DE2439284A1

DE2439284A1 - Neue aminopyrrol-derivate

Info

Publication number: DE2439284A1
Application number: DE2439284A
Authority: DE
Inventors: Gianbattista Panzone; Giorgio Tarzia
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1973-08-22
Filing date: 1974-08-16
Publication date: 1975-03-06
Also published as: NO742862L; ZA744754B; DE2462967C2; SE394429B; GB1427945A; AT336600B; DK445974A; NL7411092A; RO72882B; NO143845C; SE7410636L; AR210246A1; YU214174A; DK156391C; FI246274A; NO143845B; ATA684774A; PL95235B1; AR210132A1; LU70764A1

Description

Neue Aminopyrol-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopyi^dl-Derivate der folgenden allgemeinen Formel

3\,

-R,

und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, worin R Wasserstoff, einen (C. .)Alkyl-, tfenzyl- oder halogensufcstituierten Eenzylreat, R₁ Wasserstoff, einen (C..)Alkyl-, ifaenyl- oder substituierten Phenylrest, R_?.Wasserstoff, (C ,)Alkyl-, Formyl", (Cp_ .)aliphatischen Acyl-, Benzoyl-, ,/Garbo(C_1-4)alkox^7" (Cp_.)aliphatisch. Acyl-, Carbamyl-, Phenylparbamyl-,

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bamyl-, Phenylthiocarbamyl-, Benzoylthiocarbamyl-, Carboxyphenyl-, Benzolsulfonyl-, (G_1-4) Alkylsulfonyl-, Toluolnulfonyl- oder Phenaeylsulfonylrest, R, Wasserstoff oder einen (C. .)Alkylrest, R. einen (C₂__i;,)aliphatischen Acyl-, Benzoyl-, substituierten Benzoyl-, Carbo(C..)Alkoxy-, Carboxy-, Carbamyl-, Methylcarbamyl- oder Phenylcarbamylrest und R₅ Wasserstoff, einen (C.. . )Alkyl-, CaTbO(C,.)alkoxy-, ,/Carbo(C . )alkoxy7methyl-, Trifluonnethyl-, Carboxy-, Carbamyl- oder Carbazoylrest darstellen, oder worin Rp und R-, zusaiDinen einen (Cp_,)Alkyliden—, Benzyliden- oder halogensubstituierten Benzylidenrest und R. und R₅ zusammen einen Rest ~CO-(CH₂)_n, worin η die Zahl 2, 3 oder 4 ist, bedeuten können, unter der Maßgabe, daü, wenn Ή. und R,- gleichzeitig Methyl und R Wasserstoff sind, einer der Reste Rp und R, von Wasserstoff verschieden sein muß und R. kein Carb&toxyrest sein kann.

In. der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet "(C₁ ,)Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, l30butyl- oder tert.-Butylrest. Unter einem "halogen^substituierten Benzylrest" wird im wesentlichen ein Benzylrest verstanden, der im aromatischen Ring durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,

der/

zum Beispiel p-Chlorbenzyl-, o-Chlorbenzyl-, p-fluorbenzyl-,

in—

o-Brombenzyl- oder Brombenzylrest. Als "substituierter Phenylrest" werden Phenylreste bezeichnet, die durch 1 bis 3 Reste substituiert sind, welche unabhängig voneinander (C...)Alkyl, (C_1-.) Alkoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Nitro sein können. Der Ausdruck "(Cg ,)aliphatisches Acyl" bezeichnet aliphatische Acylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie den Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylrest. Unter "(C. .)Alkoxy" werden Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, zum Beispiel der liethoxy-, Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder tert.-Butoxyrest. Unter "substituiertem Be'nzoylreet" werden Benzoylreste mit 1 bis 3 Substituenten verstanden, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom oder (C₁ .)Alkoxy bestehen können. Bin "(Cg^jAlkylidenrest" wird im wesentlichen durch die Reste Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden und Isobutyliden repräsentiert. "Kalogen__sub-

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stituierte Benzylidenreste" sind Benzylidenreste, die am aromatischen Ring durch Chlor, Fluor oder Brom substituiert sind, zum Beispiel der o-Chlorbenzyliden-, m-Chlorbenzyliden-, p-Chlorbenzyliden, p-Fluorbenzyliden-, o-Fluorbenzyliden-, m—Brombenzylidenrest.

Stellen die Reste R. und R₅ zusammen eine Gruppe -CO-(CHp) dar, so ist die Carbonylgruppe an demjenigen Kohlenstoffatom des Pyrrolrings gebunden, welches den Substituenten E. trägt.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, bei welchen R Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder einen chlorsubstituierten Benzylrest, R- Wasserstoff, Phenyl,einen durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituierten Phenylrest, R₂ Wasserstoff, Acetyl, Methyl oder Methylsulfonyl, R, Wasserstoff oder Methyl, R₄ Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carboxy, Carbamyl oder Benzoyl und R(- Wasserstoff, Methyl, Carbomethoxy, Carbamyl oder Carboxy bedeuten, oder Rp und R, zusammen einen Benzyliden oder chlorsubstituierten Benzylidenrest und R. und R,- zusammen den Rest -CO-(CHp)-,- bedeuten, wobei die Carbonylgruppe an das den Rest R. tragende Kohlenstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man einOf-Aminonitril der allgemeinen JPormel

CN

CH II

oder ein Säureadditionssalz davon, worin R Wasserstoff bedeutet und R- die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

i X

III

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worin R. und Rp- die obige Bedeutung besitzen und X eine Gruppe -CsC- oder -CH₉-C- darstellt, deren -CH₉- Anteil an den Hubstituenten R. gebunaen ist, umsetzt. Pur den Fachmann ist klar, daß Substanzen mit den Beta-Dicarbonylverbindungen oder Acetylencarbonylverbindungen ähnlichen Eigenschaften mit Erfolg verwendet werden können, z.B. Verbindungen der Formel III, worin X -CH=C—Hai, bedeutet, wobei Hai ein Halogenetorn, vorzugsweise Chlor darstellt und das das Halogenatom tragende Kohlenstoffatom an den Rest R₅ gebunden ist.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Aminonitrile werden im Wesentlichen nach der Methode von Steiger hergestellt,«.Organic Synthesis, 22, 13 (1942) und 22, 23 (1942).

Die Verbindungen der Formel III sind entweder Handelsprodukte, oder sie können durch naheliegende Unwandlungen von Handelsprodukten hergestellt werden.

Die Reaktion verläuft im allgemeinen über die Bildung einer offenkettigen Zwischenverbindung der allgemeinen formel IV oder ihrer tautomeren Iminform

CN

IV

die gegebenenfalls vor der Zyklisierung zue Sndprodulcfc der Formel I isoliert, gereinigt und nach üblichen analytischen Verfahren charakterisiert werden kann. Sie kann auch als Rcthmate-rial.bei der nachfolgenden Zyklisierung ohne Beeinträchtigung der Endausbeuten verwendet werden.

Die Reaktionsteilnehmer II und III werden in praktisch äquimolaren Kengen in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels miteinander in Berührung gebracht, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise aus Benzol,Dioxan, Tetrahydrofuran, einem niederen Alkenol oder Analogen davon besteht. Man kann eine

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.11 *

■ . * 1 ι * I

ι ι -

kleine Menge p-Toluol-sulfonsäure als Katalysator zusetzen und das Gemisch 2 bis 28 Stunden am Rückfluß kochen. Das Zwischenprodukt der Formel IV kann isoliert und gegebenenfalls charakterisiert werden, oder es kann zur folgenden Zyklisierung verwendet werden, die in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Carbonaten, Hydroxiden, Alkoxiden, Hydriden und Amiden von Metallen der 1. und 2. Gruppe des periodischen Systems durchgeführt wird. Auch, diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, das vorzugsweise aus einem niederen Alkanol mit maximal 4 Kohlenstoffatomen besteht. Die Zyklisierung kann bei Raumtemperatur erfolgen, jedoch muß man gelegentlich das Reaktionsgemisch erwärmen oder auf Rückflußtemperatur erhitzen, um die Zyklisierung zu beschleunigen, die in einem Zeitraum von 1 bis 30 Stunden beendet ist.

In einigen Fällen wurde beobachtet,- daß bei Verbindungen, in denen X einen Rest -CSC- darstellt, die Bildung des Aminopyrrolderivats der Formel I in nur einer Reaktionsstufe erfolgen kann. In diesen Fällen wird das Aminonitril der Formel II oder ein Säureadditionssalz davon mit der Verbindung der Formel III, worin χ -C=C- bedeutet, in praktisch äquimolaren Mengen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zum Beispiel wasserfreiem (C₁ ^)Alkanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Analogen und eines Alkali- oder Brdalkalimetallcarbonats oder- Hydroxids als Katalysator vermischt und das resultierende Gemisch wird etwa 3 bis 5 Stunden am Rückfluß gekocht.

Die Endprodukte der Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch in Form freier Basen oder in Form der Salze der pharmazeutisch zulässigen Säuren nach üblichen Methoden isoliert.

Zu diesen Methoden gehört die Entfernung des Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen, Aufnahme des Rückstands mit einem Lösungsmittel, erneutes Abdunsten des Lösungsmittels und Reinigung der.so erhaltenen festen, flüssigen, oder öligen Stubstanz durch Umkristallisieren, fraktionierte Destillation oder Destillation bei vermindertem Druck. Liefert die Reaktion direkt einen kristallinen Feststoff, so wird dieser durch ein-

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faches Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt. Lösungsmittel zum Umkristallisieren sind vorzugsweise niedere Alkenole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Diäthyläther oder Gemische davon.

Die erwähnten Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch zulässigen Säuren werden im wesentlichen repräsentiert durch daa Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Oxalat, Acetat, Methjsnsulf onat, Cyclohexylsulfonat und deren Analoge. Sie werden leicht erhalten, indem man eine Verbindung der Formel I in Fonr: der freien Base mit der gewünschten pharmazeutisch zulässigen Säure behandelt. Andererseits ist es möglich, die freie Base aus dem entsprechenden Säuresalz wieder herzustellen, indem man letzteres mit mindestens einer äquimolaren Menge eines basischen Stoffs umsetzt.

Nach obigen Verfahren werden Verbindungen der Formel I erhalten,

worin S, R₀ und R, Wasserstoffatome sind, ebenso deren Säure's J von/
additionasalze. Strebt man Wasserstoff verschiedene Subatituenten R₂ und R, an, so werden diese in bekannter Weiae eingeführt, indem man die Verbindungen der Formel I mit geeigneten Reaktionsteilnehmern umsetzt. So führt die Umsetzung mit einem Mono-Halogenid einer Dic_arbonsäure mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren zweite Carboxylgruppe mit einem (C- .)Alkanol rerestert iat, zu einer Verbindung, mit R₂ =» ^/Carbo(C₁ ,)alko:xv7-(C₂ ,) aliphatisches Acyl, während man durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise Gemischen aus Ameisensäure und Formaldehyd, (C.|,)Alkylhalogeniden oder (C₁ ,)Alkylsulfaten Verbindungen erhält, worin R₂ und/oder R, einen (C₁ .)Alkylreat bedeuten. Verbindungen, worin R₂ einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest darstellt, werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel I mit Halogeniden oder Anhydriden aliphatischer Säuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Benzoesäure umsetzt. Die Benzolsulfonyl-, Toloulsulfonyl-, (C- .)Alkylsulfonyl- und Phenacylaulfonylderivate werden zweckmäesig durch Umsetzung mit Benzolsulfonyl-, Tolqulsulfonyl-, (C_1- .)Alkyl3Ulfonyl- oder Phenacylsulfonylhalogeniden dargestellt.

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Die Carbamyl- und Thiocarbamylgruppen und deren Methyl-, Phenyl- und Benzoylanaloge werden erhalten, indem man das Aminopyrrol der Formel I, worin R_? und R, Wasserstoff bedeuten, mit dem geeigneten Isocyanat oder Isothiocyanat umsetzt. Der Ersatz eines der Wasserstoffatome der Aminogruppe in 3-Stellung duroh den. Formylrest erfolgt, indem man ein J5-Aminopyrrol mit Ameisensäure in im wesentlich äquimolaren Mengen behandelt, während Verbindungen, worin Rp einen Carboxyphenylrest bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I (Rp ist = Wasserstoff) mit einer im aromatischen Ring durch ein Halogenatom substituierten Benzoesäure erhält. Schließlich werden Substanzen, worin Rp und R, zusammen einen (C₂ ,)Alkyliden-, Benzylid'en- oder Halogen-substituierten Benzylidenrest bedeuten, leicht nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Schiff¹sehen Basen aus Aminen und Carbonylverbindungen hergestellt.

Substitution am ringständigen Stickstoffatom findet im allgemeinen unter den Reaktionsbedingungen, die man zur Einführung der RestdR₂ und R, am Stickstoffatom in 3-Stellung anwendet, nicht statt. Eine geeignete Methode zur Einführung gewünschter Substituenten gemäß Formel I am ringständigen Stickstoffatom des Pyrolrings besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem (C- .)Alkyl, · Benzyl- oder Halogen-substituierten Benzylhalogenid in Gegenwart eines stark basischen Mittels, vorzugsweise eines Alkali-· metalls oder Alkalimetallhydrids, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid unter Stickst off atmosphäre. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Das in 1-Stellung substituierte Aminopyrrol wird dann in guten Ausbeuten aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Selbstverständlich können utfter diesen Reaktionsbedingungen, falle R₂ und/oder R^ Wasserstoff bedeuten, auch diese Atome durch die erwähnten Substituenten ersetzt werden. In der so erhaltenen Verbindung kann daher die Aminogruppe in 3-Stellung vorübergehend substituiert sein, zum Beispiel durch ein oder zwei (C₁_.)-Alkyl-Reste. Wünscht man Verbindungen der Formel I, worin R₂ und/oder R, Wasserstoff bedeuten, und die am ringständigen Stickstoffatom substituiert sind, so muß man die Ami-

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nogruppe in 3-Stellung schützen,zum Beispiel durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung oder einem Alkylsulfonyl- oder Benzolsulfonylhalogenid unter Bildung der entsprechenden Schiff'sehen Base oder der Alkylsulfonyl- oder Benzolsulfonylaminoverbindung.Dann wird die Substitujon in 1-Stellung wie vorstehend beschrieben durchgeführt, und durch saure hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe erhält man die gewünschten Verbindungen, bei welchen Rp und/oder R, Wasserstoff bedeutet.

Mit einer Sulfonylierung der Aminogruppen in ^-Stellung arbeitende Verfahren stellen auch einen brauchbaren Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel ι dar, worin R Wasserstoff, R₂ Wasserstoff und R₇ einen (C₁ .)Alkyl-Rest bedeutet. Hierbei wird der Aminstickstoff einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff, R₂ einen Benzolsulfonyl-, (C₁,)Alkylsulfon^l-, Toluolsulfonyl- oder Phenacylsulfonylrest und R, Wasserstoff bedeuten, nach üblichen Verfahren zur Alkylierung von Aminen (C.,.) alkyliert. Der Rest Rp gemäß obiger Definition wird durch hydrolytische Abspaltung mit Säuren oder nach dem Verfahren von J.B. Hendrickson und R. Bergeron, Tetrahedron Letters, S. 345, (1970) entfernt.

Auch die Reste R. und R₁- können durch bekannte chemische Umwandlungen in andere Gruppen gemäß vorstehender Definition umgewandelt werden. Wird zum Beispiel eine Verbindung der Formel I angestrebt, worin R₄ und/oder Rc eine Carboxylgruppe bedeuten, bo führt die Hydrolyse der entsprechenden Mono- oder Di-carbo (C-,)alkoxy-Derivate zur gewünschten Verbindung.

Die Verbindungen der Formel I, worin R. und/oder R,- Carbamylgruppen bedeuten, werden erhalten, indem man eine alkoholische ' Lösung der entsprechenden Mono- oder Di-carbo (C« 4)aikoxy-Ver-.bindungen mit Ammoniak sättigt, hingegen werden Verbindungen, bei welchen R₁- einen Carbazoylreat darstellt, erhalten, indem men Verbindungen der Formel I, worin R₅ ein Carboy .)alkoxyrest ist, mit Hydrazin bei Raumtemperatur in Berührung bringt. Andere, naheliegende Wege zur Einführung geeigneter Substituenten in den gewünschten Stellungen oder zur Modifizierung be-

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reits vorhandener Reste unter Bildung neuer, unter obige Definition fallender Reste, liegen im Rahmen vorliegender Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere bemerkenswerte entzündungshemmende und das Zentralnervensystem dämpfende Wirkung.

Die entzündungshemmende Wirkung wurde nachgewiesen im Test mit durch Carrageenin induziertem Ödem bei Ratten, wobei nach der Methode von CA. Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 111, 544 (1962) vorgegangen wurde. Dabei wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 71 H, 15, 16, 18, 20, 21, 23, 27, 34, 42, 47, 50, 52, 59, 70, 71, 74 a), 74 b), 78, 79, 87 eine prozentuale Abnahme des induzierten Ödema von etwa 40 bis etwa 80 verursachten, und zwar bei.Verabreichung in Dosen zwischen I/50 und 1/5 ihrer LD,-Q-Mengen. Unter den gleichen Versuchbedingungen beträgt die Abnahme des induzierten Ödems bei Verwendung des gebräuchlichen Phenylbutazone (4-Butyl-1,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion) etwa 45 #, jedoch nur bei Verabreichung in einer Dosis von mehr als I/4 der LDcg· Es sei. be-" ' achtet, d_aß die Toxicitäten der erfindungsgemäßen Aminopyrrolderivate sehr niedrig sind: Tatsächlich liegen, von wenigen Ausnahmen abgesehen, die LD^Q-Mengen stets oberhalb 1000 mg/Kg (per-eral bei Mäusen), während der entsprechende LD,-Q-Wert des Phenylbutazone etwa 390 mg/Kg (per-öral) beträgt. Die Toxicitäten wurden nach dem Verfahren|von Lichtfield und Wilcoxon, J.Pharm. Exp.Ther., 9£, 99, (1949) ermittelt.

Die folgende Tabelle informiert über die entzündungshemmende WirkungS

Tabellel

Verb.von LDc_n mg/kg Dosis mg/kg^-Abnahme des indu-

^p* P.O.Maus ρ.ο. Ratte zierten Ödems

1 >1000 100 36,5

200 44,3

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>1000 5 23,4

32,5 39,0 43,8 58,9 76,6

40,6 53,9

23,2 31,9 43,5 50,7 69,6 75,4

23,0 31,1 35,1 41,9 55,4 67,6

29,6 40,8 58,3

35,4 47,9

24,3 45,9

24,2 37,3 44,9

29,2 43,1 53,5 71,0

27,1 41,4 56,3

21,5 38,5 49,2 69,6

24,2 38,7

23,9 47,9 68,2

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	>1OOO	10 20 50 100 200
3	>1000	100 200
14	>1000	5 10 20 50 100 200
15	MOOO	5 10 20 50 100 200
16	>1000	50 100 200
18	500	100 200
20	>1000	50 100
21	>1000	50 100 200
27	>1000	20 50 100 200
42	MOOO	50 100 200
50	>1000	20 50 100 200
52	>1000	100 200
70	50 100 200

20 50 100 200	23,9 35,2 47,9 69,0
100 200	31,0 53,1
50 100 200	11,0 34,3 52,7
100 200	38,0 47,6
50 100	33 45

71 ' >1000

74 a) >1000 74 b) >1000

79 >1000 Phenylbutazon 390

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch andere biologische Eigenschaften, die bei potentiellen Entziindungshemmem sehr, erwünscht sind. So zeigen sie ausgezeichnete antipyretische und analytische Wirkung, von 2^10-und etwa 4-facher Stärke der Acetylsalicylsäure. Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr geringe ulcerogene Wirkung, die etwa 5 - 10 mal schwächer ist als bei anderen bekannten und therapeutisch verwendeten Entzündungshemmem wie zum Beispiel die Acetylsalicyl- ι säure und Phenylbutazon. Die anaigetische Wirkung wurde nach der Methode von L.0.Randall und J.J. Selitto, Arch.Int. Pharmacodyn., J, GXI 409, (1957), die antipyretische Wirkung nach der Methode von R.H. Buller et al., J. Pharm.Pharmacol., 2*128, (1957) ermittelt. Die ulcerogene Wirkung warde nach Thuilliet et al., Chim. Therap., 3, 53, (1968) bestimmt.

Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Aminopyrrol-Derivate auch wirksam auf das Zentralnervensystem. Diese Eigenschaft wurde nach der von S. Irwin, Psychopharmacologia (Berl.), 13, 222, (1968) vorgeschlagenen Methode untersucht. Bs wurde gefunden, daß einige Verbindungen mit besonders starker entzündungshemmender v/irkung wie zum Beispiel die Verbindungen der Beispiele 1 und 15 auch einen guten Grad an sedierender und muskelentspannender Wirkung besitzen. Dies ist zweifelhaft eine weitere vorteilhafte Eigenschaft der erfindungsgemäüen Verbindungen, da ein gewisser sezierender und muskelentspannender Effekt bei Patienten mit schweren Entzündungskrankheiten nütz-'

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lieh ist. Einige anc3ere erfindungsgemäße Verbindungen besitzen ferner sehr interessante angstlösende Eigenschaften.

Diese Eigenschaften wurden an Ratten nach der Methode von G. Maffii, J. Pharm.Pharmacol., 11, 129» (1959) (Verhindern des Erklimmens eines Stabes) ermittelt. Repräsentative Versuche zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 4» 30 und 46 besonders wirksam sind hinsichtlich der Inhibierung der sekundären konditionierten Reaktion bei Ratten (CR₂) bei einer Dosis, welche die primäre konditionierte Reaktion (CR) und die unkonditionierte Reaktion (UR) nicht beeinträchtigt. Es ist bekannt, daß die sekundäre konditionierte Reaktion mit einem Angstzustand des Tieres verknüpft ist, und ihre Inhibierung wird direkt durch die Verabreichung angstlösender Substanzen beeinflußt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, die auch die Toxicitäten der getesteten Verbindungen nennt. Die Tabelle zeigt ferner, d_aß Meprobamat (2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat) beträchtlich schwächere angstlösende Eigenschaften als die Testverbindungen besitzt.

Tabelle

II

	! LD₅₀ mg/kg I i.p. Maus ί	Dosis i.p.	mgA Inhifcierung von jJ^jCRp CR .· TIR. ideKondition./behandelte Ratten	3/10 0/10	0/10 0/10
Verb, von Beisp·	500	30 60	7/10 10/10	ο/ΙΟ 0/10	0/10 0/10
4	800	30 60	4/10 8/10	0/10 0/10	0/10 0/10
30	800	30 60	4/10 7/10	0/10 2/10	0/10 0/10
46	Veprobamat 500	30 60	3/10 6/10

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Die bevorzugten Verabreichungsarten sind der orale und rektale W^eS> jedoch ist auch parenterale Verabreichung möglich. Zur. oralen Verabreichung werden die Verbindungen zu pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert, zum Beispiel zu Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen und dergleichen. Die Dosiaeinueit kann die üblichen Streckmittel wie zum Beispiel Stärke, Gummis, Fettsäuren, Alkohole, Zucker und dergleichen enthalten. Zur rektalen Verabreichung werden die Verbindungen im Form von Suppositorien verabreicht, und zwar in Gemisch mit konventionellen Trägern wie zum Beispiel Kakaobutter, Wachs, Wa^JLrat odei* Polyoxyäthylenglycolen oder deren Derivaten. Die Dosis liegt zwischen etwa 0,05 und etwa 2,00 Gramm pro Tag und wird vorzugsweise in Teilmengen verabreicht.'

Die Erfindung betrifft soirit auch therapeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine: erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten.

Beispiel 1 ^-Acetyl^-amino-^-methyl^-phenyl-pyrrol-Hydrochlorid

a) Eine Lösung von 2 Gramm (0,015 Mol) 2-dmino-2-phenylacetenitril und 1,4 Gramm (0,014 Mol) Acetylaceton in 30 ml. wasserfreien Benzols wird 2 Stunden auf einem Ölbad in Gegenwart von 100 mg. p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß gekocht. Nach, dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, dann wird dae Lösungsmittel abgedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, welcher bei vermindertem Druck destilliert wird. Das

so erhaltene offenkettige Zwischenprodukt siedet bei 0,1 mmHg bei 150° C.

b) 0,40 Gramm Natrium werden in 15 ml. wasserfreien Äthanols gelöst, dann wird eine Lösung von 2,5 Gramm der gemäß a) hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äthanol zugetropft und das Geirisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden stehengelassen. , Nach dem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff durclidie Äthanollösuhgbildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert wird. Die Ausbeute

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an Titelverbindung beträgt 2,0 Gramm, P. 242° C (Zersetzung). Die freie Base wird erhalten, indem man eine wässrige lösung des Hydrochloride mit 5 $igem Natriumhydroxid alkalisch stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Schmelzpunkt 220° C (aus Methanol).

-. Beispiel 2
3-Araino-4~carbäthoxy-5-methyl-2-phenyl-pyrrol-Hydrochlorid

a) Eine Lösung von 6 Gramm (0,042 Mol) 2-4mino-2»phenylaeetonitril und 5 Gramm (0,042 Mol) Acetessigsäureäthylester in 30 ml wasserfreien Benzols wird 4 Stunden auf einem ölbad in Gegenwart von 100 mg. p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das"Reaktionsgemisch filtriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert und man erhält einen öligen Rückstand, der bei vermindertem Druck destilliert wird. Das so erhaltene offenkettige Zwischenprodukt siedet bei 0,05 mmHg bei 140° G.

b) 0,80 Gramm Natrium werden in 15 ml. wasserfreien Äthanols gelöst, dann wird eine Lösung von 5 Gramm der obigen Verbindung in 35 ml. wasserfreien Äthanols zugetropft und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumptemperatur stehengelassen. Nach Hin— durchperlen von trockenem Chlorwasserstoff durch die äthanolische Lösung entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und aus. einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther umkriatallisiert wird; Ausbeute 4 Gramm, F. 249-252° C (aus Äthanol/Äthyläther).

Beispiele 3 - 42

Die folgenden Verbindungen werden nach dem zweistufigen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man von den entsprechenden Verbindungen der Formeln II und III ausgeht und Alkalimetallalkoxide oder- Carbonate als zyklisierende basische Katalysatoren verwendet. Wurden die offenkettigen Zwischenverbindungen isoliert und charakterisiert, so werden ihre physikalischchemischen Eigenschaften angeführt. Andernfalls kann angenommen werden, daß diese Zwischenprodukte direkt zu den Endverbindungen zyklieiert wurden.

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3)- 3-Amino-4-benzoyl-5-inethyl-2-phenyl-pyrr.ol~Hydroehlorid

Aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Benzoylaceton erhält man das offenkettige Zwischenprodukt vom P. 134-135° C (aus Diäthyläther/Hexan). Die Titelverbindung wird in 60 $iger Gesamtausbeute erhalten, P. 285-290° 0 (aus Methanol/Öiäthyläther). Me freie Base schmilzt bei 203-205° 0 (aus Methanol).

4) 3-Amino-6,7-dihydro-2-phenyl-indol-4(SH)-on--Hydrochlorid

Aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Cyclohexan-1,3-clion erhält man das offenkettige Zwischenprodukt, welches bei I38-I4O* C schmilzt (aus Benzol). Die Titelverbindung wird in 53 #iger Gesantausbeute erhalten, P. 290-291° G (aus Äthanol/Öiäthyläther).

5) 3-Amino—4-benzo.yl-2-phenyl-pyrrol-Hydrochlorid

Das offenkettige Zwischenprodukt rom Schmelzpunkt 88-90° C (aus Hexan) wird aus 2~Amino-2-phenylacetonitrll und Benzoyl— acetaldehyd erhalten. Die Titelverbindung wird in 47 #iger Gesaretausbeute gewonnen, P. 272-274° C (aus Äthanol).

6) 4-Acetyl-3-amino-2-äthyl-5-methyl-pyrrol-HydΓochlorid

Aus 2—Aminobutyronitril und Acetylaceton wird das offenkettige Zwischenprodukt erhalten, welches bei 0,02 mmHg. bei 100°.C siedet. Die Titelverbindung entsteht in 49 $iger Gesamtausbeute, P. 245-248° G (aus Äthanol/Biäthyläther). Die freie Base schmilzt bei 219-221° C (aus Methanol).

7) 3-Amino-4-carbäthox.y-2-phenyl-p.yrrol-H.ydrochlorid

Die Titelverbindung wird in 45 $iger Ausbeute aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Äthylpropiiä^at gewonnen, P. 244-245° ^ (aus Äthanol/Öiäthyläther).

8) 3-Ap^ino-4-benzo.yl-5-carbäthox.y-2-phenyl-pyrrol-HydrochloΓid

Die Titelverbindunf wird in 48 5&iger Gesamtausbeute aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Benzoylbrenztraubensäure-Äthylester er-

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halten, F. 218-219° C (aus Äthanol/öiäthyläther).

9) 4-Acet.yl-3-amino-2-phenyl-p,yrrol-Hydrochlorid

Aus 2-Amino—2-phenylacetonitril und Acetylacetaldehyd wird das offenkettige Zwischenprodukt erhalten, welches bei 0,05 icmHg bei 140° C siedet. Man erhält die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 56 #, sie_ schmilzt nicht bis 335 C.

10) 4-Acetyl-3-ainino-2-(p-methoxyphenyl)-pyrrol.

Aus 2—Amino-2-(p-methoxyphenyl)-acetonitril und Acetylacetaldehyd wird das offenkettige Zwischenprodukt hergestellt, welches bei 0,03 mmHg bei 180° C siedet. Die Gesamtausbeute an Titelverbindung beträgt 44 i° F. 198-200° G (aus Diäthyläther).

11) 3-Amino-4-benzoyl-5-iaethyl-pyrrol-Hydrochlorid

Aus Aminoacetonitril und Benzoylaceton wird das offenkettige Zwischenprodukt hergestellt, welches bei 111-112° C schmilzt (aus Diäthyläther). Die Gesamtausbeute an Titelverbindung beträgt 52 #, P. 225-270° C (aus Äthanol/fiiäthyläther).

12) 4-Acetyl-3-amino-5-inethyl-pyrrol-Hydrochlorid

Aus Aminoacetonitril und Acetylaceton wird das offenkettige Zwischenprodukt hergestellt, welches bei 106-108° C Schmilzt (aus Diäthyläther). Die Titelverbindung wird in 64 #iger Ausbeute erhalten, F. 211-212° C (aus Äthanol).

13) 3-Amino-4-carbäthoxy-»5-carbäthoxymethyl-2—phenyl-pyrrol-Hyirochlorid

Die Titelverbindung wird in 42 ^iger Gesamtausbeute aus 2-Amino 2-phenylaeetonitril und 1,3-Dicarbathoxyaceton erhalten, i¹. 232-256° C (aus Diäthyläther/Äthanol).

14) 4-4^c?^tyl~5-aKino-5-inethyl-2-(p-tolyl)-py

Die Titelverbindung wird in 94 $iger Geegmtausbeuts aus 2-Amino-2-(p-tolyl)-acetonitril und Acetylaceton erhalten, F. 232-234° G (aus Äthanol/Öiäthyläther).

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15) 4-Acetyl-3-ainino-2-(p-!cethoxyphenyl)-5-iaeth;/!-pyrrol

Die ^xitelverbinöung wird in 92 $iger Gesamtausbeute aus 2-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-acetonitril und Acetylaceton erhalten, F. 222-223° C (aus Äthanol).

16) 3-Amino-4-Carbäthoxy-5-niethyl-2-(p~tolyl)-pyrrol—Hydrochloric!

Aus 2-Amino-2-(p-tolyl)-acetonitril und Acetessigsäureäthylester wird das offenkettige Zwischenprodukt, welches bei 0,05 minHg bei 160 C siedet, erhalten. Die Gesacitausbeute an Titelverbindung beträgt 88 ?£, Schmelzpunkt 266-268° C (aus Methanol).

17) ^-Amino-fl-carbathoxy^-phenyl-S-trifluormethyl-pyrrol— Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird in 52 $iger Gesamtausbeute aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Trifluoracetyl-Essigsäureäthylester erhalten, F. 203-205° C (aus Äthanol).

18) 4-Acetyl-3-amino-2-(p-fluorphenyl)-5-methyl-pyrrol

Aus 2-Amino-2-(p-fluorphenyl)-acetonitril und Acetylaceton, wird das offenkettige Zwischenprodukt erhalten, welches bei 0,3 mm Hg bei 150° C siedet. Gesamtausbeute an Titelverbindung 47 $» Schmelz punkt 211-212° C (ausÄthanol).

19) 3-Amino-4-carbäthoxy-2-(p-fluorphenyl)-5-methyl-pyrrol-Hydrochlorid

Das offenkettige Zwischenprodukt wird aus 2-Amino-2-(p-fluorphenyl)-acetonitril undAcetessigsäureäthylester erhalten, es siedet bei 0,2 mmHg bei 220° G. Die Titelverbindung wird in 53 $iger Gesaratausbeute gewonnen, P. 258-260° C (aus Äthanol/ Biäthyläther).

20) 3-Amino-4-carbäthoxy-5-methyl-pyrrol-Hydrochlorid

Die offenkettige Zwischenverbindung wird aus Aminoacetonitril und Acetessigsäureäthylq-ster erhalten, F. 90-98° C (aus Methanol). Die Titelverbindung entsteht in 44 #iger Gesamtausbeute, P. 211-214° C (aus Methanol).

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21) 3-Amino-4-i3obutyryl~5-methyl-2-ph9nyl-pyrrol

Das offenkettige Zwischenprodukt wird aus 2~Amino-2-phenylace tonitril und 5~Methyl-hexan-2,4-dion gewonnen, es siedet bei 0,3 EmHg bei 150° G. Gesamtausbeute an l'itelverbindung 64 $, F. 130-183° C (aus Methanol/öiäthyläther).

22) 3-Amino~5~methyl-2~phenyl-4-propionyl-pyrrol

Aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Hexan-2,4-dion wird die offenkettige Zwischenverbindung erhalten, sie siedet bei 0,3 mmHg bei 160° C. Die Titelverbindung wird in einer Gesamt ausbeute von 53 fo erhalten, F, 166-168° C (aus Methanol).

4^ACetyl-3-amino-5.-methyl-2-(m-tolyl)-pyrrol

Aus 2-Amino-2-(m-tolyl)-acetonitril und Acetylaceton wird die offenkettige Zwischenverbindung erhalten, Kp_{0 Q2} =* 170° C. Die Titelverbindung entsteht in 59 $iger Gesamtausbeute, F. 195-197° G (aus Äthanol).

24) 4~Acetyl-3-amino~2-äthyl-5-methyl-pyrrol-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird in 73 ^iger Gesamtauabeute aus 2-Aminobutyronitril und Acetylaceton erhalten, F. 245-248° C (aus Methanol).

25) 3-Amino-4-(p-methoxybenzoyl)-5-meth.yl-2-phen.yl-pyrrol

Die Titelverbindung wird aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und (p-Methoxybenzoyl)-aceton in 43 $iger Gesamtausbeute erhalten, F. 219-221° C (aus Äthanol).

26) 4-.Acetyl-3-amino-2-(p-benzyloxyphenyl)-5-methyl-pyrrol

Die TitelverbindPng wirr! in 51 iftLger Gesamtausbeute aus 2-Airino-2-(p-benayloxyphen2^rl)-acetonitril und Acetylaceton erhalten, F. 245-250° C (aus Äthanol).

_i4-Acet^l-3-anino-2-(p-chlorrhenyl)-5-ru°thyl-pyrrol Diese Verbindung wird aus 2-Anino-2-(p-chlorphsnyl)-acetonitril

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und acetylaceton in 67 ^ifier Gesanitausteute erhalten, P. 205-208° 0 (au: Äthanol).

28) 3-Arcino-4-carbätho>:y-2~(p-methoxyphenyl)-5-methyl-pyrrol-Hj'd ro chlorid

Die Verbindung wird in 44 $iger Gesaintausbeute aus 2-Ainino-2-(p-me.thoxyphenyl)-acetonitril und Acetessigsäureäthylester erhalten, F. 234-236° C (aus Methanol).

29) 3-Amino-4-benzoyl-2-(p-fluorphenyl)-5--roethyl-pyrrol

Aus 2-Amino-2-(p-fluorphenyl)-acetonitril und Benzoylaceton
wird da? offenkettige Zwischenprodukt erhalten, Kp_{n o} = 120 Die Titelverbindung wird in 66 %iger Gesaintausbeute gewonnen, P. 209-210° C (aus Äthanol/Diäthyläther).

30) 4-Acetyl-3-amino-2-(o-tolyl)-5-Eiethyl-pyrrol

Aus 2-Amino-2-(o-tolyl)-acetonit"ril und Acetylaceton wird das offenkettLge Zwischenprodukt vom Kp^ _? ⁼ ^20 C erhalten. Die Titelverbindung v/ird in 77 $iger Gesantausbeute gewonnen, P. 258° C (aus Methanol).

31) 3-Amino-4-carbomethoxy-5-carboInethox.ymethyl-2-ph.enyl-pyrrol-Hydrochlorid

Diese Verbindung wird in 48 ?£iger Gesaintausbeute aus 2—Amino-2-phenylacetonitril und 1,3-Dicarbomethoxy-aceton gewonnen, P. 210-213° C (aus Methanol).

32) 3-Amino-5-methyl-4-methylcarbainyl-2-phenyl-pyrrol~Hyärochloricl

Diese Verbindung wird in 55 ?iiger Gesar.tausbsute aus 2—Amino-2-phenylacetonitril und of-Acetyl-^T-methyl-acetamid gewonnen, P. 247-250° G (aus Äthanol).

33) 3-ATnino-4-(o-chlorbenzoyl)-5-ciethyl-2-phenyl-pyrrol
Diese Verbindung v/ird in 51 zeiger Gesaintausbeute aus 2-Amino-

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-20- " 243928A

2-phenylacetonitril und o-Chlorbenzoyl-aceton hergestellt, F. 214-216° G (aus Äthanol).

34) 3-Amino~4-carbamyl-5-methyl-2~phenyl-pyrrol-Hydrochlorid

Aus 2-Amino-2-phenyl-acetonitril und or-Acetylacetamid wird das offenkettige Zwischenprodukt erhalten, welches bei 128-130° C (aus Diäthyläther) schmilzt. Die Titelverbindung wird in 49 foiger Gesair.tausbeute gewonnen, F. 307-309° C (a,us Methanol).

35) 3-Amino-4-butyryl-2-phenyl-5-prop3^1-pyrrol-Hydrochlorid

Diese Verbindung wird in 60 foiger Ausbeute aus 2-Amino—2-phenylacetonitril und Nonan-4,6-dion hergestellt, F." 223-230° C (Zersetzung; aus Kethanol/Diäthyläther).

36) 3-Amino-4-butyryl~5-mgthyl-2-phenyl-pyrrol-Hydrochlorid

Die Verbindung wird in 48 foiger Ausbeute aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Heptan-2,4-dion hergeste. (Zersetzung; aus Methanol/Diäthyläther).

acetonitril und Heptan-2,4-dion hergestellt, F. 240-245° C

37) 3-AmInO^,5-dicarbomethoxy-2-(p-chlorphenyl)-pyrrol-Hydrochlorid

Aus 2-Amino-2-(p-chlorphenyl)-acetonitril und Dicarbomethoxyecetylen wird das offenkettige Zwischenprodukt vom P. 74-76° G (aus Diäthyläther) erhalten. Die Titelverbindung wird in 48 $6iger Gesamtausbeute gewonnen, F. 216-218° G (aus Methanol/Diäthyläther).

38) 3-Amino-4t5<licarbomethoxy-2-(p-tolyl)-pyrrol-Hydrochlorid

Aus 2-Amino-2-(p-tolyl)-acetonitril und Dicarbomethoxy-acetylen wird das offenkettige Zwischenprodukt erhalten, F. 76-77° C (aus Diäthyläther/Hexan). Die Titelverbindung wird in 70 #iger Gesamtausbeute gewonnen, F. 193-196° C (aus Methanol/Diäthyläther).

39) 3-Amino-4i5~dicarbäthoxy-2-phen.yl-pyrrol-H.ydrochlorid

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Aus 2-Amino-2-phenylacetonitril und Dicarbethoxyacetylen wird die offenkettige Zwischenverbindung hergestellt, Kp_{n Λ}, = 140° G. Die Titelverbindung wird in 78 $iger Gesamtausbeute erhalten, F. 193-196° G (aus Äthanol/Diäthyläther).

40) 3-Araino-4»5-dicarboEiethoxy-2-(p-roethoxyphenyl)-pyrrol-Hydrochlorid

Aus ?-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-acetonitril und Dicarbomethoxyacetylen wird die offenkettige Zwischenverbindung erhalten, P. 86-88° G (au? Hexan). Die Titelverbindung wird in 63 #iger Gesamtausbeute gewonnen, F. 195-197 ° G (aus Methanol/Diäthyläther).

4-1) 3-Amino-4,5-dicarbomethoxy-2-äthyl-pyrrol-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird in 66 $iger Gresamtausbeute aua 2-Aminobutyronitril und Dicarbomethoxyacetylen dargestellt, F. 209-210° G (aus Diäthyläther/Methanol).

42) 3-Amino-4₈5-dicarbomethox.y-2-phenyl--pyrrol-Hydrochlori(3

Diese Verbindung wird in 39 $iger Gesaintausbeute aua 2-Amino-2-phenylacetonitril und Dicarbomethoxyacetylen hergestellt, F. 205-207° C (aua Methanol/Diäthyläther). Die freie Baae schmilzt bei 142-143° C (ausDiäthyläther).

Beispiel 43

4-Acetyl-3-(2-carbäthoxyacetylamino)-5-methyl-2-phe,nyl-pyrrol

16 g (0,0748 Mol) der Verbindung von Beispiel 1 werden in 300 ml Chloroform gelöst. Eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung wjrd zugesetzt, dann werden 14g (0,0933 Mol) Malönsäureäthyleeterchlorid zugetropft und das öeiri3Ch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann wird die Lösung zur-Trockene einge-r engt, der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und filtriert. Nach der: Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 13,5 g der Titelverbindung vom F. 178-180° G.

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Beispiele 41-45

Nach der Vorschrift von Beispiel 43 werden foulende Verbindungen dargestellt:

44) ' 4-Carbäthoxy-?-(2-C8rbäthox/cetylamino)-5~raethyl~2-phenyl--

pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 2 und Malonsäureäthylesterchlorid. Ausbeute 86 %, F. 156-158° C (aus Aceton).

45) 4~Acetyl-5-benzoylamino-5-methyl--2-phenyl-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 1 und Benzoylchlorid, Ausbeute 79 in P. 301-303° C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiele 46-50 '

Ausgehend von Acetanhydrid und einem bestimmten Aminopyrrolderivat erhält man in Gegenwart von Py'ridin beim Arbeiten nach der Vorschrift von E.E.· Royais, Advanced Organic Chemistry, S. 616-617» New York, Prentice Hall Inc., (1954) zur Acylierung von Aminen folgende Verbindungen:

46) 3-Acetylamino-4-carbäthoxy~5-methyl-2-phenyl-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 2 in 39 ^iger Ausbeute, F. 213-215° C (aus Äthanol).

47) 3-Acetylamino-4-benzoyl-5-iac?thyl-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 11, Ausbeute 86 <fi, F. 132-183° C (aua Äthylacetat/Waaser).

48) 4-Acetyl-3-a ce tylagino-5-me t hyl-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 12 in 72 #iger Auebeute, J?. 206-208° C (aua Methanol).

4-Ace tyl-3-a ce tylaro ino-5-ine t hyl-2-phenyl-py rrol

509810/1112 COPY

aus der Verbindung von Beispiel 1 in 80 '/iiger Ausbeute, F. 215· 217° G (aus Aceton/Hexan).

5ü) 3-AcetylarriinoA-carbäthoxy-5-in⁰thyl-pyrrol

A.UR der Verbindung von Beispiel 20 in 90 $iger Ausbeute, F. 165-60° G (au? Äthylacetat).

Beispiel 51

4-Ac?tyl-3-benzolsulfonamido-5--methyl--2~phepyl- pyrrol

6 g (0,0332 Mol) d^r Verbindung von Beispiel 1 werden in 100 ml wässriger 10 ^iger Nstriumhydroxicüösung suspendiert, dann werden 20 ml (0,0154 Mol) Benzolsulfonylchlorid bei 5° C unter fciihren zugegeben. Der sich bildenie ölige Niederschlag wird von der wässrigen Schicht abgesondert, in Ä'thylacetat gelöst und 3 mal mit 10 feiger wässri5er Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Die ■ wässrig-alkalischen Phasen werden vereinigt und die resultierende Lösung wird mit wässriger 10 ?Siger Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Es bildet «ich ein Niederschlag, der gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird; Ausbeute 6,7 gi F. 170-173° C. .

Beispiel 52

4-Acetyl-3-methansulf onamido-5-metliyl-2-phenyl-p.yrrol

Zu einer Lösung aus '5 g (0,0273 Mol) der Verbindung von Beispiel 1 in 40 ml Pyridin werden 2,6 g (0,0228 Mol) Methansulfonylchlorid unter Rühren bei 0 C zugegeben. Dann wird noch 1 Stunde gerührt, danach wird die Lösung Über Nacht bei 0° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 10 jSige..- wässrige Salzsäure eingegossen und der sich bildende Niederschlag wird gesammelt uni aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 4,1 g, F. 172-175° C

5 0 9 8 10/1112 ^C0PY

Beispiels 53-56

Nach der Vorschrift von Beispiel 52 werden folgende Verbindungen hergestellt:

53) 4~Carbäthoxy-3-inethansulfonainido-5-nieth.yl-2·-phenyl-pyrrol-

aus der Verbindung von Beispiel 2 und Metansulfonylchlorid in 83 #iger Ausbeute, F. 173-174° G (aus wässrigem Äthanol).

54) 4t5-Dicarbomethox.y-3-methansulfonaffiido-2-phen.yl-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 42 und Methansulfonylchlorid, Ausbeute 77 $>, F. 153-160° C (aus wässrigem Ättianol).

55) 4-Acetyl-5-methyl-3-phenacylsulfonamido-2-phenyl-p.yrrol

aus der Verbindung von Beispiel 1 und Phenacylsulfonylchlorid; Ausbeute 89 #, F. 201-203° C (aus Aceton/Hexarr).

56) 4-Benzoyl~5-methyl-2-phenyl-3-(p-toluol3ulfonamido)-pyrrol

aua der Verbindung von Beispiel 3 und p-Toluolsulfonylchlorid in 83 ^iger Ausbeute, F. 230-233° C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 57

4-Acetyl-5-methyl-3-(N-methylphenacylsulfonamido)-2-phenyl-pyrrol

Ein Gemisch aua 5,0 g (0,0126 Mol) der Verbindung von Beispiel 55, 5,0 g Kaliumcarbonat und 15 ml (0,159 Mol) Dimethylsulfat in 400 ml Aceton wird 35 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ein kleines Volumen eingeengt und nach Zusatz von 400 ml Wasser scheidet sich ein Produkt aus, welches abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 4,5 g der Titelverbindung vom P. 195-197° C.

Beispiele 58-60

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Nach den Verfahren von Beispiel 57 werden folgende Verbindungen, hergestellt:

58) 4-Acetyl-5-methyl~3~(N-methylbenzolsulfonamido)-2-phenylpyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 51 und Dimethylsulfat in 72 $iger Ausbeute, i¹. 247-249° G (aus Aceton/Wasser).

59) 4-Acetyl-3-dimethylaininc>5-methyl-2~phenyl-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 1 und Dimethylsulfat in 68 $iger Ausbeute, F. 153-155° G (aus Chloroform).

60).4-Benzoyl-5-(l·T-äthyl~p-toluolsulfonamido)-5-methyl-2-pb.enylpyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 56 und Diäthylsulfat in 67 $iger Ausbeute, F. 224-225° G (aus Äthanol).

Beispiel 61

4-Benzoyl-3-J3opropylamino-5-methyl-2-phenyl-pyrrol

Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung äquimolarer Mengen der Verbindung von Beispiel 3 mit Isopropylbromid bei Raumtemperatur. Die Ausbeute betragt 31 #, F- 132-136° C (aus Hexan).

Beispiel 62

4i5-Dicarbomethoxy-2-phenyl-3-ureido-pyrrol

Zu einer Lösung von 5 g der Verbindung von Beispiel 42 in 50 ml Essigsäure wird unter Sühren bei Raumtemperatur eine Lösung von, 13 g Natriumcyanat in 20 ml Wasser zugegeben- Das Gemisch.-wird etwa 1 Stunde bei 0° C stehengelassen, dann wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert und aus Methanol unkrietallleiert;. Ausbeute 5,1 g, P. 246-243° G.

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Beispiele 63-67

Die Verbindungen der folgenden Beispiele werden im wesentlichen nach dein Verfahren von Beispiel 62 hergestellt:

6?). 4~Acetyl~5-msthyl-2-phgnyl-3-ureido-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 1 und Natriumcyanatj Ausbeute 84 #, P. 234-238° C (aus Aceton/Hexan).

64) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2-phenyl--3,-ureido·-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 2 und Natriumcyanat in 66 ?Siger Ausbeute, F. 217-219° C (aus Äthanol).

65) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2-phenyl-3-(3-phenylureido)-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel Z und Phenylisocyanat in 70 Ausbeute, P. 224-226° C (aus Methanol/Wasser).

66) 4-Acetyl-5-methyl-2-phenyl-3-(3-phenylureido)-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 1 und Phenylisocyanat in 62 Ausbeute, P. 256-257° G (aus Aceton).

67) 4-Acetyl-3~(5-benzoylthioureido)-5-methyl-2-phenyl-pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 1 undbenzoylisothiocyanat in 69 jSiger Ausbeute, P. 223-230° C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 68

4-Acetyl-3-forganido-2-(p-methoxyphenyl)-5-methyl-pyrrol

5 g (0,0206 Mol) der Verbindung von Beispiel 15 werden in 50 ml 35 5&Lrer Ameisensäure gelöst und die resultierende Lösung wird 15-20 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionegemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, Ausbeute. 2,5 g; P. 210-211° C.

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Beispiel 69

4-üarbäthoxy-3-fonr.arr:ido-5-inethyl-2-phenyl-pyrrol

Diese Verbindung wird nach der Vorschrift des vorangehenden Beispiels aus der Verbindung von Beispiel 2 in 83 $iger Ausbeu te hergestellt, F. 180-182° C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 70

4-Acetyl-3-(p~chlorbenzylidenamino)-5-inothyl-2-pb.enyl-pyrrol

Eine lösung von 5>0 g (0,0234 Mol) der Verbindung von Beispiel 1 in 200 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 5»0 g (0,0358 Mol) p-Chlorbenzaldehyd in 100 ml Äthanol bei 45-50° C zugegeben, dann wird die resultierende Mischung etwa 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 1200 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und. aus Äthanol/V/asser umkristallisiert v'ird. Die Ausbeute beträgt 9» 5 g, die Titelverbindung schmilzt bei 214-215° C.

Beispiele 71-73

Folgende Verbindungen wurden nach der Vorschrift von Beispiel 70 hergestellt:

71) 4-Acetyl-3-benzylidenamino-5-meth.yl-2-phenyl-pyrΓol

aus der Verbindung von Beispiel 1 und Benzaldehyd in.87 #iger Ausbeute, F. 173-176 ° C (aus Methanol).

72) 4-Oarb^Tnyl-3-i9οτ>ropylidenamino-5-nethyl-2-phenyl- pyrrol

aus der Verbindung von Beispiel 34 und Aceton in 82 #iger Aus beute, F. 2?1-223° C (aus Xthanol/Hexan).

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73) 3d

aus der Verbindung von Beispiel 42 υιτϊ Benzaldehyd in 78 $iger Ausbeute, F. 218-220° C (aus Methanol).

Beispiel 74

4-Acetyl-3-aTiino-1, g-dimethyl-^-phenyl- pyrrol

a) Eine Lösung von 1,4 g (0,00467 Mo]) der Verbindung von Beispiel 71 in 25 ml Dimethylformamid wird zu einer kalten Suspension von Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid zugetropft· Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten bei .etwa 0-5° C gerührt, dann wird 1 ml Methyliodid (0,0161 Mol) zugesetzt. Sodann wird noch 30 Minuten bei etwa 0° C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 150 ml V/asser dem Reaktionsgemi«3ch zugegeben, danach wird mit Diäthyläther extrahiert. Aus der organischen Phase wird das Lösungsmittel abgedunstet, der resultierende Rückstand (1,2 g) wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Br schmilzt bei 136-138° C und besteht _aus 4-Ace tyl-3-benzylid enamino-1,5-d ime thyl-2-phenyl-pyrrol.

b) 1,0 g (0,00316 Mol) der gemäß Teil a) hergestellten Verbindung werden in 30 ml 10 $iger wässriger Salzsäure gelöst und die resultierende Lösung wird etwa 2 Stunden auf 80-90° C erwärmt. Nach dem Abkühlen und Neutralisieren mit Natriumhydroxid bildet sich ein Niederschlag, welcher aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. Dabei erhält man 0,8 g der Titelverbindung vom P. 124-126° C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 208-209° C (aus Äthanol/Diäthyläther).

Beispiel 75

4--Acetyl-3-amino-l-äthyl-5-meth.yl-2-phi^::n.yl-pyrrol

Nach der Vorschrift von Beispiel 74, Teil a) erhält man aus der Verbindung von Beispiel 71 und Äthyliodid das 4-Acetyl-3-benzylidenamino-l-äthyl-5-methyl-2-phenyl-pyrrol vom F. 139-141° C

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ι I I I

(au.s Isopropanol/V/asser) „ Diese Verbindung wird gemäß Teil b) von Beispiel 74 hydrolisiert. Die Titelverbindung wird in einer Gesamtausbeute von 54 °ß> erhalten, F. 107-108° C (aus Äthanol).

Beispiel 76

4-Aoet.yl-3-amino--5-nieth.yl-'2-phenyl-l-propyl·-pyrrol

Nach der Vorschrift von Beispiel 74» Teil a) wird aus der Verbindung aus Beispiel 71 und Propyliodid das 4-Acetyl-3-benzylidenamino-5-methyl-2-phenyl-l-propyl-pyrrol als ölige Substanz erhalten. Diese ergibt bei der Hydrolyse gemäß Beispiel 74» Teil b) die Titelverbindung in 50 #iger Ausbeute, F. 113-115° C (aus Äthanol).

Beispiel 77 4-Acet.yl-3-amino-l-(p-chlorbenzyl)-5-methyl-2»-phenyl-pyrrol

Das 4-Acetyl-3-benzylidenamino-l-(p--chlorbenzyl)-5-methyl-2—

und, phenyl-pyrrol wird aus der Verbindung von Beispiel 71 p-Chlorbenzoylchlorid nach der Vorschrift von Beispiel 74» Teil a) erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 136-137° C (aus Äthanol/ Wasser). Durch Hydrolyse gemäß Beispiel 74, Teil b) erhält man die Titelverbindung, Ausbeute 58 #, F. 164-166° C (aus Äthanol/ Wasser).

Beispiel 78

4.-Acetyl-l-(o-chlorbenz.yl)-5-meth.yl-3-dimeth.ylamino-2-phenylpyrrol

Die 'J-'it elver bindung wird in 67 ^c/£iger Ausbeute aus der Verbindung von Beispiel 59 und o-Chlorbenzylchlorid nach der Vorschrift von Beispiel-74, Teil a) erhalten. Sie schmilzt bei 103-105° C (aus Isopropanol). . .

5 0 9 810/1112

-30-Beispiel 79

4-Acetyl-l-(p-chlorbenzyl)-5~methyl-3-dimethylainino-2-phen.ylpyrrol

Die Titelverbin'dung wird in 52 folger Ausbeute aus der Verbindung von Beispiel 59 und p-chlorbenzylchlorid nach der Vorschrift von Beispiel 74, Teil a) erhalten. Sie schmilzt bei 118-119° C (aua Hexan).

Beispiel 80

4~Carbäthoxy-3-(N-methyl-methansulf onamido)-1 _r 5-dimethyl-2-phenyl-pyrrol

Aus der Verbindung von Beispiel 53 und MethylJ.odid wird nach dem Verfahren von Beispiel 74, Teil a) die Titelverbindung in 71 foiger Ausbeute hergestellt, F. 138-140° C (aus Äthanol/Aceton)

Beispiel 81

4-Acetyl-3-(o-carboxyphenyl)amino-5-niethyl-2-phenyl-pyrrol

Eine Suspension von 2 g (0,00934 Mol) der Verbindung von Beispiel 1, 1,87 g (0,00934 Mol) o-Brombenzoesäure, 2 g Natriumacetat und 0,5 g Kupferpulver in 150 ml Wasser wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch über Nacht stehengelassen. Es bildet sich ein Niederschlag, der gbfiltriert und aus wässrigem Methanol umkriatallisiert wird. Ausbeute an Titelverbindung 1,5 g, F. 260-262° C.

Beispiel 82

^-Amino-S-carbamyl^-carboroethoxy^-phenyl- pyrrol

Eine lösung von 5 g (0,0161 Mol) der Verbindung von Beispiel wird mit Ammoniakgas gesättigt, dann 2 Tage stehengelassen. Es

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-π- 2430284

kristallisiert ein Produkt, welches abfiltriert wird. Die Ausbeute beträgt 2,8 g P. 177-179 ° C (aus Methanol/Wasser).

Beispiel 83

3-Amino-4, 5-dic3rboxy-2-phenyl-p.yrrol

Eine Lösung von 15 g (0,0545 Mol) der Verbindung von Beispiel 42 in 200 ml Methanol wird mit 90 ml 10 $iger wäsaTliffr^ydroxidlösung versetzt und unter fiiihren 20 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung in Wasser gegossen und das Gemisch wird mit 10 $iger wässriger Galzsäure angesäuert. Die Titelverbindung fällt aus, wird abfiltriert und Dimethylformamid und Äthyläther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 12,5 g, P. 191-194° C (die Verbindung enthält ein Morristallwasser).

Beispiel 84

3-Amino-5-carboxy-4-carbomethoxy-2-phenyl-pyrrol

Eine Lösung von 10 g (0,0322 Mol) der Verbindung von Beispiel 42 in 150 ml Methanol und 30 ml wässriger 10 ?£iger Natriumhydroxidlösung wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Methanol abdestilliert und die resultierende Lösung wird mit wässriger

auf

10 #iger Salzsäure pH 7 eingestellt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, in wässriger Bicarbonatlösung gelöst und mit 10 $iger wässriger Salzsäure neutralisiert« Die-Ausbeute · beträgt 5 g, P. 206-207° C.

Beispiel 85

3-Amino-4-cqrboxy-5-carbomethoxy-2-phenyl-p.yrrol

2 g (0,00644 KoI) der Verbindung von Beispiel 42 werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung wird etwa 35 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung in Eiswasser gegossen und das resultierende Gemisch wird mit

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wässriger 10 $iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, Ausbeute 0,5 g, F. 213-219° C.

Beispiele 86-83

Nach dem Verfahren von Beispiel 85 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

86) 4-Carboxy-3-(2-carbäthoxyacetylairiino)~5-mF.thyl-2-ph3nylpyrrol

Die Verbindung wird in 64- /Siger Ausbeute aus der Verbindung von Beispiel 44 dargestellt; F. 92-98° C (aus Äthanol).

87) ^-Acetylamino^-carboxy^-methyl^-phenyl--pyrrol

Die Verbindung wird in 49 $iger Ausbeute aus der Verbindung von Beispiel 46 hergestellt; F. ?58-260° C (aus Äthanol/Wasser).

88) 4-Carboxy-3-methansulfonamido-5-meth2^rl-?-phenyl-pyrrol

Die Verbindung wird in 54 $iger Ausbeute aus der Verbindung von Beispiel 53 erhalten, F. 269-271° C (au3 Aceton/Wasser).

Beispiel 89

^-2-phenyl-pyrrol

5 g (0,0161 Mol) der Verbindung von Beispiel 42 werden in 60 ml Methanol gelöst und mit 1,3 g Pyridin versetzt. Zu der Lösung werden dann 25 ml Hydrazin in 20 ml Wasser zugegeben und das Geniscli wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Das kristallisierend? Produkt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3 g, P. 166-167° C.

Beispiel 90

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I Il ·

I «I It

4-Acetyl-3-araino-5-ineth.yl-2-(p-h.ydroxyphenyl)-pyrrol

Aus der Verbindung von Beispiel 15 wird nach dem Verfahren von R.L. Burwell, Chem.Hev., 54, 628, (1954) zur Hydrolyse von 0-A1-kylphenolen die Titelverbindung in 71 ^iger Ausbeute hergestellt; P. 273-274° C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 91

3-Amino-5-methyl-2-phenyl-4-phenylcarbaEiyl-pyrrol

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren der Beispiele 1-42 aus 2-AEino-2-phenylacetonitril und α -Acetyl-N-phenyl-acetamid hergestellt und wird in 73 °/>±ger Gesamtausbeute gewonnen, F. 271-273° C (aus Äthanol).

Beispiel 92

3-Amino-4>5-di.carbomethoxy-2-phenyl-pyrrol-H.ydrochlorid

Zu einer Lösung von 9>5 g (0,0565 Mol) 2-Amino-2-phenylaceto— nitrii-Hydrochlorid in 90 ml wasserfreien Methanols werden 9>0 g Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird 15 Minuten" gerührt. Dann werden 3,0 g (0,0630 Mol) 1,2-Dicarbomethoxyacetylen zugesetzt und das Gemisch wird 3>5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Äbdunsten des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äthylacetat aufgenommen und 3 mal mit 10 $iger wässriger Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit 10 $iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und nochmals mit Äthylacetat extrahiert« Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, welcher aus einem mit Chlorwasserstoff gesättigten Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 5 g, i\ 205-207° C.
(aus Diäthyläther).

5 g, i\ 205-207° C. Die freie Base schmilzt bei 142-143° C

Nach obiger Vorschrift können auch die Verbindungen der Beispiele 7» 37, 38, 391 40 und 41 hergestellt werden.

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Beispiel 93

4~Acet.yl~5-metii.yl-3-ineth.ylamino-2-plien.yl"· pyrrol

1f5 g (0,00366 Mol) der Verbindung von Beispiel 57 werden in 100 ml Essigsäure und 5 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur suspendiert, dann werden 1,1 g Zinkpulver in kleinen Portionen zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Zink abfiltriert und das Filtrat wird 2 mal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Abdunsten des Äthylacetats erhält man einen Rückstand, der in Diäthyläther aufgenommen und filtriert wird. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 0,3 g, F. 174-176° G.

Beispiel 94

4-Benzoyl-3-äthylamino-5-methyl-2~phen.yl-p.yrrol

Diese Verbindung wird in 44 $iger Ausbeute aus der Verbindung von Beispiel 60 nach dem Verfahren von Beispiel 93 hergestellt. Sie schmilzt bei 178-180° C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 95

3~Acet.ylamino-4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-pyrrol

Nach dem Verfahren von Beispiel 43 erhält man aus der Verbindung von Beispiel 3 und Acetylchlorid die Titelverbindung in 87 $iger Ausbeute, F. 140-142° C (aus Äthanol/Wasser).

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

⁵\

N ^.

I
R

^ R.

R Wasserstoff, einen (C., .)Alkyl-, Benzyl- oder Halogen-substituierten Benzylrest,

R₁ Wasserstoff, einen (C, . )Alkyl-, Phenyl- oder durch 1 bis 3 der Substituenten (G₁ jAlkyl, (C₁ .)Alkoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy und Nitro substituierten Phenylreat,

Rp Wasserstoff, einen (C₁.)Alkyl-, Formyl-, (Cp*)aliphatischen Acyl-, Benzoyl-, ,/GaTbO(C. .Jalkoxy/^Cg^ialiphatischen Acyl-, Carbamyl-, Phenylcarbamyl-, Thiocarbamyl-, Phenylthiocarbamyl-, Benzoylthiocarbamyl^-, Carboxyphenyl-^ Benzolsulfonyl-, (C₁.) Alkylsulfonyl-, Toluolsulfonyl- oder Phenaeylsulfonyl-Rest

R- Wasserstoff oder einen (C₁ .)Alkylrest,

R. einen (C2_.)aliphatischen Acyl-, Benzoyl- oder einen durch 1-3 der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C^ .)Alkoxy, CaTbO(C₁ .)alkoxy,. Carboxy, Carbainyl, Methylcarbamyl und Phenylcarbamyl substituierten Benzoylrest, und

R₅ Wasserstoff, einen (C₁ . )Alkyl-, .CarboiCj , )alkoxy-, ,/Garbo (C^.Jalkoxy/methyl-, Trifluormethyl, Carboxy-, Carbamyl oder Carbazoylrest darstellen, oder

Rp und R, zusammen einen (C₂ .)Alkyliden-, Benzyliden- oder halogS: substituierten Benzylidenrest bilden können und

R. und R₅ zusammen einen Rest -CO-(CHp) - bilden können, worin die Carbonylgruppe an das den Substituenten R. tragende Kohlenstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist und η die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,

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— ρ Οι » > ι

unter der Maßgabe, dali, wenn R-. und R,- gleichzeitig Methyl und R Wasserstoff darstellen, einer der Reste Rp und R, von Wasserstoff verschieden und R. kein Carbäthoxyrest ist, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R. Wasserstoff, einen Phenylrest oder einen 1-3 der Substituenten (C, .) Alkyl, (C_1-4)AIkOXy, Fluor oder Chlor tragenden Phenylrest, R₂ und R, jeweils Wasserstoff, . R. einen (Cp.Jaliphatischen Acyl-, Benzoyl-, Carbo(^₄)alkoxy- oder Carbamylrest, R,- Wasserstoff, einen (C₁, .)Alkyl- oder Carbo (C. .)alkoxyrest, oder R. und R,- zusammen einen Rest -CO-(CHo),- darstellen, wobei die Carbonylgruppe an das den Substituenten R. tragende Kohlenstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen SäuVen.

3« Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R₁ Wasserstoff oder den Phenylrest, R« einen (C_1-.)Alkyl-, (C_2-.)aliphatischen Acyl- oder (C. ,)Alkylsulsonylrest, R, Wasserstoff oder einen (C., .)Alkylrest, R. einen (C₂ .)aliphatischen Acyl- oder durch Carbo(C. .)alkoxy oder Carboxy substituierten Benzoylrest, und R,- einen (Cj .)Alkylrest darstellen, oder R₂ und R, zusammen einen Benzyliden-oder halogensubstituierten Benzylidenrest bilden, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen (C_1-.)Alkyl-, £enzyl-oder halogensubstituierten Benzylrest, R₁ den Phenylrest, Rp und R, Wasserstoff oder einen (C₁ .)Alkyl-Re°it oder zusammen den Benzylidenrest, R. einen (C₂ .)aliphatischen Acylrest, R,- einen (⁰I^a)"" Alkylrest darstellen^und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

5. 4-Acetyl-3-araino-5-niethyl-2-phenylpyrrol und dessen Hydrochlorid.

^. 4-Acetyl-3-pmino-2-(p-nethoxyphenyl)-5-methylpyrrol.

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7· 3-Amino"-6,7-dihydro-2-phenyl-indol-4-(5H)-on und dessen Hydrochlorid.

8. 4-Acetyl-^-sTrino-i,S

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

und ihrer Salze mit ph^nnazeutifch zulässigen Säuren, worin

R Wasserstoff, einen (C_1-.)Alkyl-, Benzyl- oder Halogen-substituierten Beazylreat,

R.. Tacserstoff, einen (G. . .)Alkyl-, Phenyl- oder durch 1 bis 3 der Substituenten (C. .)Alkyl, (C. .)Alkoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy und Nitro substituierten Phenylrept,

Rp \73faerstoff, einen (C._.)Alkyl-, Formyl-, (Cp^Jaliphatiachen Acyl-, Benzoyl-, /Carbo(C. .)alkoxy^-(Cp ^)SIiPhBtIsChCn Acyl-* Carbaisyl-, Phenylcarbamyl-, Thiocarbainyl-, Phenylthiocarbamyl-, Benzoyltliiocarbainyl-, Carboxyphenyl-, Benzolaulfonyl-, (C, .)Alkyl3ulfonyl-, Toluolsnlfonyl- oder Phenacylsulfonyl-Rest

R, Wasserstoff oicr einen (C..)Alkylrest,

R. einen (Cr, .)aliphatischen Acyl-, Benzoyl- oder einen durch 1-3 der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C. ,)Alkoxy, Carbo(C. .)alkoxy, Carboxy, Carbamyl, Methylcarbömyl und Phenylcarbamyl substituierten Benzoylrest, und

R_c Wasserstoff, einen (C. .)Alkyl-, Carbo(C₄ .)elkoxy-, /Carbo

P 1—4 1—4 **

(C._₄)alkox^/methyl-, Trifluormethyl, Carboxy-, €arbamyl oder

Carbazoylrest darstellen, oder
Rp und R, zusaxraen einen (C₂_.)Alkyliden-, Henzyliden- oder ha-

logen^substituierten Benzylidenrest bilden können und ' R. und β. zusammen einen Rest -CO-(CH₂) - bilden können, worin die Carbonylgruppe an das den Substituenten R. tragende Koh-

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lenstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist und η die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,

unter der Maßgabe, daü, wenn R₁ und R,- gleichzeitig Kethyl und R Wasserstoff darstellen, einer der Reste Rp und R, von V/a rs erst off verschieden und R. kein Carbäthoxyrest ist, .dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen.eines cn -Aminonitrile der allgemeinen Formel

R-

oder "eines Säureadditionssalzes davon, worin R Wasserstoff bedeutet und R.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und einer Verbindung der allgemeinen Formel

X Q

worin H. und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X -C^C- oder -CH₂-C- darstellt, wobei der -CHg-Anteil

an den Substituenten R. gebunden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatür des Reaktionsgemische 1-60 Stunden umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R, Rp und R, Wasserstoff bedeuten, und

a) falls einer der Reste R₂ oder R, oder beide von Wasserstoff verschieden sein sollen, man diese Reste in an sich be kannter Weise durch Alkylierung, Acylierung, SuIfonylierung, Carbonylierung, Thiocarbanylierung, Formylierung, Arylierung oder Bildung Schiff'scher Basen einfahrt, indem man mit CC- i)Alkylhalogeniden, Di-(C₁, .) alkyl sulfate η, Genischen aus Ameisensäure und Formaldehyd, Monohalogeniden von (C- ^^Dicarbonsäuren, deren zweite Carboxylgruppe durch ein (C₁ .)Alkanol verestert ist, (C₂ .Jaliphatischen Acylhalogenideii'Oder-anhydriden, Benzoylhalogeniden oder-Anhydriden,

COPY 509810/1 112

Benzolsulfonylhalogeniden, (G . )Alkylüulionyihalogeniden-, Toluolfmlfonylhalogeniden, Phenacylsulfonylhalogeniden, Ameisensäure, Alkalimetallcyanaten oder-thiocyanaten, Phenylisocyanat, Phenylisothiocyanat, Benzoyli3Othiocyanat, durch im aromatischen Rinj rait einem Halogenatom substituierter Benzoesäure, () aliphatischen Aldehyden, (G, . Aliphatischen Ketonen, Benzalde-

ocLer 2—4

hyd, im aromatischen Hing durch Halogenatome substituiertem Benzaldehyd umsetzt und gegebenenfalls (C« ,jAlkylsulfonyl—j Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonal- oder Phenacylsulfonylrestehydrolytisch entfernt, oder

b) falls eine Verbindung der Formel I angestrebt wird, worin R. einen Carboxy-oder Carbamylrest und R₅ einen Carboxy-Carbamyl- oder Carbazoylrest darstellen, eine Verbindung der Formel I, worin R. und/oder R₁- Carbo(C .)alkoxy bedeuten, einer basischen oder sauren Hydrolyse unterwirft oder mit Ammoniak oder Hydrazin umsetzt, oder

c) falls eine Verbindung der lOrmel I angestrebt wird, worin

R eirren (C..) Alkyl-, Benzyl- oder halogensubstituierten Benzylrest darstellt und R- bis R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, man eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit einem (C., .) Alkyl-, Benzyl- oder halogensubstituierten Benzylhalogenid in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gegebenenfalls an der Aminfunktion in 3-Stellung befindliche (C₂__.)Alkyliden-, Benzyliden-, halogensubstituierte * Benzyliden-, (C^jAlkylsulfonyl-, Benzolsulfon$l-, Toluolsulfonyl- oder Phenacylsulfonylreste durch saure Hydrolyse ent- ' -fernt, und, . ·' \

falls man eine Verbindung der Formel I in Form eines Salzes mit | einer pharmazeutisch zulässigen Säure anstrebt, die freie Base mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure behandelt, worauf man gegebenenfalls aus dem entsprechenden Salz die freie Base durch Behandlung mit alkalischen Mitteln wiedergewinnen kann. :

10c Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen _M der Formel I, worin R Wasserstoff, R₁ Wasserstoff, einen - (G .)Alkyl-, Phenyl- oner durch 1-3 der Substituenten (G^₄)AlItVl, (G.. )Alkoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy und Nitro substituierten Phenylrest, R« und R-Wasserstoff, R. einen (C_2>_. )aliphatischen Acyl-, Benzoyl-

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COPY

oder durch 1-3 der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C₁ .)

ι—4

Alkoxy, Carbo (C₁ .)alkoxy, Carbamyl, Methylcarbamyl und Phenylcarbamyl substituierten Benzoylreet, und R₁- Wasserstoff, einen (C .,J Alkyl-1 Carbo(C. Jalkoxy-/Carbo(C. . )alkoxy/methyl- oder Trifluormethylrest oder R^ und R,- zusammen einen Rest J-CO-(CH₂) darstellen, wobei die Carbonylgruppe an das den Substituenten R^, tragende Kohlenstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist und η die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, unter der Maßgabe, daß, wenn R^ und Rc gleichzeitig Methyl und R Wasserstoff darstellen, R. kein Carbäthoxyrest sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen eines α-Aminonitrile der allgemeinen Formel

CN

R,

NH

I
R

II

oder einesSäureadditionnsalzesdavon, worin R Wasserstoff bedeutet und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ill

worin R. und R₁- die obige Bedeutung besitzen und X -C=C- oder -CHp-C- darstellt, wobei der -CHp-Anteil an den Substituenten R. gebunden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Riickflußtemperatur des Reaktionsgemische 1-60 Stunden umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen eines <t-Aminonitrile der allgemeinen Formel

CN

• Öl·

NH

II

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oder eines Säureadditionssalzes davon,'worin JR Wasserstoff bedeutet und R₁ die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzt, und einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin R, und R,- die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen und X -C^c- oder -CHp-C- darstellt, wobei der CEL-Anteil aa den Substituenten R. gebunden ist, in Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines sauren Katalysators 1-28 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische umsetzt, anschließend ein basisches Kondensationsmittel in Form eines Alkali-oder Erdalkalimetallamides, -hydroxides, -alkoxides, -carbonates oder- Hydrides zusetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch 1-30 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bic zur Siedetemperatur des Reaktionsgemische hält.

12. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare !mengen eines «-Aminonitrile der Formel

CN

NM

II

oder eines Säureac'ditionssplzes davon, worin R Wasserstoff bedeutet und R₁ die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzt, und einer Verbindung der Formel

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worin Tt_A und R,- die in AroprucL 9 angegebene 3edGUtuAg besitzen, untl X den Rest -C=G- bezeichnet, in Benzol, Dioden, Sotrahydrofuran oder einem Alkenol mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines basischen Kondensat"), o^ymittels in üOnr ein⁰^ Alkali- oder ^^alkalimetallhydroxide.=! oder-carbonates P-4 stunden am Rückfluß kocht.

Für: Oruppo Lepetit S.p.A, Mailand / Italien

Dr. H. «Γ. Wolff Rechtsanwalt

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