FI61879B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva aminopyrrolderivat - Google Patents

Description

Ι-.^"·Π Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU slants

Vttg ^ <11>UTLÄGGNINGSSKRIFT 61879 c <4S> Patentti myönnetty 11 10 1902 itfiätSfJ Patent mcddelat v T ^ (51) Kv.ii^/Int.ci.3 C O? D 207/34 SUOMI — FINLAND (21) P»t«nttlhik#mu« — P»tenun*«knlng 2162/71 (22) Htkimlsptlvl — Antöknlngtdag 21.08.7l (Fiy (23) Alkuptlvl— Glltlgh«t*dag 21.08.7l (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentlig 23-02.75

Patentti- ja rekisterihallitus Nlhtivlk.lp«on j. kuuL|ulk»i.un pvm. - 06 82

Patent- och registerstyrelsen Aniökin utlagd och utl.skriften publlcerid 3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird priorltet 22.08.7 3

Englanti-England(GB) 39790/73 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., Via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Giorgio Tarzia, Roma, Gianbattista Panzone, Cornaredo (Milano), Italia-Italien(lT) (7^) Munsterhielm Ky Kb (5l) Analogiamenetelma uusien, terapeuttisesti tehokkaiden aminopyrroli-johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya, terapeutiskt effektiva aminopyrrolderivat Tämä keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan uusia aminopyrrolijohdannaisia, joiden yleinen kaava on

H2Nx__S K

U)

Rl x n

R

ja niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, jossa kaavassa R on vety, (C^_4)alkyyli, bentsyyli tai halogeeni-substituoitu bentsyyli, on vety, (C^_^)alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, on (C2<_4)alifaattinen asyyli, bentsoyyli, substituoitu bentso-yyli, (C^_4)alkoksikarbonyyli, karboksi, karbamyyli tai metyyli-karbamyyli, R& on vety, (C1_4 )alkyyli, (C1_1+ )alkoksikarbonyyli , ^(C1_1+)alkok-sikarbonyyli[metyyli, trifluorimetyyli, karboksi, karbamyyli tai karbatsoyyli.

Selityksessä ja vaatimuksissa tarkoittaa sanonta "(C^_^)alkyy- 2 61879 li" 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä ja tert.butyyliä; "halogeeni-substituoitu bentsyyli" tarkoittaa pääasiassa aromaattisessa renkaassa fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitua bentsyyii-radikaalia, kuten esim. p-klooribentsyyliä, o-klooribentsyyliä, p-fluo-ribentsyyliä, o-bromibentsyyliä ja m-bromibentsyyliä; "substituoitu fenyyli" tarkoittaa fenyyliradikaaleja, jotka on substituoitu 1-3 ryhmällä, jotka toisistaan riippumatta ovat ()alkyyli , ()alkoksi , bentsyylioksi, fluori, kloori ja hydroksi; "(C2_^)alifaattinen asyyli" tarkoittaa 2-4 hiiliatomia sisältävää alifaattista asyyliradikaalia, kuten asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä ja isobutyryyliä ·, "(C^_4)-alkoksi" tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkoksiryhmiä, esim. metoksia, etoksia, propoksia, isopropoksia, butoksia, tert.butoksiaj "substituoitu bentsoyyli" tarkoittaa bentsoyyliradikaalia, jossa on 1-3 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta ovat kloori ja (C^_^ )alkoksi.

Erään edullisen ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R on vety, metyyli, bentsyyli tai kloorilla substituoitu bentsyyli, R1 tarkoittaa vetyä, fenyyliä, metyylillä, nietoksilla, fluorilla tai kloorilla substituoitua fenyyliä, on asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, metoksikarbonyyli, etoksikarbo-nyyli, karboksi, karbamyyli tai bentsoyyli, Rj. on vety, metyyli, metoksikarbonyyli, karbamyyli tai karboksi, sekä näiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että o( -aminonitriili, jonka yleinen kaava on

CN

i

CH^ II

R^ NH2 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on

III

*5 jossa R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa ryhmää -C=C- tai ryhmää -CH2-C- , jossa -CH2-osa on liittynyt substituenttiin 0 3 61879

R^_ . Asiantuntijoille on ilmeistä, että sellaisia yhdisteitä, joilla on samanlaisia kemiallisia ominaisuuksia kuin -dikarbonyyliyhdisteil-lä tai asetyleenikarbonyyliyhdisteillä voidaan edullisesti käyttää sellaisina, kuten esimerkiksi kaavan III mukaisia yhdisteitä joissa X on I

-CH=C-hal, jossa hai tarkoittaa halogeeniatomia, mieluimmin klooria, ja halogeeniatomin sisältävä hiiliatomi on sitoutunut radikaaliin .

Lähtöaineena käytetyt aminonitriilit valmistetaan käyttäen pääasiassa Steiger'in Organic Synthesis' issä 22, 13, 19*+2 ja 22, 23, 19^2 kuvaamaa menetelmää.

Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko kaupassa saatavia tuotteita tai ne voidaan valmistaa kaupasta saatavista tuotteista ilmeisillä modifikaatioilla.

Reaktio tapahtuu yleensä niin1, että muodostuu välituotteena avoketjuinen yhdiste, jolla on seuraava yleinen kaava IV tai sen tau-tomeerinen imini-muoto CN R^ /

V\ J^r5 IV

Nir

R

joka haluttaessa voidaan eristää, puhdistaa ja karakterisoida tavallisten analyyttisten menetelmien mukaan ennen sen syklisoimista kaavan I mukaisiksi loppuyhdisteiksi. Sitä voidaan kuitenkin käyttää myös raaka-aineena seuraavassa syklisointivaiheessa vaikuttamatta loppusaan-toihin.

Reagenssit II ja III saatetaan kosketukseen käyttäen pääasiassa ekvimolaarisia määriä vedettömän orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka edullisesti on bentseeni, dioksaani, tetrahydrofuraani, alempi alkanoli tai vastaava. Katalysaattoriksi voidaan lisätä pieni määrä p-tolueenisulfonihappoa ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2-28 tuntia. Välituotteena muodostuva kaavan IV mukainen yhdiste voidaan haluttaessa eristää ja karakterisoida tai käyttää sellaisenaan seuraavassa syklisointivaiheessa, joka suoritetaan emäksisten katalysaatto-reiden, kuten jaksollisen järjestelmän I ja II ryhmän metallien karbonaattien, hydroksidien, alkoksidien, hydridien tai amidien läsnäollessa. Myös tässä tapauksessa suoritetaan reaktio liuottimen läsnäol- 1, 61879 lessa, joka edullisesti on vedetön alempi alkanoli, jossa on enintään if hiiliatomia. Syklisointi voi tapahtua huoneen lämpötilassa, mutta joissakin tapauksissa on välttämätöntä kuumentaa reaktioseosta tai keittää sitä palautusjäähdyttäen syklisointireaktion jouduttamiseksi, joka on päättynyt 1-30 tunnissa.

Joissakin tapauksissa on havaittu, että kun X tarkoittaa ryhmää -C=C- , kaavan I mukaisten aminopyrrolijohdannaisten muodostus voi tapahtua yhdessä reaktiovaiheessa Tässä tapauksessa sekoitetaan kaavan II mukaista aminonitriiliä tai sen happoadditiosuolaa ja kaavan III mukaista yhdistettä, jossa X on -C=C- , pääasiassa ekvimolaarisin määrin orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi vedettömän (C-^_^)alka-nolin, kloroformin, tetrahydrofuraanin, bentseenin ja vastaavien läsnäollessa käyttäen alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia tai -hydroksidia katalysaattorina ja sen jälkeen keitetään saatua reaktio-seosta palautusjäähdyttäen noin 3-5 tuntia.

Kaavan I mukaiset lopputuotteet kerätään reaktioseoksesta vapaina emäksinä tai suolojen muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa käyttäen asiantuntijoille täysin tunnettuja menetelmiä .

Nämä menetelmät käsittävät liuottimen poistamisen reaktioseoksesta haihduttamalla, jäännöksen liuottamisen liuottimeen, liuottimen uudelleenhaihduttamisen ja saadun kiinteän, nestemäisen tai öljymäisen aineen puhdistamisen uudelleenkiteytyksellä, fraktioivalla tislauksella tai tislauksella alennetussa paineessa. Jos reaktiossa muodostuu suoraan kiteinen kiinteä aine tämä eristetään yksinkertaisesti suodattamalla ja puhdistetaan tarvittaessa kiteyttämällä uudestaan. Uudel-leenkiteytysliuottimia ovat mieluimmin C^-C^-alemmat alkanolit, di-etyylieetteri tai näiden seokset.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden edellä mainitut suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ovat yleensä hydrokloride-ja, hydrobromideja, hydrojodideja, sulfaatteja, fosfaatteja, bentso-aatteja, oksalaatteja, asetaatteja, metaanisulfonaatteja, sykloheksyy-lisulfonaatteja ja vastaavia ja kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin. Ne valmistetaan helposti käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä vapaan emäksen muodossa määrätyllä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla. Päinvastoin on mahdollista vapauttaa vapaa emäs vastaavasta happosuolasta reaktiolla vähintään yhden ekvimolaarisen määrän kanssa jotakin emäksistä ainetta.

5 61879

Edellä mainittujen menetelmien mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vetyatomi, tai niiden happoadditiosuoloja.

Sopiva menetelmä haluttujen substituenttien liittämiseksi kaavan I mukaisesti pyrrolirenkaan rengastyppiatomiin käsittää sen, että ennaltamäärätty kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, saatetaan reagoimaan valitun (C^_l+)-alkyyli-, bentsyyli- tai halogeeni-substi-tuoidun bentsyylihalogenidin kanssa vahvan emäksisen aineen, mieluimmin alkalimetallin tai alkalimetallihydridin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, typpiatmosfäärissä. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa. Asemassa 1 substituoitu haluttu aminopyrroli eristetään sitten hyvällä saannolla reaktioseoksesta. On ilmeistä, että näissä reaktio-olosuhteissa saadussa, kaavan I mukaisessa yhdisteessä myös aminoryhmä 3-asemassa voi substituoitua, esimerkiksi yhdellä tai kahdella )alkyyli- ryhmällä. Näin ollen aminoryhmä 3-asemassa on suojattava esim. reaktiolla karbonyyliyhdisteen tai alkyylisulfonyyli- tai bentseenisulfo-nyylihalogenidin kanssa vastaavan Schiff'in emäksen tai alkyylisulfonyyli- vastaavasti bentseenisulfonyyliaminojohdannaisten valmistamiseksi. Sen jälkeen suoritetaan substituointi 1-asemassa kuten edellä on mainittu ja suojaryhmän hapan hydrolyyttinen lohkaisu antaa halutut yhdisteet, joissa 3-asemassa on aminoryhmä.

Myös radikaalit R^ ja R& voidaan muuttaa tunnettujen kemiallisten reaktioiden mukaan muiksi ryhmiksi, jotka lankeavat mainituille substituenteille annetun yleisen määritelmän puitteisiin. Kun halutaan esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa joko R^ tai R,. tai molemmat tarkoittavat karboksiryhmää, saadaan haluttu yhdiste hydrolysoimalla aikalisissä tai happamissa olosuhteissa vastaavaa mono- tai di()alkoksikarbonyylijohdannaista.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa joko R^ tai R^ tai molemmat tarkoittavat karbamyyliryhmiä, saadaan kyllästämällä ammoniakilla 6 61879 vastaavan mono- tai di-CC^i^alkoksikarbonyyliyhdisteen alkoholiliuosta, kun taas yhdisteet, joissa tarkoittaa karbatsoyyliä, valmistetaan saattamalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on (C^j^alkoksikar-bcnyyli, kosketukseen hydratsiinin kanssa huoneen lämpötilassa. Muut ilmeiset menetelmät, jotka ovat käyttökelpoisia sopivien substituenttien liittämiseksi haluttuihin asemiin tai jo läsnäolevan radikaalin muuttamiseksi joksikin toiseksi määritelmän mukaiseksi radikaaliksi, kuuluvat keksinnön puitteisiin.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; tarkemmin sanottuna niillä on huomattavia tulehdusta estäviä ja keskushermostoa vaimentavia ominaisuuksia.

Tulehdusta estävä aktiviteetti määritettiin rotassa tutkimalla karrageeni-indusoitu ödeema, joka koe suoritettiin C.A. Winter et al'in esittämän metodologian mukaan, vrt. Proc. Soc. Exptl.Biol.Med., 111. 5*+^, 1962. Tyypillisissä kokeissa todettiin esimerkkien 1, 2, 3, 6, 13, 1>+, 15, 17, 19, 20, 22, 26, 33, *+6, ^2a, k2b mukaisten yhdisteiden aikaansaavan indusoidun ödeeman prosentuaalisen vähenemisen, joka oli noin ^0 - noin 80 % käytettäessä annoksia, jotka olivat 1/50 - 1/5 LD^Q-arvoista. Samoissa kokeellisissa olosuhteissa oli paljon käytetyllä tulehdusta estävällä aineella kuten esimerkiksi fenyylibutatsonilla (^-butyyli-l,2-difenyyli-pyrat-solidiini-3?5-dioni) aikaansaatu indusoidun ödeeman väheneminen noin k5%, mutta vain käytettäessä annoksia, jotka ovat suurempia kuin 1/b LD^Q-arvosta. On myös huomattava, että tämän keksinnön mukaisten ami-nopyrrolijohdannaisten myrkyllisyys on erittäin alhainen; itse asiassa eräitä poikkeuksia lukuunottamatta niiden LD^Q-arvot ovat aina suurempia kuin noin 1000 mg/kg p.o. hiiressä, kun taas fenyylibutatsonin vastaava LD^q on noin 390 mg/kg p.o. Myrkyllisyydet määritettiin Lichtfield ja Wilcoxon'in julkaisussa J. Pharm. Exp. Ther., £6, 99, 19*+9 selittämän menetelmän mukaan.

Seuraavassa taulukossa on edellä mainittu tulehdusta estävä vaikutus esitetty yksityiskohtaisemmin.

Taulukko

Yhdiste LD^0 mg/kg annos mg/kg Indusoidun ödeeman esimer- 5 prosentuaalinen väki s tä p.o. hiiri p.o. rotta heneminen 2 >1000 100 36,5 200 M+,3 7 61 879

Yhdiste LD<o m&/kg annos mg/kg Indusoidun ödeeman esimer- ' prosentuaalinen väki stä p.o. hiiri p.o. rotta heneminen 1 >1000 5 23,1+ 10 32,5 20 39,0 50 ^3,8 100 58,9 200 76,6 3 >1000 100 *+0,6 200 53,9 13 >1000 5 23,2 10 31,9 20 If3,5 50 50,7 100 69,6 200 75,^ ib >1000 5 23,0 10 31,1 20 35,1 50 *+1,9 loo 55Λ 200 67,6 15 >1000 50 29,6 100 1+0,8 200 58,3 17 >1000 loo 35,1+ 200 1+7,9 19 500 50 21+,3 100 1+5,9 20 >1000 50 21+,2 loo 37,3 200 1+1+,9 26 >1000 20 29,2 50 1+3,1 loo 58,5 200 71,0 1+6 >1000 50 27,1 100 1+1,1+ 200 56,3 8 61 879

Yhdiste LD^q mg/kg annos mg/kg Indusoidun ödeeman esimer- ' prosentuaalinen vä- kistä p.o. hiiri p.o. rotta heneminen k2 a) >1000 100 31,0 200 53,1 M-2 b) >1000 50 11,0

100 3M

200 52,7 fenyyli- butatsoni 390 50 33 loo M-5

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös muita biologisia ominaisuuksia, jotka ovat hyvin edullisia tehokkaissa tulehdusta estävissä aineissa. Niillä on itse asiassa huomattava antipyreettinen ja analgeettinen aktiviteetti, joka on 2, 10 vastaavasti noin M- kertaa asetyylisalisyylihapon aktiviteettiä voimakkaampi. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi erittäin alhainen ulkerogeeninen aktiviteetti, joka on noin 5-10 kertaa pienempi kuin se joka havaitaan muilla tunnetuilla ja terapeuttisesti käytetyillä tulehdusta estävillä aineilla kuten esim. asetyylisalisyylihapolla ja fenyylibutatsonilla. Analgeettinen,aktiviteetti määritettiin L.0. Randall ja J.J. Selitto'n mukaan, Arch. Int. Pharmacodyn., No. *f, CXI, s. ^09, 1957·

Antipyreettinen aktiviteetti tutkittiin R.H. Buller et ai'in mukaan, J. Pharm. Pharmacol., £, 128, 1957, toin taas ulkerogeeninen aktiviteetti määritettiin Thuilliet et ai'in mukaan, Chim. Therap., i, 53, 1968.

Kuten edellä mainittiin ovat esillä olevan keksinnön mukaiset aminopyrrolijohdannaiset myös aktiivisia keskushermostoon; tämä ominaisuus tutkittiin S. Irwin'in julkaisussa Psychopharmacologia (Berl.), li, 222, 1968 selittämän yleisen menetelmän mukaan. Todettiin, että 9 61879 eräillä erityisen selviä tulehdusta estäviä ominaisuuksia omaavilla yhdisteillä, kuten esimerkiksi esimerkkien 1 ja 1^ mukaisilla yhdisteillä, oli myös huomattava sedatiivinen ja lihaksia rentouttava aktiviteetti; tämä on epäilemättä keksinnön mukaisten yhdisteiden eräs erityisen edullinen ominaisuus koska tietty sedatiivinen ja lihaksia rentouttava teho on edullinen vaikeita tulehdussairauksia sairastavissa potilaissa. Eräillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös erittäin mielenkiintoisia ansiolyyttisiä ominaisuuksia.

Nämä ominaisuudet tutkittiin "pole climbing avoidance test"-.· nimisessä kokeessa rotissa, joka koe suoritettiin kuten G. Maffii on selittänyt julkaisussa J. Pharm. Pharmacol., 11, 129, 1959. Tyypilliset kokeet osoittivat, että esimerkin 29 mukainen yhdiste oli erityisen tehokas estämään sekundäärisen konditioidun res-ponssin rotissa (CRp) käytettäessä annoksia, jotka eivät vaikuttaneet primääriseen konditioituun responssiin (CR) ja konditioimattomaan responssiin (UR). On tunnettua, että sekundäärinen konditioitu res-ponssi liittyy eläimen tuskatilaan ja sen inhibitioon voidaan suoraan vaikuttaa annostamalla tuskaa lievittäviä aineita.

Tulos on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa on myös ilmoitettu kokeillun yhdisteen myrkyllisyys. Taulukosta nähdään, että myös meprobamaatilla (2-metyyli-2-propyyli-l,3-propaani-dioli-dikarbamaatti) on huomattavasti heikommat tuskaa lievittävät ominaisuudet kuin kokeillulla yhdisteellä.

Taulukko

Yhdiste LD^n mg/kg Annos mg/kg Inhibiitio

esimer- 5 CRp CR UR

kistä i.p. hiiri i.p. hiiri dekonditioidutrotat&äslteDyt rotat 29 800 30 VlO 0/10 0/10 60 8/10 0/10 0/10 meproba- maatti 500 30 3/10 0/10 0/10 60 6/10 2/10 0/10

Vaikkakin yhdisteitä mieluimmin annetaan oraalisesti ja rektaa-lisesti, voidaan myös käyttää parenteraalista annostamista. Oraalista 61879 ίο annostamista varten yhdisteistä muodostetaan farmaseuttisia annosmuo-toja, kuten esimerkiksi tabletteja, kapseleita, eliksiirejä, liuoksia ja vastaavia. Annosyksikkö voi sisältää tavanomaisia kantaja-aineita, esim. tärkkelystä, kumia, rasvahappoja, alkoholeja, sokeria,jne. Rek-taaliannostamista varten yhdisteet annetaan suppositorioiden muodossa, sekoitettuna tavanomaisten kantaja-aineiden, kuten esimerkiksi kaakao-voin, vahan, valaanrasvan tai polyoksietyleeniglykolien ja niiden johdannaisten kanssa. Annosalue on noin 0,05 - noin 2,00 g/päivä, ja se annetaan mieluimmin jaettuina annoksina.

Tämä keksintö koskee myös terapeuttista koostumusta, joka sisältää aktiivisena aineosana keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelleen keksintöä, tapaa ja menetelmää sen suorittamiseksi ja käyttämiseksi .

Esimerkki 1 1+-asetyyli-3-amino-5-metyyli-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi a) Liuosta, jossa on 2 g (0,015 moolia) 2-amino-2-fenyyliaseto-nitriiliä ja 1,*+ g (0,01*+ moolia) asetyyliasetonia 30 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, keitetään palautusjäähdyttäen kaksi tuntia öljyhauteella käyttämällä mukana 100 mg p-tolueenisulfonihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan, sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois jolloin muodostuu öljymäinen jäännös, joka tislataan alennetussa paineessa. Välituotteena saatu avoketjuinen yhdiste kiehuu 150° Cjsessa/ 0,1 mmHg.

b) 0,^-0 g natriumia liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä etanolia, sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,5 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä vedettömässä etanolissa ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Kuplitetaan kuivaa kloorivetyä etanoliliuokseen, jolloin muodostuu sakka, joka eristetään suodattamalla ja kiteytetään uudestaan etanoli/dietyylieetteristä. Saanto 2,0 g otsikossa mainittua tuotetta. Sul.p. 2*+2°0 (hajaantuen). Vapaa emäs saadaan uuttamalla etyyliasetaatilla hydrokloridin vesiliuosta, joka on tehty alkaliseksi 5-%·sella natriumhydroksidilla. Sul.p. 220° C (metanolista).

3-amino-lt-etoksikarbonyyli-5“®etyyli“2-fenyyli-pyrrdIi-hydroklnridi a) Liuosta, jossa on 6 g (0,0^2 moolia) 2-amino-2-fenyyli-ase-tonitriiliä ja 5 g (0,0*+2 moolia) etyyliasetoasetaattia 30 ml:ssa ve- n 61879 detöntä bentseeniä, keitetään palautusjäähdyttäen neljä tuntia öljy-hauteella käyttämällä mukana 100 mg p-tolueenisulfonihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan, sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka tislataan alennetussa paineessa. Välituotteena saadun avoketjuisen yhdisteen k.p. on 140°C/0,05 mmHg.

b) 0,80 g natriumia liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä etanolia, sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 5 g edellä mainittua yhdistettä 35 ml:ssa vedetöntä etanolia ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Etanoliliuokseen kuplitetaan kuivaa kloorivetyä, jolloin muodostuu sakka, joka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan etanolista ja dietyylieetterin seoksesta; saanto 4 g, sul.p. 249-252°C (etanoli/etyylieetteristä).

Esimerkit 3 - UI

Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 1 selitetyn kak-sivaihemenetelmän mukaan lähtemällä sopivista kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä ja käyttämällä alkalimetallialkoksideja tai -karbonaatteja emäksisinä syklisointikatalysaattoreina. Jos välituotteena saadut avoketjuiset yhdisteet on eristetty ja karakterisoitu niiden kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet on annettu, muissa tapauksissa nämä välituotteet syklisoidaan suoraan lopputuotteiksi.

3 3-amino-4-bentsoyyli-5-metyyli-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi Lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja bentsoyyli- asetonista saadaan välituotteena avoketjuinen yhdiste, joka sulaa 134-135°C:ssa (dietyylieetteri/heksaanista). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 60-%:n kokonaissaannolla. Sul.p. 285 - 290°C (metanoli/ dietyylieetteristä). Vapaa emäs sulaa 203 - 205°C:ssa (metanolista).

4 3-amino-4-bentsoyyli-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi Avoketjuinen välituote, joka sulaa 88 - 90°C:ssa (heksaanis- ta) valmistetaan 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja bentsoyyli-asetaldehydistä. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 47-%:n kokonaissaannolla. Sul.p. 272 - 274°C (etanolista).

5 4-asetyyli-3-amino-2-etyyli-5-metyyli-pyrroli-hydrokloridi Lähtemällä 2-amino-butyronitriilistä ja asetyyliasetonista saa- 12 61 879 daan avoketjuinen välituote, joka kiehuu 100° C:sessa/0,02 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan b9-%‘.n kokonaissaannolla. Sulp. 2^5 -21+8° C (etanoli/dietyylieetteristä). Vapaa emäs sulaa 219 -221° C:sessa (metanolista).

6 3-amino-etoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan bS-%:n kokonaissaannolla 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja etyylipropionaatista. Sul.p. 2U-h -2**5° C (etanoli/dietyylieetteristä).

7 3-amino-1*- bentsoyyli-5-etoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrro]i-hy droklori di

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan b8-%:n kokonaissaannolla 2--amino-2-fenyyli-asetonitriilista ja bentsoyyli-palorypälehappo-etyy-liesteristä. Sul.p. 218 - 219° C(etanoli/dietyylieetteristä).

3 ^-asetyyli-3-amino-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi Lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja asetyyliaset-aldehydistä saadaan avoketjuinen välituote, joka kiehuu 1^+0° C:sessa/ 0,05 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 56-$:n kokonaissaannolla. Se ei sula aina 335° C:seen asti.

9 l*-asetyyli-3-amino-2- (p-metoksif enyyli) -pyrroli Lähtemällä 2-amino-2-(p-metoksifenyyli)-asetonitriilistä ja asetyyliasetaldehydistä valmistetaan avoketjuinen välituote, joka kiehuu l80° C:sessa/0,03 mmHg. Otsikossa mainitun yhdisteen kokonaissaanto on M* %. Sul.p. 198-200°C (dietyylieetteristä).

10 3-amino-!+-bentsoyyli-5-metyyli-pyrroli-hydrokloridi Lähtemällä aminoasetonitriilistä ja bentsoyyliasetonista valmistetaan avoketjuinen välituote, joka sulaa 111-112° O.sessa (dietyylieetteristä). Otsikossa mainitun yhdisteen kokonaissaanto on 52 %. Sul.p. 225 - 270° C (etanoli/dietyylieetteristä).

11 l+-asetyyli-3-amino-5-metyyli-pyrroli-hydrokloridi Lähtemällä aminoasetonitriilistä ja asetyyliasetonista saadaan avoketjuinen välituote, joka sulaa 106 - 108° Crsessa (dietyylieetteristä). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 6k-%:n kokonaissaannolla. Sul.p. 211 - 212° C (etanolista).

12 3-amino-l+-etoksikarbonyyli-5-etoksikarbonyylimetyyli-2-fenyyli--pyrroli-hydrokloridi

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan ^-2-^: n kokonaissaannolla 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja 1,3-dikarbetoksiasetonista. Sul. p. 232- 2360 C (dietyylieetteri/etanolista).

13 ^-asetyyli-3-amino-5-metyyli-2-(p-tolyyli)-pyrroli Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 9b-%·.n kokonaissaannolla 13 61 879 2-amino-2-(p-tolyyli)-asetonitriilistä ja asetyyliasetonista. Sul.p.

232 - 23^° C (etanoli/dietyylieetteristä).

lk l+-asetyyli-3-amino-2-(p-metoksifenyyli)-5-nietyylipyrroli

Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan 92-$:n kokonaissaannolla 2-amino-2-(p-metoksifenyyli)-asetonitriilistä ja asetyyliasetonista. Sul.p. 222 - 223° C (etanolista).

15 3-amino-l+-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2-(p-tolyyli )-pyrroli--hydrokloridi Lähtemällä 2-amino-2-(p-tolyyli)-asetonitriilistä ja etyyli-asetoasetaatista saadaan avoketjuinen välituote, joka kiehuu l6o°C:sessa /0,05 mmHg. Kokonaissaanto otsikossa mainittua tuotetta: 88 %. Sul.p.

266 - 268° C (metanolista).

16 3-amino-l+-et oksikarbonyyli-2-f enyyli-5-trif luorimetyyli--pyrroli-hydrokloridi

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 52-%sn kokonaissaannolla 2--amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja trifluoriasetyyli-etyyliasetaatista. Sul.p. 203 - 205° C (etanolista).

17 ^-asetyyli-3-amino-2-(p-fluorifenyyli)-5-metyyli-pyrroli Lähtemällä 2-amino-2-(p-fluorifenyyli)-asetonitriilistä ja asetyyliasetonista saadaan avoketjuinen välituote. K.p. 150° C/0,3 mmHg. Otsikossa mainitun yhdisteen kokonaissaanto: k-7 %. Sul.p. 211 - 212° C

(etanolista).

18 S-amino-^-etoksikarbonyyli-2-(p-fluorifenyyli)-5-metyyli--pyrroli-hydrokloridi

Avoketjuinen välituote saadaan 2-amino-2-(p-fluorifenyyli)--asetonitriilistä ja etyyli-asetoasetaatista. K.p. 220° C/0,2 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 53~%m kokonaissaannolla. Sul.p.

258 - 26Ο0 C (etanoli/dietyylieetteristä).

19 3-amino-lf-etoksikarbonyyli-5-metyyli-pyrroli-hydrokloridi

Avoketjuinen välituote saadaan amino-asetönitriilistä ja etyyli-asetoasetaatista. Sul.p. 90 - 98° C (metanolista). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan k-k-%:n kokonaissaannolla. Sul.p. 211 - 21^° C (metanolista) .

20 3-amino-1+-isobutyryyli-5-metyyli-2-fenyyli-pyrroli Avoketjuinen välituote saadaan 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja 5-metyyli-heksaani-2,U—dionista. K.p. 150° C/0,3 mmHg. Otsikossa mainitun yhdisteen kokonaissaanto: 6^ %. Sul.p. 180-1830 C (me-tanoli/dietyylieetteristä).

21 3-amino-5-metyyli-2-fenyylipropionyyli-pyrroli llt 61879 Lähtemällä 2-amino-2-fenyyliasetonitriilistä ja heksaani-2,^--dionista saadaan avoketjulnen välituote. K.p. l60° C/0,3 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 53-$sn kokonaissaantona. Sul.p. l66 -168° C (metanolista).

22 1f-asetyyli-3-amino-5-metyyli-2-(m-tolyyli) -pyrroli Lähtemällä 2-amino-2-(m-tolyyli)-asetonitriilistä ja asetyyli- asetonista saadaan avoketjuinen välituote. K.p. I7O0 C/0,02 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 59-$:n kokonaissaannolla. Sul.p.

195 - 197° C (etanolista).

23 l+-asetyyli-3-amino-2-etyyli-5-metyyli-pyrroli-hydrokloridi Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 73-$:n kokonaissaannolla 2-amino-butyronitriilistä ja asetyyliäsetönista. Sul.p. 2b7 - 2^8° C (metanolista).

2b 3-amino-if-(p-metoksibentsoyyli) -5-metyyli-2-fenyyli-pyrroli

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan b}>-%xn kokonaissaannolla 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja (p-metoksibentsoyyli)-asetonista. Sul.p. 219 -221° C (etanolista).

25 b-asetyyli-3-amino-2-(p-bentsyylioksifenyyli)-5-metyyli--pyrroli

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 5l-#:n kokonaissaannolla 2-amino-2-(p-bentsyylioksifenyyli)-asetonitriilistä ja asetyyliaseto-nista. Sul.p. 2b5 - 250° C (etanolista).

26 1+-asetyyli-3-amino-2-(p-kloorifenyyli)-5-nietyyli-pyrroli Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 67-%xn kokonaissaannolla lähtemällä 2-amino-2-(p-kloorifenyyli)-asetonitriilistä ja asetyyli-asetonista. Sul.p. 205 - 208° C (etanolista).

27 3-amino-l+-etoksikarbonyyli-2-(p-metoksifenyyli)-5~nietyyli--pyrroli-hydrokloridi

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan Mf-$:n kokonaissaannolla 2-amino-2-(p-metoksifenyyli)-asetonitriilistä ja etyyli-asetoasetaa-tista. Sul.p. 23^ - 2360 C (metanolista).

28 3-aniino-1+-bentsoyyli-2-(p-f luorif enyyli )-5-me tyyli -pyrroli Lähtemällä 2-amino-2-(p-fluorifenyylD-asetonitriilistä ja bentsoyyliasetonista saadaan avoketjuinen välituote. K.P. 120° C/0,2 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 66-$:n kokonaissaannolla. Sul.p. 209 - 210° C (etanoli/dietyylieetteristä).

29 *+-ase tyyli-3-amino-2- (o-tolyyli)-5-metyyli-pyrroli Lähtemällä 2-amino-2-(o-tolyyli)-asetonitriilistä ja asetyyli- asetonista saadaanavoketjuinen välituote. K.p. 120° C/0,2 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 77-%·n. kokonaissaannolla. Sul.p. 258° c 15 61 879 (metanolista).

30 3“amino-l+-metoksikarbonyyli-5“inetoksikarbonyylimetyyli-2-fenyy-li-pyrroli-hydroklori di

Otsikossa mainittu tuote saadaan k-8-#:n kokonaissaannolla lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja 1,3-(^etoksikarbonyyli-ase-tonista. Sul.p. 210 - 213° C (metanolista).

31 3-amino-5-metyyli-^-metyylikarbamyyli-2-fenyyli-pyrroli-hyd-rokloridi

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 55-$sn kokonaissaannolla lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja o(-asetyyli-N-metyyli--asetamidista. Sul.p. 2*+7 - 250° C (etanolista).

32 3-amino-if-(o-klooribentsoyyli)-5-nietyyli-2-fenyyli-pyrroli Otsikossa mainittu tuote saadaan 5l-$:n kokonaissaannolla lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja o-klooribentsoyyli-ase-tonista. Sul.p. 21^ - 216° C (etanolista).

3 3 3-amino karbamyyli -5-metyyli -2-fenyyli -pyrroli -hydroklor idi Lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja <b(-asetyyli-asetamidista saadaan avoketjuinen välituote. Sul.p. 128 - 130° C (die-tyylieetteristä). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan b9-%:n kokonaissaannolla. Sulp. 307 - 309° C (metanolista).

3^ 3 -amino-^f-butyryyli -2-fenyyli -5-propyyli -pyrroli -hydroklor idi

Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 60-$:n kokonaissaannolla lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja no naani -*+, 6-di oni s ta. Sul.p. 228 - 230° C hajaantuen (metanoli/dietyylieetteristä).

35 3-amino-1^-butyry yli -5-metyyli-2-fenyyli -pyrroli -hydroklor idi Otsikossa mainittu yhdiste saadaan kQ-%:n saantona 2-amino-2- -fenyyli-asetonitriilistä ja heptaani-2,^-dionista. Sul.p. 2^0 - 2*4-5° C hajaantuen (metanoli/dietyylieetteristä).

36 3-amino-1+, 5-dimetoksikarbonyyli-2- (p-kloorifenyyli)-pyrroli--hydrokloridi Lähtemällä 2-amino-2-(p-kloorifenyyli)-asetonitriilistä ja di-metoksikarbonyyliasetyleenistä saadaan avoketjuinen välituote. Sul.p. 7*+ -760 C (dietyylieetteristä). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan *+8-/6:n kokonaissaannolla. Sul.p. 216 - 218° C (metanoli/dietyylieetteristä).

37 3-amino-1*, 5-dimetoksikarbonyyli-2- (p-tolyyli) -pyr rdi-tydrddorldi Lähtemällä 2-amino-2-(p-tolyyli)-asetonitriilistä ja dimetoksi- ksabonyyliasetyleenistä saadaan avoketjuinen välituote. Sul.p. 76 - 77° C (dietyylieetteri/heksaanista). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 70-$:n kokonaissaannolla. Sul.p. 193 - 196 C (metanoli/dietyylieetteristä ).

» 61879 38 3-amino-4,5-dietoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi Lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja dietoksikar- bonyyli-asetyleenistä saadaan avoketjuinen välituote. K.p. 140°C/ 0,03 mmHg. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 78-%:n kokonaissaannolla. Sul.p. 193-196°C (etanoli/dietyylieetteristä).

39 3-amino-4,5-dimetoksikarbonyyli-2-(p-metoksifenyyli)-pyrroli--hydrokloridi Lähtemällä 2-amino-2-(p-metoksifenyyli)-asetonitriilistä ja dimetoksikarbonyyliasetyleenistä saadaan avoketjuinen välituote. Sul.p. 86-88°C (heksaanista). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 63-%:n kokonaissaannolla. Sul.p. 195-197°C (metanoli/dietyylieetteristä).

40 3-amino-4,5-dimetoksikarbonyyli-2-etyyli-pyrroli-hydrokloridi Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 66-%:n kokonaissaannolla 2-amino-butyronitriilistä ja dimetoksikarbonyyliasetyleenistä. Sul.p. 209-210°C (dietyylieetteri/metanolista).

41 3-amino-4,5-dimetoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi Otsikossa mainittu yhdiste saadaan 39-%:n kokonaissaannolla 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja dimetoksikarbonyyliasetylee-nistä. Sul.p. 205-207°C (metanoli/dietyylieetteristä). Vapaa emäs sulaa 142-143°C:ssa (dietyylieetteristä).

Esimerkki 42 4-asetyyli-3-amino-l,5-dimetyyli-2-fenyyli-pyrroli a) Liuos, jossa on 1,4 g (0,00467 moolia) 4-asetyyli-3-bents-ylideeniamino-5-metyyli-2-fenyyli-pyrrolia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä ja bentsaldehydistä, sul.p. 173-176°C /meta-nolista/) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain natrium-hydridin kylmään suspensioon 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Saatua seosta hämmennetään noin 0 - 5°C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 1 ml metyylijodidia (0,0161 moolia). Hämmentämistä jatketaan 30 minuuttia noin 0°C:ssa ja 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen lisätään 150 ml vettä reaktioseokseen, joka sen jälkeen uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu jäännös (1,2 g) kiteytetään uudestaan isopropanoli/ vedestä. Sul.p. 136-138°C. Tuote on 4-asetyyli-3-bentsylideeniamino--1,5-dimetyyli-2-fenyyli-pyrrolia.

b) 1,0 g (0,00316 moolia) kohdassa a) valmistettua yhdistettä liuotetaan 30 ml:aan kloorivedyn 10-%:sta vesiliuosta ja saatua liuosta kuumennetaan 80-90°C:ssa noin 2 tuntia. Jäähdytetään ja neutra- 61879 17 loidaan natriumhydroksidillä jolloin muodostuu sakka, joka kiteytetään uudestaan etanoli/vedestä. Saanto 0,8 g otsikossa mainittua yhdistettä. Sul.p. 124-126°C. Vastaava hydrokloridi sulaa 208-209°C:ssa (etanoli/dietyylieetteristä).

Esimerkki 43 4-asetyyli-3-amino-l-etyyli-5-metyyli-2-fenyyli-pyrroli Työskentelemällä kuten esimerkin 42 kohdassa a) lähtemällä 4-asetyyli-3-bentsylideeniamino-5-metyyli-2-fenyyli-pyrrolista ja etyylijodidista saadaan 4-asetyyli-3-bentsylideeniamino-l-etyyli-5--metyyli-2-fenyyli-pyrrolia. Sul.p. 139-141°C (isopropanoli/vedestä).

Tämä yhdiste hydrolysoidaan kuten esimerkin 42 kohdassa b). Otsikossa mainitun yhdisteen kokonaissaanto: 54 %. Sul.p. 107-108°C (etanolista).

Esimerkki 44 4-asetyyli-3-amino-5-metyyli-2-fenyyli-l-propyyli-pyrroli Lähtemällä 4-asetyyli-3-bentsylideeniamino-5-metyyli-2-fenyyli--pyrrolista ja propyylijodidista sekä työskentelemällä kuten esimerkin 42 kohdassa a), saadaan 4-asetyyli-3-bentsylideeniamino-5-metyyli--2-fenyyli-l-propyyli-pyrrolia öljymäisenä tuotteena. Tämä yhdiste hydrolysoidaan kuten esimerkin 42 kohdassa b). Otsikossa mainitun yhdisteen saanto: 50 %. Sul.p. 113-115°C (etanolista).

Esimerkki 45 4-asetyyli-3-amino-l-(p-klooribentsyyli)-5-metyyli-2-fenyyli- -pyrroli 4-asetyyli-3-bentsylideeniamino-l-(p-klooribentsyyli)-5-metyy-li-2-fenyyli-pyrroli valmistetaan 4-asetyyli-3-bentsylideeniamino-5--metyyli-2-fenyyli-pyrrolista ja p-klooribentsyylikloridista työskentelemällä kuten esimerkin 42 kohdassa a). Sul.p. 136-137°C (etanoli/ vedestä). Tämä yhdiste hydrolysoidaan kuten esimerkin 42 kohdassa b). Otsikossa mainitun yhdisteen saanto: 58 %. Sul.p. 164-166°C (etanoli/ vedestä).

Esimerkki 46 3-amino-5-karbamyyli-4-metoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli Liuos, jossa on 5 g (0,0161 moolia) esimerkin 41 mukaista yhdistettä kyllästetään kaasumaisella ammoniakilla ja annetaan sen jälkeen seistä kaksi vuorokautta. Tuote kiteytyy, joka kerätään suodattamalla. Saanto 2,8 g. Sul.p. 177-179°C (metanoli/vedestä).

61879 18

Esimerkki 47 3-amino-4,5-dikarboksi-2-fenyyli-pyrroli

Liuokseen, jossa on 15 g (0,0545 moolia) esimerkin 41 mukaista yhdistettä 200 mlrssa metanolia, lisätään 90 ml litiumhydroksidin 10-%:sta vesiliuosta ja keitetään palautusjäähdyttäen 20 minuuttia samalla hämmentäen. Sen jälkeen liuos kaadetaan veteen ja seos hapo-tetaan kloorivedyn 10-%:sella vesiliuoksella. Otsikossa mainittu yhdiste saostuu ja se kerätään suodattamalla ja kiteytetään uudestaan dimetyyliformamidi/etyylieetteristä. Saanto 12,5 g. Sul.p. 191-194°C (yhdiste sisältää yhden kidevesimolekyylin).

Esimerkki 48 3-amino-5-karboksi-4-metoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli Liuosta, jossa on 10 g (0,0322 moolia) esimerkin 41 mukaista yhdistettä 150 mlrssa metanolia ja 30 ml natriumhydroksidin 10-%:sta vesiliuosta, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Metanoli haihdutetaan pois ja jäljelle jäävä liuos säädetään pH-arvoon 7 kloorivedyn 10-%:sella vesiliuoksella. Tuote erottuu ja se suodatetaan, liuotetaan natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja neutraloidaan sitten kloorivedyn 10-%:sella vesiliuoksella. Saanto 5 g. Sul.p. 206-207°C.

Esimerkki 49 3-amino-4-karboksi-5-metoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli 2 g (0,00644 moolia) esimerkin 41 mukaista yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan väkevää rikkihappoa ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa noin 35 minuuttia. Sen jälkeen se kaadetaan jää--veteen ja saatu seos tehdään neutraaliksi natriumhydroksidin 10-%: sella vesiliuoksella. Tuote erottuu, kerätään suodattamalla ja kiteytetään uudestaan vesipitoisesta metanolista. Saanto 0,5 g. Sul.p. 218-219°C.

Esimerkki 50 3- amino-5-karbatsoyyli-4-metoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli 5 g (0,0161 moolia) esimerkin 41 mukaista yhdistettä liuotetaan 60 ml:aan metanolia ja lisätään 1,3 g pyridiiniä. Liuokseen lisätään sitten 25 ml hydratsiinia 20 ml:ssa vettä ja pidetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Kiteytyvä tuote kerätään suodattimelle ja kiteytetään uudestaan metanolista. Saanto 3 g, sul.p. 166-167°C.

Esimerkki 51 4- asetyyli-3-amino-5-metyyli-2-(p-hydroksifenyyli)-pyrroli 61 879 19

Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan lähtemällä esimerkin 14 mukaisesta yhdisteestä, käyttämällä pääasiassa R.L. Burwell'in julkaisussa Chem. Rev., 5J+, 628, 1954 O-alkyylifenolien hydrolysoimi-seksi selitettyä menetelmää. Saanto 71 %. Sul.p. 273-274°C (etanoli/ vedestä).

Esimerkki 52 3-amino-5-metyyli-2-fenyyli-4-fenyylikarbamyyli-pyrroli Tämä yhdiste valmistetaan esimerkeissä 1-41 selitetyn menetelmän mukaan lähtemällä 2-amino-2-fenyyli-asetonitriilistä ja -ase-tyyli-N-fenyyli-asetamidista, ja se saadaan 73-%:n kokonaissaannolla. Sul.p. 271-273°C (etanolista).

Esimerkki 53 3-amino-4,5-dimetoksikarbonyyli-2-fenyyli-pyrroli-hydrokloridi Liuokseen, jossa on 9,5 g (0,0565 moolia) 2-amino-2-fenyyli--asetonitriili-hydrokloridia 90 ml:ssa vedetöntä metanolia, lisätään 9,0 g kaliumkarbonaattia ja saatua seosta hämmennetään 15 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 8,0 g (0,0630 moolia) 1,2-dimetoksikarbonyyli--asetyleeniä ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 1/2 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois minkä jälkeen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja uutetaan kolme kertaa kloorivedyn 10-%:sella vesiliuoksella. Kloorivetyliuos neutraloidaan natriumhydroksidin 10-%:sella vesiliuoksella ja uutetaan uudestaan etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään uudestaan kloorivedyllä kyllästetyn metanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saanto 5 g otsikossa mainittua tuotetta. Sul.p. 205-207°C. Vapaa emäs sulaa 142-143°C:ssa (dietyylieetteristä).

Käyttämällä tässä esimerkissä selitettyä menetelmää valmistetaan myös esimerkkien 6, 36, 37, 38, 39 ja 40 mukaiset yhdisteet.

Esimerkki 54 3-asetyyliamino-4-bentsoyyli-5-metyyli-2-fenyyli-pyrroli Lähtemällä esimerkin 3 mukaisesta yhdisteestä ja asetyyliklo-ridista saadaan otsikossa mainittu yhdiste 87-%:n saannolla. Sul.p. 140-142°C (etanoli/vedestä).

Claims (5)

1. Analogiamenetelmä uusien, tulehdusta estävien ja keskushermostoa rahoittavien aminopyrrolijohdannaisten, joiden yleinen kaava (I) on Ηϊ\_/** rf «> R,^ N

1 I 5 R jossa R on vety, )alkyyli, bentsyyli tai halogeeni-substituoitu bentsyyli; on vety, (C1_J+)alkyyli, fenyyli tai substituoitu fe-nyyli, jonka substituentit, toisistaan riippumatta, ovat (C^_^)al-kyyli, (C^^Jalkoksi, bentsyylioksi, kloori, fluori tai hydroksi; R^ on (C2_l|)alifaattinen asyyli, bentsoyyli, substituoitu bentsoyyli, jonka substituentit, toisistaan riippumatta,ovat (C1_4)alkoksi tai kloori, (C1_l|)alkoksikarbonyyli, karboksi, karbamyyli tai metyyli-karbamyyli; R_ on vety, (C, u)alkyyli, (C._u)alkoksikarbonyyli, [_(C^_l+)alkoksi-karbonyyliJmetyyli, trifluorimetyyli, karboksi, karbamyyli tai karbatsoyyli; ja niiden suolojen, jotka saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa»valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan pääasiassa ekvimolaariset määrät -aminonitriiliä, jonka yleinen kaava (II) on CN CH R^ NH2 (II) tai sen happoadditiosuolaa, jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja yhdistettä, jonka yleinen kaava (III) on X (III) \ R5 jossa R^ ja R& tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa ryhmää -C=C- tai -CH2~C- , jossa -Ci^-osa on sitoutunut substituenttiin R^, 0 61 879 21 reagoimaan keskenään inertissä, orgaanisessa liuottimessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, 1-60 tuntia, ja kun halutaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on (C^_^)alkyyli, bentsyyli tai halogeeni-substituoitu bentsyyli, saatu yhdiste saatetaan edelleen reagoimaan (C^_^)alkyyli-, bentsyyli-tai halogeeni-substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, ja sen jälkeen poistetaan (Cj^ialkylideeni-, bents-ylideeni- tai halogeeni-substituoitu bentsylideeniryhmä amiinifunk-tiossa 3-asemassa happamella hydrolyysillä; ja haluttaessa a) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tai Rg tai molemmat ovat (C^^Jalkoksikarbonyyli,alttiiksi emäksiselle tai happamelle hydrolyysille kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ tai Rg tai molemmat ovat karboksi; b) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ tai Rg tai molemmat ovat (C^_1+)alkoksikarbonyyli, reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ tai Rg tai molemmat ovat karbamyylij tai c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg on alkoksikarbonyyli, reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg on karbatsoyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vety tai (C^^Jalkyyli, R^ on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jonka substituentit, toisistaan riippumatta, ovat (C^_^)alkyyli, (C^^Jalkoksi, bentsyylioksi, kloori, fluori tai hydroksi, on (Cj^ialifaattinen asyyli, (C^_^)alkoksikarbonyyli tai metyy-likarbamyyli, ja Rg on (C^^Jalkyyli tai karbamyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-amino-U-iso-butyyli-5-metyyli-2-fenyyli-pyrrolin valmistamiseksi. 22 61 879

1. Analogiförfarande för framställning av nya, inflammation förhindrande och det centrala nervsystemet lugnande aminopyrrol-derivat med den allmänna formeln (I) Η/χ_ I (n Rx A.n/\r? R i vilken R är väte, (C^_^)alkyl, bensyl eller halogen-substituerad bensyl; är väte, (C^_^)alkyl, fenyl eller substituerad fenyl, vars substituenter, oberoende av varandra, är (C^_4)alkyl, (C^_4>-alkoxi, bensyloxi, klor, fluor eller hydroxi; R^ är (Cj^)alifatisk acyl, bensoyl, substituerad bensoyl, vars substituenter, oberoende av varandra, är (C^_^)alkoxi eller klor, (C1_|+)alkoxi-karbonyl, karboxi, karbamyl eller metylkarbamyl; R^ är väte, (C^_^)alkyl, (Ci^Jalkoxi-karbonyl, ^JC^_4)alkoxi-karbonyl] metyl, trif luormetyl, karboxi, karbamyl eller karbazoyl; och deras salter med farmaceutiskt acceptable syror, kännetecknat därav, att man omsätter i huvudsak ekvi-molära mängder av en °(-aminonitril med den allmänna formeln (II) CN CH / \ R^ NH2 (II) eller ett syra-additionssalt därav, i vilken formeln R^ betecknar detsamma som ovan, och en förening med den allmänna formeln (III) X" X i vilken R^ och R^ betecknar detsamma som ovan och X betecknar grup-perna -C=C- eller -CH^-C- , i vilken -CHj-delen är bunden vid subs- 0