 1—30 godzin.Stwierdzono, ze jesli X we wzorze ogólnym 3 oznacza grupe ^C=C, to pochodna aminopirolu o wzorze ogólnym 1 powstaje w jednym etapie. W tym przypadku aminonitryl o wzorze ogólnym 2 lub jego sól r adidacyjna i zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym X oznacza grupe -C=C- mie¬ sza sie w stosunku równomolairnym w rozpusz¬ czalniku organicznym na przyklad w bezwodnym allkoholu zawierajacym 1—4 atomów wegla, chlo¬ roformie, czterowodorofuranie, benzenie lub ich anallogach w obecnosci katalizaltora, na przyklad weglanu lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie dó temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3^5 godzfiin.Produkt o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mie¬ szaniny reakcyjnej ogólnie znanymi sposobami w postaci wolnej zasady lub w postaci soli z dopu¬ szczalnymi w lecznictwie kwasami Sposoby te po¬ legaja na usunieciu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie, rozpuszczaniu po¬ zostalosci w rozpuszczalniku organicznym, ponow¬ nym odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu otrzymanego osadu w postaci stalej, cieklej lub oleistej droga krystalizacji, frakcjonowanej desty¬ lacji lub destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Jesli w wyniku reakcji otrzymuje sie produkt krystaliczny to wydziela sie go po prostu przez odsaczenie, a jesli potrzeba, oczyszcza sie przez krystalizacje. Korzystnymi rozpuszczalnikami sto¬ sowanymi do krystalizacji produktu sa nizsze al¬ kohole alifatyczne, eter dwuetylowy lub ich mie¬ szaniny.Wspomniane wyzej sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 z dopuszczalnymi w leaznidtwie kwa- saimi sa to zazwyczaj chlorowodorki, bromowodor- M, jodowodorki, siarczany, fosforany, benzoesany, szczawiany, octany, metanosulfoniany, cykloheksy- losulfoniany i ich analogi. Sole otrzymuje sie w prosty sposób dzialajac na zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 w postaci zasady, odpowiednim, dopuszczal¬ nym w lecznictwie kwasem. Mozliwe jest rówoiiez wydzielenie takiej soli zwiazku w postaci zasady przez dzialanie na sól przynajmniej równomierna iloscia zwiazku o charakterze zasadowym.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja bardzo interesujace wlasciwosci far¬ makologiczne, a mianowicie wykazuja wybitne wla-95235 sciwosci przeciwzapalne i obnizajace poibudltwiosc centralnego ukladu nerwowego.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków oteyma- :nych sposobem wedlug wynalazku oznaczeni© w próbach przeprowadzonych na szczurach, u kito¬ wych wywolano uprzednio obrzeki dzialaniem kar- rageniny, stosujac metodyke opisana przez C A.Wintera i wspólpracowników (Proc. 9oc. Exptl.Bioi. Med., 111, 544, 1962).W wyniku przeprowadzonych doswiadczen stwie¬ rdzono, ze zwiazki otrzymane wedlug przykladów I, II, III, VI, XIII, XIV, XV,. XVII, XIX, XX, XXII, XXVI i XXXIII podane szczurom w daw¬ kach na poziomie od 1/50 do 1/5 ich dawek LD^ powoduja zmniejszenie wywiolanych uprzednio ob- irzeków w zakresie 40 warunkach eksperymentalnych zmniejszenie wy¬ wiolanych uprzednio obrzeków po podaniu szero¬ ko stosowanego preparatu o wlasciwosciach prze¬ ciwzapalnych, na przyklad fenylobutazonu (4-bu- -tylo-1,2- dwufenylopirazolidynodionu-3,5) wynosilo okolo 45% i nastepowalo tylko wtedy, gdy zwia¬ zek ten podawany byl w dawkach wyzszych od 1/4 jego dawki LD5Q. Stwierdzono ponadto, ie tok¬ sycznosci nowych pochodnych aminopirolu, otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku, sa bardzo niskie i poza nielicznymi wyjatkami ich LD^ jest zawsze wyzsze od 1000 mg/kg przy podaniu my¬ szom per os, podczas gdy odpowiednia dawka LD50 dla fenylobutazonu przy tym samym sposobie po¬ dania wynosi 390 mg/kg wagi ciala myszy. Tok¬ sycznosc otrzymanych zwiazków oznaczono spo¬ sobem opisanym przez liichtfielda i Wilcoxona (J.Phanri. Exp. Ther., 96, 99, 1949).Szczególowe dane uzyskane w wyniku przepro¬ wadzonych badan wlasciwosci przeciwzapalnych nowych pochodnych aminopirolu zestawiono w ta¬ blicy 1.Tablica 1 Zwiazek z przykladu ' nr 1 I II III LD50 W mg/kg wa- . gi myszy przy po¬ daniu per os 2 |1000 !1000 100Q Dawka mg/kg wa¬ gi szczura przy po¬ daniu per os 3 - 50 100 200 100 200 100 200 Zmniej¬ szenie wy¬ wolanego obrzeku w °/9 23,4 32,5 39,0 43,8 58,9 76,6 36,5 44,3 40,6 53,9 | 40 45 50 55 90 1 XIV xv XVII XIX XX XXVI fenylobu- tazon l Z 1000 aooo uooo 500 tiooo 11O00 390 3 50 100 200 | 50 100 ; 200 100 200 50 aoo 50 100 200 50 ' 100 200 50 100 | L i 4 23,0 3(1,1 ,1 41,9 55,4 67,6 WA 4o,a [ $8,3 ,4 47,9 24,3 45,9 24,2 37,3 44,9 29,2 43,1 58,5 71,0 33,0 45,0 | Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja równiez inne wlasciwosci biologicz¬ ne, bardzo pozadane w zwiazkach o potencjalnych wlasciwosciach przeciwzapalnych. Poza dzialaniem przeciwzapalnym wykazuja one wybitne wlasciwo¬ sci przeciwgoraczkowe i znieczulajace, przy czym sa one odpowiednio 1, 10 i 4-krotinie silniejisze w dzialaniu w porównaniu z kwasem acetylosali¬ cylowym. Ponadto nowe pochodne, aminopirolu od¬ znaczaja sie bardfzo slabym dzialaniem wirzodo- twórczym, które w ich przypadku jest 5^10 ra¬ zy mniejsze w porównaniu z innymi, znanymi w lecznictwie i stasowanymi zwiazkami ó wlasciwos¬ ciach przeciwzapalnych, na przyklad z kwasem acetylosalicylowym i fenylobutazonem.Wlasciwosci znieczulajace nowych pochodnych aminopirolu oznaczane metoda L. O. Ramdalla i J.J. Selitto (Airoh. Int. Pharmacodyn., 4, CXI, 4Q9, 1957). Wlasciwosci przeciwgoraczkowe oznaczono metoda R. H. Bullera i wspólpracowników (J.Pharcn. Pharmacel., 9, 128, 1957), a wlasciwosci wrzodotwórcze oznaczono metoda Thuilleta i wsipól- pracownikótw (Chin. Therac,, 3, 53, 1968).Jak juz wspomniano, nowopodhjodne aimdnopiro- iu otrzymane sposobem wedlug wynalazku wyka*95235 8 zuja równiez dzialanie na centralny uklad nerwo¬ wy. Dzialanie to badano metoda proponowana przez S. Irwine {psychopharmacologia (Beri.), 13, 222, 1968) i stwierdzono, ze niektóre z tych zwiazków, wykazujacych szczególnie silne dzialanie przeciw¬ zapalne, na przyklad zwiazki z przykladów I i XIV wykazuja równiez dzialanie uspakajajace i zmniej¬ szajace napiecie miesni, co ma ogromne znaczenie dla pacjentów z ostrymi stanami zapalnymi. Nie¬ które z nowych zwiazków wykazuja ponadto bar¬ dzo interesujace wlasciwosci uspakajajace.Wlasciwosci te badano na szczurach za pomoca tak zwanego „testu unikania wspinania sie po tyczce", przeprowadzonego sposobem opisanym przez C. Haffiieigo (J. Phanm. Pha-rmaco., 11, 129, 1959). W wyniku przeprowadzonych doswiadczen stwierdzono, ze zwiazek z przykladu XXIX wy¬ stosowane rozcienczalniki/ takie jak maslo kakao¬ we, wosk-olbrot lub glikole polioksyetylenowe i ich pochodne. Dzienna dawka wynosi 0,05—2,0 g pre¬ paratu i korzystnie jest przyjmowac rte ilosc w mniejszych, podzielonych dawkach.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja szczegó¬ lowo nastepujace przyklady. .Przyklad I. Chlorowodorek 4-aceitylo-3-ami- no-5-metylo-2-fenylopirolu a) Roztwór 2 g (0,015 mola) nitrylu kwasu 2- -amino-2-fenyliOOctowego i 1,4 g (0,014 mola) ace- tyloaceitonu w 30 ml bezwodnego benzenu ogrze¬ wa sie na lazni olejowej pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w obecnosci 10 mg kwasu p-to- iuenosulfonowego. Po ochlodzeniu mieszanine re¬ akcyjna saczy sie i po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymuje sie oleista pozostalosc, która desty- Tablica 2 Zwiazek z przykladu XXIX neprobamat LD50 w mg/kg wagi myszy przy podaniu dootrze¬ wnowe 800 500 Dawka w mg/kg wagi myszy przy podaniu dootrzewnowo 60 60 - CR2 * szczury pozba¬ wione odruchów warunkowych 4/10 8/10 3/10 6/10 Dzialanie hamujace CR 0/10 0/10 0/10 2/10 UR szczury leczone 0/10 0/10 0/10 0/10 kazal szczególna skutecznosc w hamowaniu wtór¬ nych odruchów warunkowych u szczurów (CR2) w dawkach na poziomie nie imajacym wplywu na pierwotne odruchy warunkowe (CR) i odruchy nieuwarunkowane (UR). Wiadomo, ze wtórne od¬ ruchy warunkowe uzaleznione sa od stanu niepo¬ koju zwierzecia i ich wstrzymywanie zwiazane jest bezposrednio z podawaniem preparatów o dziala¬ niu uspakajajacym.Wyniki otrzymane w toku przeprowadzonych doswiadczen zestawiano w tablicy 2, w której po- d,ain,o równiez toksycznosci badanych zwiazków.Z tablicy tej wynika, ze meprobamat (dwukarba- minian 2Hmetylo-2-propylo-l,3^prapanodialu) wy¬ kazuje znacznie slabsze wlasciwosci uspakajajace w porównaniu z ipoohodnymi amimopirolu.\ Poza korzystnymi drogami podania preparatów doustnie i doodbytniczo mozna je równiez stoso¬ wac pazajeHitowo. W celu podania doustnego zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przy¬ gotowuje sie w takich formach farmaceutycznych, jak na przyklad tabletki, kapsulki, syropy, roztwo¬ ry itp. Podawana dawka preparatu moze zawierac stosowane zwykle w tych formach dodatki, na przyklad skrobie, kleje tluszczowe, alkohole, cu¬ kry itp. Dek « podawany doodbytniczo przygotowu¬ je sie w formie czopków zawierajacych zwykle 40 45 50 55 60 65 luje sie .pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymu¬ je sie produkt posredni o otwartym pierscieniu wrzacy w temperaturze 150°C przy cisnieniu 0,1 mm slupa rteci b) 2,5 g tego produktu rozpuszcza sie w bez¬ wodnym etanolu i roztwór ten dodaje sie kropla¬ mi do roztworu 0,4 g sodu w 15 ml bezwodnego etanolu, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 4 godziny, a na¬ stepnie przepuszcza sie przez nia gazowy chloro¬ wodór. Wydzielany osad odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru etylowego. Otrzymu¬ je sie 2 g produktu o temperaturze topnienia 242°C z rozkladem. Wolna zasade otrzymuje sie za pomoca ekstrakcji wodnego roztworu tego zwiazku octanem etylu po uprzednim zlokalizowa¬ niu 5% wodorotlenkiem sodowyim. Po krystaliza¬ cji z metanolu produkt ma temperature topnienia 220°C.Pr z y k l a d II. Chlorowodorek 3^amino-4-kar- boetoksy-5-imetylo-2-fenylopirolu a) Roztwór 6 g (0,042 mola) nitrylu kwasu 2- -iamino-2-fenylooctowego i 5 g (0,042 mola) acety- iooctanu etylu w 30 ml bezwodnego benzenu og¬ rzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej w ciagu 4 godzin, w obecnosci 10 mg kwasu p^toluenosulfonowego. Po ochlodzeniua 45235 mieszanine reakcyjna saczy sie, nastepnie odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik, a otrzymana oleista po¬ zostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany produkt posredni o otwartym pierscieniu wirze w temperaturze 14Ó°C przy cis- niemiu 0,05 mim slupa rteci. b) i5 g tego zwiazku rozpaiszoza sie w 35 ml bez¬ wodnego etanolu i roztwór ten wkrapla sie do roz- itworu 0,8 g sodu w 15 ml bezwodnego etanolu, po czym mieszanine reakcyjna poziosltawia sie w temperaturze pokojowej na 4 godziny, a nastepnie po wysycaniu tego roztworu gazowym chloriowodo- irem wydzielony osad szybko odsacza sie i krysta¬ lizuje z mieszaniny etanolu i eteru etylowego.Otrzymuje sie 4 g produktu, który po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru etylowego ma tem¬ perature topnienia 249—251°C Przyklady III—XL. Dalsze zwiazki otrzy- imuije sie dwuetapowym sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac odpowiednie zwiazki o wzo¬ rach ogólnych 2 i 3, a jako zasadowe katalizatory icyklizacji alkoholany lub weglany metali alka¬ licznych. Jesli produkt .posredni o otwartym pier¬ scieniu byl izolowany z roztworu, to oznaczano jego wlasciwosci fizyko-icheimiiczne, które zostaly podane w przykladach. W innych przypadkach' iprodukit cyklizowano bezposrednio do produktu koncowego.Przyklad III. Chlorowodorek 3-amino-4-ben- zodlo^5-metylo-2-fenylopirolu * Stosuje sie nitryl kwasu 2-amdino^2-fenylo-octo- wego oraz benzoiloaceton i otrzymuje sie produkt posredni, który po krys:talizacji z mieszaniny ete¬ ru etylowego i heksanu ma temperature topnienia 134—135°C. Produkt koncowy otrzymany, z calko¬ wita wydajnoscia 60% po krystalizacji z metano¬ lu ma temperature topnienia 285—i290°C. Zwiazek ten w postaci wolnej zasady po krystalizacji z me¬ tanolu ma temperature topnienia 203—205°C.Przyklad IV. Chlorowodorek 3-amino-4-ben- zoilo^-^enylopirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-ami- mo-2-fenylooctowego i aldehyd benzoilooctowy.Produkt posredni po krystalizacji z benzenu ma .temperature topnienia 88—90°C. Produkt konco¬ wy otrzymuje sie z calkowita wydajnoscia 47%, a po krystalizacji z etanolu jego temperatura top¬ nienia wynosi 272—2740C.Przyklad V. Chlorowodorek 4^acetylo-3-ami- nio-2netylo-5-metylopirolu Jako reagenty stosuje sie niitiryl kwasu 2-ami- womaslowegio i aoetyloaceton. Otrzymuje sie pro¬ dukt posredni o temperaturze wrzenia 100°C przy cisnieniu 0,02 mm slupa rteci. Produkt koncowy otrzymuje sie z calkowita wydajnoscia 49%, a po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru etylo¬ wego jego temperatura topnienia wynosi 245— —i248°C. Wolna zasada po krysitalizacji z metanolu ima temperature topnienia 219—221°C.Przyklad VI. Chlorowodorek 3-ainino-4-kar- boetoksy-2-fenylopiirolu 'Otrzymuje sie koncowy produkt z calkowita wy¬ dajnoscia 45°/o stosujac jako reagenty nitryl kwa¬ su 2-airnino-2-fenylooetowego i propionian etylu.Po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru ety¬ lowego produkt ma temperature topnienia 244— ^245°C.Przyklad VII. Chlorowodorek 3-aimino-4-ben- izoilo-8-karboeitoiksy-2-fenylop(irolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- j2-lenylooctowego i ester etylowy kwasu benzoilo- piroginonowego. Produkt koncowy dtrzymany z wy¬ dajnoscia 48% po krystalizacji z mieszaniny eta- nolu i eteru etylowego ma temperature topnienia 218—219°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek 4-acetylo-3- -amino-2-£enylopirolu Jako reagenty stosuje' sie nitryl kwasu 2-amino- J2-fenylooctowego i aldehyd aoetyloootowy. Otrzy¬ muje sie produkt posredni wrzacy w temperatu¬ rze 140°C przy cisnieniu 0,05 mim slupa (rteci. Pro¬ dukt koncowy otrzymamy z calkowita wydajnos¬ cia 56% nie topnieje do temperatury 335°C.Przyklad IX. 4Hacetylo-3^mino-2-(p-imetok- sy-fenylo)-pirol Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2^ami- no-2-(pHmeitoksyfenylo)-octowego i aldehyd acety- loootowy. Otrzymuje sie produkt posredni wrzacy w temperaturze 1i80°C przy cisnieniu 0,03 mm slupa rteci. Produkt koncowy otrzymany z calko¬ wita wydajnoscia 44% po krystalizaioji z eteru letylowego ma temperature topnienia 193—200°C.Przyklad X. Chlorowodorek 3-:amino-4-ben- zoilo-Snmetylopiirolu Jako reagenty atosuje sie nitryl kwasu amino- odtowego i benzoiloaceton. Otrzymuje sie produkt posredni, który po krystalizacji z eteru etylowego ma temperature topnienia 111—11'2°C Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 52% po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru ety¬ lowego ma temperature topnienia 225—i270°C.Przyklad XI. Chlorowodorek 4'-acetylo-3- ^amino-i5-meitylopirolu 40 Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu amino- ootowego i acetyloaeeitoin. Otrzymuje sie produkt .posredni, który po krystalizacji z eteru etylowego ma temperature topnienia 106—il08°C. Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 64% po krystalizacji z etanolu ma temperature top¬ nienia 2lll^212°C.• Przyklad XII.' Chlorowodorek 3-amino-4- -karboetoksy- 5-karboetoksymetylo-2-flenylopirolu 50 Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-aimiinio- -2-fenyiloodtowego i 1,3-dwukarboetoksyaoeton.Produkt koncowy otrzymuje sie z wydajnoscia 42% po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru etylowego ma temperature tqpnienia 232—236°C. 55 Przyklad XIII. 4-aoetylo-3-amino-5-metylo- -2[(-p^olilo)-piirol /...Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2-i(pHtolilo)ocitowego i acetyloaoeton. Produkt kon- oowy otrzymany z wydajnoscia 94% po krystaliza- 60 cji z mieszaniny etanolu i eteru etylowego ma temperature, topnienia 232—234°C.Przyklad XIV. 4-acetylo-3-amino-2- ksyfenylo)-5-metylopirol.Jako reagenty sitosuje sie nitryl kwasu 2-ami- 65 no-2-i(pHmetoksyfenylo)oicitiowego i acetylooctan.II Produkt koncowy otrzymamy z calkowita wydaj¬ noscia 92% po krystalizacji z etanolu ma tempera¬ ture topnienia 222—223°C.Przyklad XV. Chlorowodorek 3-amino-4- Jkarboetoksy-5-metylo-2(p-tolilo)pirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -"2-(p-itolilo)octowego i aoetylooctan etylu. Otrzy¬ muje sie produkt posredni wrzacy w temperatu- irze 160°C przy cisnieniu 0,05 nim slupa rteci. Pro¬ dukt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 88% po krystalizacji z metanolu ma temperature topnienia 266—268°C.Przyklad XVI. Chlorowodorek 3-amino^l- -karboetoksy-2-fenylo-5-trójfluoromety 1opirolu Jako neagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2-fenylooctOwego i trójfluoroacetylooctan etylu.Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydaj¬ noscia 52°/o po krystalizacji z etanolu ma tempera¬ ture topnienia 203—205°C.Przyklad XVII. 4-acatylo-3-amino-2-(p-fluo- ,rofenylo)-5-metylopirol Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-a:mi- no-2-(p-fluorofenylo)ootowego i aoetyloaoeition.Otrzymuje1 sie produkt posredni wrzacy w tem¬ peraturze 150°C przy cisnieniu 0,3 mm slupa rte¬ ci. Produkt koncowy otrzymany z calkowita wy¬ dajnoscia 47% po krystalizacji z metanolu ma temperature topnienia 211—212°C.Przyklad XVIII. Chlorowodorek 3-amino-4- -lkarboietoksy-2-(p-fluoirofenylo)^5-metylopirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2-i(p-fluorofenylo)ootowegiO i acetyloootan etylu.- Otrzymuje sie produkt posredni wrzacy w tem¬ peraturze 220°C przy cisnieniu 0,2 mm slupa rte¬ ci. Produkt koncowy otrzymany z calkowita wy¬ dajnoscia 53% po krystalizacji z mieszaniny eta¬ nolu i eteru etylowego ma temperature topnienia 258^260°C: Przyklad XIX. Chlorowodorek 3-a;mino-4- -karboetoksy-5^metylopirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu amino- octowego i acetylooctan etylu. Otrzymuje sie pro¬ dukt posredni, który po krystalizacji z metanolu ma temperature topnienia 90—98°C. Produkt kon¬ cowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 44% po krystalizacji z metanolu ma temperature topnienia 211—214QC.Przyklad XX. 3-amino-4-izobutyrylo-5Hmety- lo-2-fenylopirol Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2-fienylK^ocitowego i 5-imetyloihekisaincdlion-2,4.Otrzymuje sie produkt posredni wrzacy w tempe¬ raturze 15fl°C przy cisnieniu 0,3 m,m slupa rteci.Produkt koncowy oitrzymany z calkowita wydaj¬ noscia 64% po krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru etylowego ma- temperature topnienia 1801— -^183°C.Przyklad XXI, 3-ami'no-5-metylo-2-fenylo-4- -propionylopirol Jako reagenJty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- ^2-fenyiooctowego i heksanodion-2,4. Otrzymuje sie produkt posredni wrzacy w temperaturze 160°C przy cisnieniu 0,3 mm slupa rteci. Produkt kon¬ cowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 53% po 12 krystalizacji z metanolu ma ternperatuire topnie¬ nia 166—1Ó8°C.Przyklad XXII. 4-aoetylo-3-amino-5-meitylo- -2^n-tolilo)pirol ; Jako reagemity stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2H(im-tolilo)octowego i acetyloaoefcon. Otrzymuje sie produkt posredni wrzacy w temperaturze y 170°C przy cisnieniu 002 mm slupa rteci Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 59% po krysitalizacji z etanolu ma temperature topnie¬ nia 195^197°C.Przyklad XXIII, Chlorowodorek < 4Hacetylo- -3-amino-2^etylo-5-meltylopirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-aminp- maslowego i acetyloaceton. Produkt koncowy oitrzymany z calkowita wydajnoscia 73% po kry¬ stalizacji z metanolu ma temperature topnienia 245^248°C.Przyklad XXIV. 3-amino-4-i(pHmetoksybenzo- filo)-3-metylo-2-fenylopiirol Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2-fenylooc)towego i (p-metokBy1beinzodlo)atceton.Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydaj¬ noscia 43% po krystalizacji z etanolu ma tempe- rature topnienia 219—221°C.Przyklad XXV. 4-acetylo-3-amino-2-i(pHben- zyloksyfenylo)-5nmetylopiroi Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amiino- -;2-(p-benzyl'0kisyfenylo)oatowego i aoeityloaceton.Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydaj¬ noscia 51% po krysitalizacji z etanolu ma tempe¬ rature topnienia 245—250°C.Przyklad XXVI. 4-aicetylo-3^amiino-2-(p^chLLo- iiofenylo)-5-!metylqpirol v Jako reagenty stosuje sie iniitryl kwasu 2-amino- -2^(p-lchlo1rofenylo)ocito(wego i acetyloaceiton. Pro¬ dukt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 67% po krystalizacji z etanolu ma temperature 40 topnienia 205—208°C.Przyklad XXVII, Chlorowodorek 3-amiino-4- -karboetoksy-2-(p-imetoks3rfenylo)-5-metylopirolu - Jako reagenty stosuje sie nitiryl kwasu 2^amino- -/2-i(p-'metoksyfenylo)oatowego i acetyloocitan etylu. 45 Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydaj¬ noscia 44% po krystalizacji z metanolu ma tem¬ perature topnienia 234—236°C.Przyklad XXVIII. 3Hamino-443enzoilo-2-(p- -fluorofenylo)-5-imieltylopiro|l 50 * Jako reagenty, stosuje sie nitryl k|wasu 2^ami- niOn2-|(p-fluorofienylo)oc(towego" i benizoifloaceiton.Otrzymuje sie produkt posredni wrzacy w tempe¬ raturze 120°C przy cisnieniu 0,2 mm slupa rteci.Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajno¬ scia 66% po krysitalizacji z mileszaininy -etanolu • i eteru etylowego ma temperature topnienia 209— ^210°C.Pr z y k l a d XXIX. 4^acetyao-3-!amiino-2-((pHtoli- 60 lo)-5-metylopirol Jako reagenty stosuje sie nitryl kwiasu 2-amino- -2-(oHtolilo)iOctowego i acetyloaoeton. Otrzymuje sie produkt posredni o temperaturze wrzenia 120°C, przy cisnieniu 0,2 mm slupa rteci. Produkt konco- 65 wy otrzymany z calkowita wydajnoscia 77% po13 krystalizacji z metanolu ma temperature topnie¬ nia 258°C.Przyklad XXX. Chlorowodorek 3-amino-4- -karbometoksy-5HkairbomeM rolu Jako reagenty stiosuje sie nitryl' kwasu 2-amino- -2-fenylooctowego i l,3^dwuka[ifocm|e!to!kByacetoin.Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydaj¬ noscia 48% po krystalizacji z ,metauolu ma tem¬ peratura topnienia 210^2il3°C.Przyklad XXXI. Chlorowodorek 3-amioo-5- nmiettylo-4Hmetylokaalbamylo-2-fenylo|pirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2^amino- -2-fenylooctowego i a-acetylo-N-metyloaoetaimid.Produkft koncowy otrzymany z calkowita wydaj¬ noscia 55% po krystalizacji z etanolu ma tempe¬ rature topnienia 247—I250°C.Przyklad XXXII. 3-amino-4-(oHcMorobenzoi- lo)-5nmeltylo-2-fenyliopirol Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-fenylo¬ octowego i o-iclilarobenzoiloaceton. Produkt kon¬ cowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 51% po krystalizacji z eitanolu ma temperature topnienia 214^216°C.Przyklad XXXIII. Chlorowodorek 3«amino- -4-kaoiDamyloJ5-imetyio-2-fen3nlopiirolu Jako reagenty stosuje slie nitryl kwasu 2-amino- -2-fenylooctowego i ct-aoeityloacetamid. Otrzymuje sie produkt posredni, który po krystalizacji z/ete¬ ru etylowego ma temperature topnienia 128— 130°C. Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 49% po krysitalizacji z metanolu na temperature topniienia 307—309°C.Przyklad XXXIV. Chlorowodorek 3-"amino- -4-butyrylo-2-fenylQ-5-pno(pylop(irolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2-fenylooctowego i nanadion-4,6. Produkt konco¬ wy oitrzymany z 'calkowita wydajnoscia 60% po krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru etylo¬ wego ma temperature topnienia 228—230°C.Przyklad XXXV. Chlorowodorek 3-dmino-4- -butyrylo^5-metylo-2-fenylopirolu Jako reagenlty stosuje sie nitiryl kwasu 2-ami- no-2-fenylooctowego i heptainodionJ2,4. Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 48% po krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru ety¬ lowego ma temperature topnienia 240—245°C z rozkladem.Przyklad XXXVI. Chlorowodorek c3-amino- -4,5-dwukarbometoksy-2-i(p-chlorofenylo)pirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2^am'ino- -2-(p-ohlorofenyiojoctowego i dwukarbometoksya- oetyiLen. Otrzymuje sie produkt posredni, który po krystalizacji z eteru etylowego na temperature to¬ pnienia 74—76°C. Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 48% po krystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i eteru etylowego na temperatur re topnienia 216^218°C.Przyklad XXXVII. Chlorowodorek 3^amino- -4y5-dwukiairbOimetoksy-2-i(p^tolilo)!pirolu Jako reagenty stosuje sie nitiryl kwasu 2-ami no-2-(p-tolilo)octowego i dwukarlbometoksyacety- len. Otrzymuje sie produkt iposredni, który po kry¬ stalizacji z mieszaniny heksanu i eteru etylowego 14 ma temperature topnienia 76—77°C. Produklt kon¬ cowy otrzymany z calkowita wydajnoscia 70% po kirystalizaeji z mieszaniny metanolu i eteru ety¬ lowego ma temperature topnienia 193—196°C.Przyklad XXXVIII. Chlorowodorek 3-ami- no-4,5-dwukarboetoksy-2-fe.nylopirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-ami- no-2-fenyloocitowego i dwuJ^arboetdksyacetylen.Otrzymuje sie produkt posredni wrzacy w tem- iperaturze 140°C przy cisnieniu 0,03 mm slupa rte¬ ci. Produkt koncowy otrzymany z calkowita wy¬ dajnoscia 78% po krystalizacji z mieszaniny eta¬ nolu i eteru etylowego ma temperature topnienia 193^196°C. ¦- " Przyklad XXXIX. Chlorowodorek 3naniino- -4,5 dwukarbometoksy-2- Jako reagenty stosujie sie nitryl kwasu 2-amino- -2-i(p-imetiok;syfenylo)octowego i dwukarbom^toksy- acetylen. Otrzymuje sie produkt posredni, który po " krystalizacji z heksanem ma temperature topnie¬ nia 86—88°C. Produkt koncowy otrzymany z cal¬ kowita wydajnoscia 63% po krystalizacji z meta¬ nolu ma temperature topnienia 195—I197°C.Przyklad XL. Chlorowodorek 3-am'ino-4,5- -dwukairbometoksy-2-etylopirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-ami- nomaslowego i dwukarbometolksyacetylen. Produkt koncowy otirzymany z calkowita wydajnoscia 66% po krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru ety¬ lowego ma temperature topnienia 209^210°C.Przyklad ^CLI. Chlorowodorek 3-amino-4,5- -dwukairbometoklsy-2-fienylopirolu Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -2-fenyliOootowego i dwukarbomeitoklsyaaetylen.Produkt koncowy otrzymany z calkowita wydajno¬ scia 39% po krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru etylowego ma temperature topnienia 205— —1207°C. Wolna zasada po krystalizacji z eteru ety- 40. lowego ma temperature topnienia 142—143°C.Przyklad XLII. 3-amino-5-metylo-2-fenylo- -4-fenylokarbamylopirol Jako reagenty stosuje sie nitryl kwasu 2-amino- -3-fenylooctowego i a-aoetylo-N-fenyloacetamid. 45 Postepuje sie sposobem podanym w przykladach I—XLI. Produkt koncowy otrzymany z wydajnos¬ cia 73% po krystalizacji z etanolu ma temperatu¬ re topnienia 271—273°C. 50 PL