KR920001466B1 - 락탐 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

락탐 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 신규의 락탐 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 락탐 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중, R1은 치환 또는 비치환 페닐기이고, R2는 치환 또는 비치환 페닐기, 시클로알킬기 또는 질소 함유 6원 헤테로시클릭기이고, Z는 산소 원자 또는 황 원자이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
본 발명의 화합물(I) 및 그의 염은 중추 도파민 작동계 (central dopaminergic system)에 대해 유력한 활성화 작용을 나타내며, 뇌기능을 개선시키는데 유용하다.
본 발명의 화합물의 예로서는 상기 일반식 (I)에 있어서 R1및(또는) R2가 각각 페닐기, 또는 할로겐 원자(예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 저급 알킬기 (예, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기), 히드록실기, 저급 알콕시기 (예, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기), 저급 알킬티오기 (예, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기), 티올기, 시아노기, 저급 알카노일옥시기 (예, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 카프릴옥시기), 저급 알킬술피닐기 (예, 메탄술피닐기, 에탄술피닐기), 저급 알킬술포닐기 (예, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기), 트리할로-저급 알킬기 (예, 트리플루오로메틸기), 니트로기, 아미노기, 저급 알카노일 아미노기 (예, 아세틸 아미노기), 카르복실기 및 카르복시-저급 알킬기 (예, 카르복시메틸기)중에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기이거나, 또는 R1이 상기한 치환 또는 비치환 페닐기이고, R2가 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기와 같은 시클로알킬기, 또는 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기 및 피리다지닐기와 같은 질소 함유 6원 헤테로시클릭기이고, Z가 산소 원자 또는 황 원자이고, n이 2 또는 3인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물(I)중에서, 적합한 화합물은 상기 일반식(I)에서 R1이 페닐기, 또는 할로겐 원자, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기 및 히드록시기중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 할로겐 원자, C1-3알콕시기, C1-3알킬기, C1-3알카노일아미노기, 히드록시기, 니트로기 및 아미노기중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기, 또는 C4-7시클로알킬기이고, Z가 산소 원자이고, n이 3인 화합물이다.
더욱 적합한 화합물은 상기 일반식 (I)에서 R1이 페닐기, 또는 할로겐 원자, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 할로겐원자, C1-3알콕시기, C1-3알킬기, 니트로기 및 아미노기중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기, 또는 C4-ω시클로알킬기이고, 2가 산소 원자이고, n이 3인 화합물이다.
보다 더 적합한 화합물은 상기 일반식 (I)에서 R1이 모노- 또는 디-할로게노페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 할로겐 원자, C1-3알콕시기, C1-3알킬기, 니트로기 및 아미노기중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기, 또는 C4-7시클로알킬기이고, 2가 산소 원자이고, n이 3인 화합물이다.
가장 적합한 화합물은 상기 일반식 (I)에서 R1이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 불소 원자, 염소 원자, 메톡시기, 메틸기, 니트로기 및 아미노기중에서 선택되는 1개의 기로 치환된 페닐기, 또는 시클로헥실기이고, Z가 산소 원자이고, n이 3인 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)은 부재탄소를 갖기 때문에 2개의 광학이성질체가 존재할 수 있으며, 이들 이성질체 및 그의 혼합물 모두는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 의하면, 화합물(I) 또는 그의 염은 (i) 하기 일반식(II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 염을 분자내 고리화반응시키거나, 또는 (ii) 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식 (V)의 아민화합물 또는 그의 염과 반응시키고, (iii) 필요에 따라서, 생성물을 그의 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 각 식에 있어서, R1, R2, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같고, X1및 X2는 반응성 잔기이다.
다른 방법으로서, Z가 황 원자인 화합물(I)[이하, 화합물(I-A)로 약칭함] 또는 그의 염은 Z가 산소 원자인 상기 일반식(I)의 화합물[이하, 화합물(I-B)로 약칭함] 또는 그의 염을 티오카르보닐화시키고, 필요에 따라서 생성물을 그의 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(II), (III), (V) 및 (I-B)는 상기 반응에서 유리된 형태로서 또는 그의 염 형태로서 사용될 수 있다. 상기 염의 적합한 예로서는 염산염, 브론산염, 황산염, 질산염, 메탄술폰산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염등과 같은 통상의 산부가염을 들 수 있다.
화합물(II) 또는 (III)의 분자내 고리화 반응은 적당한 용매중에서 염기 존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다. 염기의 적합한 예로서는 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 저급알콕시드, 트리-저급 알킬아민(예, 트리에틸아민), 피리딘, 콜리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 나트륨아미드, 칼륨아미드와 같은 알칼리금속아미드 등을 들 수 있다. 또한, 반응성 잔기 X1및 X2의 적합한 예로서는 염소 원자 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자, 아세톡시기와 같은 저급 알카노일옥시기, 토실옥시기와 같은 치환 또는 비치환 페닐술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 및 히드록실기 등을 들 수 있다. 상기 반응을 행하는데 사용할 수 있는 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸술폭시드 등이 있다. 상기 반응은-30℃ 내지 200℃, 특히-10℃ 내지 180℃에서 행하는 것이 적합하다.
화합물(IV)과 아민화합물(V) 또는 그의 염의 반응은 루이스산의 존재하에 또는 부재하에서 행할 수 있다. 루이스산으로서는, 예를들면 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소 에테레이트, 염화아연, 염화제일주석 등과 같은 무기산을 들 수 있다. 이 반응에 적합한 용매로서는 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸 술폭시드 및 저급 알칸올을 들 수 있다. 이 반응은 50℃ 내지 200℃, 특히 100℃ 내지 200℃에서 행하는 것이 적합하다.
화합물(I-B) 또는 그의 염의 티오카르보닐화 반응은 적당한 용매 중에서 티오카르보닐화제로 처리함으로써 행할 수 있다. 이와 같은 티오카르보닐화제의 적합한 예로서는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스포페탄-2,4-디설파이드, 오황화인등을 들 수 있다. 디메톡시에탄, 피리딘, 크실렌, 톨루엔, 벤젠등을 용매로서 적합하게 사용할 수 있다. 이 반응은 25℃ 내지 150℃, 특히 50℃ 내지 100℃에서 행하는 것이 적합하다.
이와 같이 하여 얻은 화합물(I)에 있어서, R1및(또는) R2가 치환 또는 비치환 페닐기일 경우, 치환체(들)을, 필요에 따라서 페닐기중에 도입시키거나 또는 페닐기 중의 치환체(들)을 통상적인 방법으로 다른 치환체(들)로 전환시킬 수 있다. 예를들면, R1및(또는) R2가 할로게노페닐기인 화합물(I)은 R1및(또는) R2가 페닐기인 화합물(I)을 통상적인 방법으로 할로겐화 시킴으로써 얻을 수 있다. 이와 같은 할로겐화는 화합물을 할로겐화제로 처리함으로써 행할 수 있다. 할로겐화제의 적합한 예로서는 촉매 (예, 철, 염화제이철 등) 존재하의 오염화인-염화술푸릴, 염화 술푸릴, 염소 등이 있다. 이 반응은 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산과 같은 용매 중에서, 0 내지 150℃에서 적합하게 진행된다. 한편, R1및(또는) R2가 할로게노페닐기일 경우, 상기 화합물(I)을 탈할로겐화시켜서 R1및(또는) R2가 비치환 페닐기인 화합물(I)을 얻을 수 있다. 이 탈할로겐화 반응은 수소가스 분위기하에서, 촉매(예, 팔라듐-탄소, 팔라듐-탄산 칼슘) 존재 하에 접촉 환원 반응 또는 촉매(예, 팔라듐-탄소)존재하에서 포름산 및(또는) 포름산암모늄으로 처리함으로써 행할 수 있다. 접촉 수소화는 적당한 용매 (예, 메탄올, 에탄올)중에서, 25 내지 100℃에서 적합하게 진행될 수 있으며, 포름산 및(또는) 포름산암모늄에 의한 처리는 적당한 용매 (예, 디메틸포름아미드, 저급 알칸올류)중에서, 25 내지 150℃에서 행할 수 있다. R1및(또는) R2가 할로게노페닐기인 화합물(I)은 통상적인 시안화 반응에 의해 대응하는 시아노페닐 화합물로 전환되고, R1및(또는) R2가 저급 알콕시페닐기인 화합물(I)은 통상적인 탈알킬화 반응에 의해 대응하는 히드록시페닐 화합물로 전환되고, R1및(또는) R2가 저급 알킬티오페닐기인 화합물(I)은 통상적인 산화반응에 의해 대응하는 알킬술피닐 또는 알킬술포닐화합물로 전환될 수 있다. R1및(또는) R2가 메르캅토페닐기인 화합물(I)은 R1및(또는) R2가 저급 알킬술포닐기인 화합물(I)을 무수 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 화합물(I)로부터 얻을 수 있다. 다른 방법으로서, R1및(또는) R2가 페닐기인 화합물(I)은 이 화합물을 질산으로 처리하고, 이어서 임의로 환원시킴으로써 대응하는 니트로페닐 또는 아미노페닐 화합물로 전환될 수 있다. 또한, R1및(또는) R2가 아미노페닐기 또는 히드록시페닐기인 경우, 상기 화합물은 또한 통상적인 아실화 반응에 의해 대응하는 저급 알카노일 아미노페닐 또는 저급 알카노일옥시페닐 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 본 발명의 모든 반응은 라세미화 없이 진행하기 때문에 출발 화합물로서 광학 활성 화합물(II), (III), (IV) 또는 (I-B)를 사용함으로써 광학활성인 형태로서 화합물(I)을 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 충추 도파민 작동 신경계를 흥분시키기 때문에, 뇌 작용에 대해 유력한 활성화 작용을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물(I)은 자발 운동 작용을 효과적으로 증진시킬 수 있으며, 유력한 레세르핀 유발 저체온 길항작용을 나타내고, 또한 새앙쥐의 강제 유영 부동시간을 단축시킨다. 예를들면, 자발 운동 작용에 대한 시험 화합물의 작용을 평가하기 위해 본 발명의 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈을 수컷 STD/ddy 새앙쥐에 경구 또는 복강내 투여한 후, Ambulometer를 사용하여 60분동안 평가한 결과, 3mg/kg 이상에서 자발 운동 작용의 상당한 증가를 나타냈다. 또한 수컷 STD/ddy 새앙쥐 (직장 온도 : 30℃ 이하)에 시험화합물로서 레세르핀(투여량 : 3mg/kg)을 피하투여하고 18-20시간 후 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈을 경구 또는 복강내 투여하고, 상기 새앙쥐의 직장 온도를 30,60,120,180 및 300분후에 측정한 결과, 상기 시험 화합물은 10mg/kg 이상에서 레세르핀 유발 체온 저하에 대해 길항 작용을 나타냈다. 또한, 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈 1mg/kg 이상을 경구 또는 복강내 투여할 경우, 강제 유영시킨 수컷 STD/ddy 새앙쥐의 부동 시간이 상당히 단축되었다. 이러한 치료 작용을 근거하여 본 발명의 화합물(I)은 (1) 노쇠기의 정신적인 장해(예, 의지박약, 의욕 감퇴, 사고력감퇴, 피로성, 억울 상태), (2) 억울증, (3) 소아의 소뇌 기능 장해(예, 주의산만증, 과운동증, 자폐증) 및 (4) 파킨슨 증후군 등의 치료 또는 회복에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 의식장해 및 건망증 치료에 유용하다. 예를들면, 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈은 10mg/kg 이상에서 머리 충격에 의해 유발된 정위반사 상실로부터의 회복 시간을 상당히 단축시키며, 상기 화합물은 또한 1mg/kg 이상에서 새앙쥐의 일회 시도 수동 회피 반응에서 순수한 탄산가스에의 노출에 의해 유발된 역행성 건망증의 상당한 개선 작용을 나타낸다. 또한, 화합물(I)은 MAO 활성 억제 작용, 중추성 항콜린 작용 등과 같은 부적합한 부작용이 실질적으로 없기 때문에, 의약품으로 사용하는데 높은 안정성을 갖는다.
본 발명의 화합물(I)중에서, R1및(또는) R2가 아미노페닐기 또는 저급 알카노일아미노페닐기이거나, 또는 R2가 질소 함유 6원 헤테로시클릭기인 화합물은 유리 염기 또는 그의 산부가염 형태로서 제약 용도에 사용될 수 있다. 약리학적으로 허용되는 화합물(I)의 염의 적합한 예로서는 염산염, 브롬산염, 황산염과 같은 무기산 부가염, 메탄술폰산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 말산염, 타르타르산염과 같은 유기산 부가염등을 들 수 있다. 이들 염은 예를들면 통상적인 방법으로 화합물(I)의 유리 염기를 화학양론적으로 등몰양의 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화합물(I) 또는 그의 염은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제약상의 부형제와 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 제약 제제물은 정제, 분말제, 캡슐제와 같은 고상 제제물, 또는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제와 같은 액상 제제물이어도 좋다. 또한. 비 경구적으로 투여할 경우, 주사제의 형태로 사용할 수 있다.
출발 화합물 중에서 화합물(II)는, 예를들면 (a) 하기 일반식 (VI)의 화합물을 용매중에서 축합제(예, p-톨루엔술폰산) 존재하에 아민 화합물(V) 또는 그의 염가 반응시키고, 이어서 생성물을 환원제 (예, 수소화붕소 나트륨)로 처리하여 하기 일반식(VII)의 화합물을 얻고, 계속해서 이 화합물을 가수분해시키거나, (b) 화합물(VI) 및 아민 화합물(V) 또는 그의 염을 염기 존재하에 환원제(예, 수소화붕소 나트륨)로 처리하고, (c) 필요에 따라서, 이와 같이 하여 얻은 화합물(즉, X1=히드록실기인 화합물II)]의 히드록실기를 통상적인 방법에 의해 다른 반응성 관기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 각 식에 있어서, R1, R2, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 출발 화합물(IV)는, 예를들면 하기 일반식(VIII)의 화합물을 환원제(예, 수소화붕소나트륨)로 처리하여 하기 일반식 (IX)의 화합물을 얻고, 이어서 산(예, 무기산, p-톨루엔술폰산, 이소부틸클로로카르보네이트 등) 존재하에 락톤화시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00004
상기 각 식에 있어서, R1, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
출발 화합물(III)은, 예를들면 루이스산 존재하에 또는 부재하에 화합물(IV)를 아민 화합물(V) 또는 그의 염과 반응시키거나, 또는 화합물(IX)를 할로겐화제로 처리하고, 이어서 유기 염기 (예, 트리에틸아민, 피리딘등) 존재하에 아민 화합물(V) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
부수적으로, 라세미 형태의 본 발명의 출발 화합물을, 필요에 따라서 각각의 광학 활성인 이성질체로 분할할 수 있다. 예를들면, 출발화합물(II)의 광학 분할은 출발 화합물(II)[X-히드록실기]의 0-알킬 유도체를 (S)-1-(2-나프틸술포닐)피롤리디닐-2-카르보닐 클로라이드와 반응시키고, 생성된 디아스테레오머를 이들의 용해도 차이를 이용하여 분리시키거나, 또는 이들 디아스테레오머를 컬럼 크로마토그래피로 분리시킨 후, 이어서 이들을 가수분해와 동시에 탈알킬화시킴으로써 행할 수 있다.
그리하여, 얻어진 화합물(I-B), (II), (III) 또는 (IV)는 후속 단계에 앞서 단리 및 정제하거나, 또는 필요에 따라서 이와 같은 단리 및 정제없이 사용할 수 있다.
명세서 및 특허청구의 범위에 있어서, “저급 알킬”, “저급 알콕시”, “저급 알카노일” 및 “시클로알킬”은 각각 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 탄소 원자수 2 내지 5개의 알카노일기 및 탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기를 의미한다.
[실시예 1]
(1)-a) 메틸 4-(4-클로로벤조일)부티레이트 19.0g에 아닐린 14.5g, p-톨루엔술폰산 일수화물 0.6g 및 톨루엔 200ml를 첨가하고, 혼합물을 탈수소시키면서 22.5시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거시킨 후, 메탄올 100ml 및 탄산수소나트륨 2.5g을 첨가하고, 혼합물을-20℃로 냉각시켰다. 계속해서 수소화붕소나트륨 6.0g을 1시간에 걸쳐서 소량씩 첨가하고, 혼합물을-30 내지-20℃에서 1시간 및-20 내지-5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시킨후, 용매를 증발시켜서 담황색 오일상 물질로서 메틸 5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜타노에이트 23.7g을 얻었다.
계속해서, 이 오일상 물질에 메탄올 75ml 및 10% 수산화나트륨 수용액 100ml를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 물 50ml로 희석시키고, 이어서 에테르로 세척하였다. 수용액 층을 염산을 사용하여 pH 6-7로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 묶은 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 목탄 및 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 이소프로필 에테르로 재결정시켜서 무색 프리즘 결정으로서 5-아닐티노-5-(4-클로로페닐)펜탄산 17.8g을 얻었다.
수율 : 76%
융점 : 133-134℃
Figure kpo00005
: 3420,2760-2400, 1700
Mass(m/e) : 303 (M+)
(1)-b) 메틸 4-(4-클로로벤조일)부티레이트 19.0g에 아닐린 14.5g, p-톨루엔술폰산 일수화물 0.6g 및 톨루엔 200ml를 첨가하고, 혼합물을 탈수시키면서 22.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 200ml중에 용해시켰다. 20% 수산화나트륨 수용액 40ml 및 수소화붕소나트륨 3.0g을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을-3 내지 +5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응온도를 실온까지 승온시키고, 이어서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 물 60ml로 희석시키고, 진한 염산을 사용하여 PH 6-7로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 묽은 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 목탄 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 이소프로필 에테르로 재결정시켜서 무색 프리즘 결정으로서, 5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜탄산 18.5g을 얻었다.
수율 : 77.1%
이 생성물의 융점, IR 및 Mass 스펙트라는 실시예 1-(1)-a)에서 얻은 화합물과 동일하였다.
(2)-a) 톨루엔 290ml 및 피리면 13.9g의 혼합 용액중에 용해시킨 5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜탄산 17.8g의 용액을-3℃로 냉각시키고, 교반시켰다. 이 용액에 톨루엔 중의 염화티오닐 5.1ml의 용액 10ml를 1시간에 걸쳐서 적가하였다.-3℃에서 1시간 및 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 톨루엔층을 묽은 염산, 염화나트륨 포화수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 목탄 및 용매를 제거한 후, 잔류 고상물을 이소프로필 에테르로 재결정시켜서 무색 프리즘 결정으로서 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈 16.4g을 얻었다.
수율 : 82%
융점 : 102.5-103.5℃
Figure kpo00006
: 1640,1600
Mass(m/e) : 285 (M+)
1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.60-2.53(4H, m), 2.68(2H, t-유사, J=6.6Hz), 4.83-5.10(1H, m), 6.95-7.40 (9H, m)
(2)-b) 톨루엔 10ml 및 피리딘 520mg 중의 5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜탄산 2.0g의 현탁액에 25℃에서 아세트산 무수물 1.21g을 첨가하고, 용액을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응용액을 실시에 1-(2)-a)와 동일한 방법으로 처리하여 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈 1.51g을 얻었다.
수율 : 80.5%
이 생성물의 융점, IR, Mass 및 NMR 스펙트라는 (2)-a)에서 얻은 화합물과 동일하였다.
[실시예 2-33]
(1) 대응하는 출발물질을 실시에 1-(1)-a) 또는 b)와 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 1에 기재된 화합물들을 얻었다.
[표 1]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
(2) 상기 생성물 (II)를 실시예 1-(2)-a) 또는 b)와 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 2에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 2]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 34]
(1) 5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜탄산 35g에 9% 메탄올성 염화수소 용액 340ml를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온에서 철야 정치시킨 후, 석출된 결정을 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하여 메틸 5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜타노에이트 염산염 29g을 얻었다.
수율 : 71 2%
융점 : 188.5-190.0℃ (메탄올로 재결정시킴)
(2) 염화메틸렌 220ml중의 메틸 5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜타노에이트 염산염 28g의 현탁액에 빙냉하에서 물 400ml중의 탄산수소나트륨 36.5g의 용액을 첨가하였다. 계속해서 (S)-1-(2-나프틸술포닐)피롤리디닐-2-카르보닐클로라이드 41g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 92시간 동안 교반시켰다. 염화메틸렌층을 물로 세척하고, 건조시키고, 이어서 용매를 증류·제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 에틸 아세테이트 : n-헥산=1:1)로 정제하여 2종류의 메틸 5-(4-클로로페닐)-5[(S)- 1-(2-나프틸술포닐)-2-피롤리디닐 아닐리드)펜하노에이트의 디아스테레오머 (이하, 생성물 A 및 B로 약칭함)를 얻었다.
생성물 A : 무색 캐러멜
수득량 : 16.3g
Figure kpo00015
-37.9°(c=1.0, 클로로포름)
Figure kpo00016
: 1730, 1660
Mass (m/e) : 604 (M+)
생성물 B : 무색 캐러멜
수율 : 19.9g
Figure kpo00017
-8.9°(c=1.0, 클로로포름)
Figure kpo00018
: 1730, 1660
Mass(m/e) : 604(M+)
(3) 2-에톡시에탄올 112ml중에 용해시킨 생성물 A 13.9g의 용액에 물 15ml중의 86% 수산화칼륨 30.1g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 외부 온도 140 내지 150℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 염산을 사용하여 pH7로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하여 캐러멜로서 (-)-5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜탄산 5.3g을 얻었다.
수율 : 76%
Figure kpo00019
-22.2° (c=0.54, 클로로포름)
메틸에스테르 : 융점 : 200 내지 203℃ (메탄올로 재결정시킴, 분해)
Figure kpo00020
-93.7°(c=0.51, 메탄올)
또한, 생성물 B 13.9g을 상기 방법과 동일하게 처리하여 캐러멜로서 (+)-5-아닐리노-5-(4-클로로 페닐)페탄산 5.3g을 얻었다.
수율 : 76%
Figure kpo00021
+23.1°(c=0.36, 클로로포름)
메틸에스테르 : 융점 : 200 내지 203℃ (메탄올로 재결정시킴, 분해)
Figure kpo00022
+92.1° (c = 0.50, 메탄올)
(4) (-)-5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜탄산을 실시예 1-(2)-a)와 동일한 방법으로 처리하여 (-)-(S)-6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈을 얻었다.
수율 : 75%
융점 : 77.5 내지 80.0℃ (이소프로필에테르-에틸아세테이트의 혼합물로 재결정시킴)
Figure kpo00023
-164.0° (c=0.98, 클로로포름)
또한, (+)-5-아닐리노-5-(4-클로로페닐)펜탄산을 상기 방법과 동일한 방법으로 처리하여 (+)-(R)-6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈을 얻었다.
수율 : 75%
융점 : 76.5 내지 79.0℃ (이소프로필 에테르-에틸아세테이트의 혼합물로 재결정시킴)
Figure kpo00024
+166.0° (c= 1.0, 클로로포름)
각 이성질체의 Mass 및 NMR 스펙트라는 실시예 1-(2)에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 35]
톨루엔 70ml중에 용해시킨 메틸 4-클로로벤조일프로피오네이트 7.9g 용액에 아닐린 6.3g 및 p-톨루엔 술폰산 0.3g을 첨가하고, 혼합물을 탈수시키면서 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발제거시키고, 잔류물을 메탄올 100ml로 희석시키고, 0 내지 10℃로 냉각시킨 10% 수산화나트륨 수용액 30ml 및 수소화붕소나트륨 3.7g을 교반시키면서 소량씩 첨가하였다. 0 내지 10℃ 내지 1시간 및 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 15분동안 환류시켰다. 용매를 증류·제거시키고, 잔류물을 묽은 염산으로 산성화하고, 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거시킨 잔류물을 이소프로필에테르로 재결정시켜서 5-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피롤리돈 6.2g을 얻었다.
수율 : 65%
융점 : 82.5 내지 83.5℃
Figure kpo00025
: 1695
Mass(m/e) : 271 (M+)
1H-NMR(CHCl3, δ) : 1.8-2.2(1H, m), 2.4-2.9(3H, m), 5.15-5.3(1H, m), 7.0-7.45(9H, m)
[실시예 36]
(1) 물 50ml중에 용해시킨 4-(4-클로로벤조일)부탄산 10.6g 수산화나트륨 1.9g의 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨 2.7g을 35분에 걸쳐서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙냉하에 묽은 염산으로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트-n-헥산 혼합물로 재결정시켜서 무색결정으로 5-(4-클로로페닐)-5-히드록시펜탄산 7.50g을 얻었다.
수율 : 70%
융점 : 85-87℃
(2) 상기 생성들 5.0g, 톨루엔 20ml 및 p-톨루엔 술폰산 200mg의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 재결정시켜서 무색 프리즘 결정으로서 5-(4-클로로페닐)-δ-발레로락톤 1.24g을 얻었다.
융점 : 110-111℃
(3) 5-(4-클로로페닐)-δ-발레로락톤 200mg, 아닐린 0.5g, p-톨루엔술폰산 20mg 및 크실렌 10ml의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 묽은 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정제하여 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈 60mg을 얻었다.
이 생성물의 융점, IR, Mass 및 NMR 스펙트라는 실시예 1-(2)에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 37]
4-페닐-γ-부티로락톤 20g에 아닐린 28g 및 아닐린 염산염 7.6g을 첨가하고, 혼합물을 교반하에 생성된 물을 증발시키면서 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 벤젠 200ml를 첨가하고, 혼합물을 10% 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 1,5-디페닐-2-피롤리돈 24.9g을 얻었다.
수율 : 85.0%
융점 : 106 내지 108℃
Figure kpo00026
: 1705
Mass(m/e) : 237 (M+)
[실시예 38]
4-(메톡시페닐)-γ-부티로락톤 및 p-아니시딘을 실시예 37과 동일한 방법으로 처리하여 1,5-비스 (4-메톡시페닐)-2-피롤리돈을 얻었다.
수율 : 77%
융점 : 91.5 내지 92.5℃
Figure kpo00027
: 1690
Mass(m/e) : 297 (M+)
[실시예 39]
4-(클로로페닐)-γ-부티로락톤 및 아닐린을 실시예 37과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피롤리돈을 얻었다.
이 생성물의 융점, IR, Mass 및 NMR 스펙트라는 실시예 35에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 40]
(1) 4-페닐-γ-부티로락톤 5.4g에 에틸 p-아미노페닐아세테이트 11.9g 및 에틸 p-아미노페닐아세테이트 염산염 2.7g을 첨가하고, 혼합물을 교반시키면서 180℃로 35분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10% 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하여 에틸 4-(2-옥소-5-페닐 피롤리딘)페닐아세테이트 1.5g을 얻었다. 융점 : 82.0 내지 84.0℃.
(2) 상기 생성물 0.97g에 1N 수산화나트륨 수용액 3.3ml 및 디옥산 30ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시켰다. 혼합물을 묽은 염산을 사용하여 pH 7로 조절하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 10% 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 4-(2-옥소-5-페닐피롤리딘)페닐 아세트산 0.71g을 얻었다.
수율 : 89%
융점 : 187 내지 190.5℃
Figure kpo00028
: 1730, 1640
Mass(m/e) 295 (M+)
[실시예 41-43]
대응하는 출발 화합물을 실시예 40과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 3에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure kpo00029
[실시예 44]
(1) 4-(4-메톡시벤조일)부탄산 4.44g에 물 30ml중에 용해시킨 수산화나트륨 0.8g의 용액을 첨가하고, 이 용액에 수소화붕소나트륨 1.5g을 첨가하고, 이어서 실온에서 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 묽은 염산을 사용하여 중화시키고, 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜서 황색 오일상 물질로 5-히드록시-5-(4-메톡시페닐)펜탄산 4.4g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 생성물에 트리에틸아민 2.2g 및 테트라히드로푸란 100ml를 첨가하고,-10℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시킨 이소부틴 클로로카르보네이트 3.0g의 용액을 첨가하고, 이어서-10℃에서 15분 및 이어서 실온에서 40분 동안 교반시켰다.
용매를 제거시킨 후, 잔류물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 이소프로필 에테르로 재결정시켜 무색 결정으로서 5-(4-메톡시페닐)-δ-발레로락톤 3.6g을 얻었다.
수율 : 87%
융점 : 57.5 내지 59.5℃
(3) 상기 (2)에서 얻은 생성물 6.42g, 아닐린 15ml 및 p-톨루엔술폰산 100mg의 혼합물을 교반시키면서 125℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 묽은 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜서 5-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-N-페닐펜탄아미드 6.25g을 얻었다.
수율 : 67%
융점 : 96-96.5℃
(4) 염화메틸렌 5ml중에 용해시킨 상기 (3)에서 얻은 생성물 0.6g의 용액에 트리에틸아민 0.6g을 첨가하고, 이 혼합물에 냉각시키면서 염화에틸렌 5ml중에 용해시킨 메탄 술포닐클로라이드 0.46g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 염화에틸렌 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름 : 메탄올=40 : 1)로 정제하고, 에틸아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정시켜서 6-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-피페리돈 0.35g을 얻었다.
수율 : 63%
융점 : 77-78℃
Figure kpo00030
: 1650
Mass(m/e) : 281 (M+)
[실시예 45]
(1) 5-(4-메톡시페닐)-δ-발레로락톤 24.7g, p-아니시딘 50g 및 p-톨루엔설폰산 500mg의 혼합물을 교반시키면서 125℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 석출된 결정을 여과하였다. 여백을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 결정을 앞에서 여과한 결정과 합치고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 5-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)펜탄아미드 33.9g을 얻었다.
수율 : 86%
융점 : 118-119.5℃
(2) 염화에틸렌 300ml중에 용해시킨 상기 (1)에서 얻은 생성물 32.9g의 용액에 트리에틸아민 30.3g을 첨가하고, 이 혼합물에 냉각시키면서 메탄 술포닐를로라이드 22.9g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 및 30 내지 40℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산을 사용하여 산성으로 만들었다. 염화에틸렌층을 물로 세척하고, 건조시키고 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜 담황색 프리즘 결정으로서 1,6-비스(4-메톡시페닐)-2-피페리돈 9.45g을 얻었다.
융점 : 108-109℃
Figure kpo00031
: 1650
Mass(m/e) : 311 (M+)
[실시예 46]
(1) 5-히드록시-5-페닐펜탄산 1.94g에 피리면 0.5ml 및 염화티오닐 5ml를 첨가하고, 혼합물을 70 내지 80℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 과량의 염화티오닐을 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 벤젠 10ml중에 용해시켰다. 이 용액에 벤젠 10ml중에 용해시킨 아닐린 1.86g 및 피리딘 1.20g의 용액을 냉각하에 교반시키면서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 에틸아세테이트 50ml를 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시킨 결과, 황색 오일상의 조생성물로서 5-클로로-5-페닐-N-페닐펜탄아미드 3.33g을 얻었다.
(2) 에탄올 10ml중에 용해시킨 상기 (1)에서 얻은 생성물의 용액을 금속 나트륨 0.35g과 에탄을 15ml로부터 제조한 나트륨 알코올레이트 용액에 첨가하고, 혼합물을 50분 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정시킨 결과, 담황색 프리즘 결정으로서 1,6-디페닐-2-피페리돈 1.29g을 얻었다.
수율 : 52%
융점 : 123-l25℃
Figure kpo00032
: 1640
Mass(m/e) : 251 (M+)
대응하는 출발 화합물을 실시예 46과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 4에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 4]
Figure kpo00033
[실시예 50]
(1) 5-(4-클로로페닐)-5-히드록시펜탄산 6.34g에 염화티오닐 25ml와 피리면 0.3ml를 첨가하고, 혼합물을 70 내지 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 염화에틸렌 15ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 염화메틸렌 30ml 및 피리딘 4.5ml중에 용해시킨 3-아미노피리딘 2.74g의 용액에 냉각시키면서 적가하고, 혼합물을 실온까지 승온시키고, 13시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 염화메틸렌층을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시켜서 5-클로로-5-페닐-N-(3-피리딜)펜탄아미드 9.24g을 얻었다.
(2) 테트라히드로푸란 100ml중에 용해시킨 상기 (1)에서 얻은 생성물의 용액을 테트라히드로푸란 30ml 중에 용해시킨 63% 수소화나트륨 10.56g의 용액 중에 소량씩 첨가하고, 추가로 요오드화칼륨 1.3g 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥시시클로옥타데칸 100mg을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 묽은 염산을 사용하여 pH8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제하고, 에틸아세테이트로 재결정시킨 결과, 무색 결정으로서 6-(4-클로로페닐)-1-(3-피리딜)-2-피페리돈 1.48g을 얻었다.
융점 : 107-108℃
Figure kpo00034
: 1640
Mass (m/e) : 286 (M+)
염산염 : 황색 오일상 물질
Figure kpo00035
: 1635
Mass(m/e) : 286 (M+)
[실시예 51]
(1) 5-(4-클로로페닐)-5-히드록시펜탄산 14.7g에 염화티오닐 30ml 및 피리딘 0.5ml를 0 내지 10℃에서 교반시키면서 첨가하고, 혼합물을 73℃에서 8시간 동안 가열하였다. 감압하에 과량의 염화티오닐을 제거한 후, 벤젠 20ml를 첨가하고, 다시 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 벤젠 20ml중에 용해시키고, 이 용액을 벤젠 50ml중에 용해시킨 아닐린 8.4g 및 피리딘 9.5g의 용액을 0 내지 10℃로 냉각하에 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 실온에서 50분 동안 교반시킨 후, 벤젠 50ml를 첨가하고, 혼합물을 10% 염산, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 재결정시킨 결과, 담적색 분말로서 5-클로로-5-(4-클로로페닐)-N-페닐펜탄아미드 12.0g을 얻었다.
수율 : 58.2%
융점 : 99-102℃
(2) 에탄올 50ml중에 용해시킨 상기(1)에서 얻은 생성물 12g의 용액에 나트륨에톡시드 5.03g을 함유하는 에탄올 40ml를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=5 : 1)로 정제한 결과, 무색 프리즘결정으로서 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈 7.1g을 얻었다.
수율 : 67%
이생성물의 융점, IR, Mass 및 NMR 스펙트라는 실시예 1-(2)에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 52]
디메톡시에탄 50ml중에 용해시킨 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈 4.27g의 용액에 2,4-비스 (4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 4.26g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 1시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=3 : 1 및 클로로포름 : n-헥산=2 : 1, 2회 전개)로 정제하고, 에틸아세테이트-이소프로필에테르-n-헥산의 혼합물로 재결정시킨 결과, 무색 프리즘 결정으로서 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-티오피페리돈 3.59g을 얻었다.
수율 : 80%
융점 : 129.5-130.0℃
Figure kpo00036
: 1595
Mass(m/e) : 301 (M+)
[실시예 53]
6-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-피페리돈 2.95g, 에탄티올 3ml 및 염화메틸렌 50ml의 교반 혼합물에 무수 염화알루미늄 5.06g을 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수 중에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정시킨 결과, 무색 침상 결정으로서 6-(4-클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-2-피페리돈 2.75g을 얻었다.
수율 : 97%
융점 : 209-210℃
Figure kpo00037
: 1620
Mass(m/e) : 301 (M+)
[실시예 54-56]
실시예 15,21 및 23에서 얻은 생성물을 실시예 53과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 5에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 5]
Figure kpo00038
[실시예 57]
염화메틸렌 17ml중에 용해시킨 6-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-피페리돈 670mg의 용액에 삼브롬화붕소 1.0ml를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1시간 및 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수로 처리하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정시킨 결과, 무색 프리즘결정으로서 6-(3,4-디히드록시페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-피페리돈 480mg을 얻었다.
수율 : 78%
융점 : 205-207℃
Figure kpo00039
: 3450,1625,1610
Mass(m/e) : 371 (M+)
[실시예 58]
6-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-피페리돈 2.32g, 디메틸포름아미드 25ml, 포름산 5ml 및 팔라듐-탄소 1.0g의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 용액을 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 이소프로필 에테르와 n-해산의 혼합물로 재결정시킨 결과, 무색 프리즘 결정으로서 1-(4-플루오로페닐)-6-페닐-2-피페리돈 1.25g을 얻었다.
수율 : 61%
융점 : 87.5-88.5℃
Figure kpo00040
: 1650, 1600
Mass(m/e) : 269 (M+)
[실시예 59-64]
실시예 6,8,15,27,53 및 54에서 얻은 생성물을 실시예 58과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 6에 기재된 대응하는 피페리돈을 얻었다.
[표 6]
Figure kpo00041
[실시예 65]
6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈 8.55g에 시안화구리 5.58g 및 피리딘 14ml를 첨가하고, 혼합물을 교반시키면서 240℃로 19시간 동안 가열하였다. 혼합물을 묽은 암모니아수로 처리하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 목탄 및 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매, 에틸아세테이트 : 헥산=1 : 1 내지 3)로 정제하고, 에틸아세테이트와 이소프로필에테르의 혼합물로 재결정시킨 결과, 담황색 프리즘 결정으로 6-(4-시아노페닐)-1-페닐-2-피페리돈 3.48g을 얻었다.
수율 : 47%
융점 : 119.5-120℃
Figure kpo00042
: 2235, 1650
Mass(m/e) : 276 (M+)
[실시예 66]
1-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸티오페닐)-2-피페리돈 7.7g, 염화메틸렌 80ml, 실리카겔 3g 및 물 2.2g의 교반 혼합물에 염화술푸릴 3.44g을 15 내지 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 내지 25°에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 냉수용액 중에 부었다. 염화메틸렌 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 ; 에틸아세테이트 : 에탄올=10 : 1)로 정제하고, 에틸아세테이트로 재결정시킨 결과, 무색 프리즘 결정으로서 1-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸술피닐페닐)-2-피페리돈 7.69g을 얻었다.
수율 : 95.2%
융점 : 142-l65℃
Figure kpo00043
: 1650,1040
Mass(m/e) : 347 (M+)
[실시예 67]
염화메틸렌 50ml중에 용해시킨 1-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸술피닐페닐)-2-피페리돈 1.70g의 용액에 m-클로로과벤조산 1.02g을 5 내지 10℃에서 교반시키면서 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 5 내지 10℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 염화메틸렌 층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 니트로에탄으로 재결정시킨 결과, 무색 프리즘 결정으로서 1-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-피페리돈 1.54g을 얻었다.
수율 : 88.5%
융점 : 231-232℃
Figure kpo00044
: 1640,1305,1160,1140
Mass (m/e) : 363 (M+)
[실시예 68]
염화메틸렌 10ml중에 용해시킨 1-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-피페리돈 2.5g의 용액에 무수 트리플루오로아세트산 15ml를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 3시간동안 환류시켰다. 냉각시킨후, 메탄올과 트리에틸아민(1 : 1)의 혼합물 100ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 염화암모늄 포화수용액으로서 처리하였다. 염화메틸렌 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨 결과, 담황색 오일상 물질로서 1-(4-클로로페닐)-6-(4-메르캅토페닐)-2-피페리돈 2.2g을 얻었다.
수율 : 96.5%
Figure kpo00045
: 3400,1640
Mass(m/e) : 317 (M+)
[실시예 69]
메탄올 180ml중에 용해시킨 1-(4-니트로페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 6.5g의 용액에 4℃로 냉각시키고, 이어서 이 용액에 25% 삼염화티타늄 110g을 적가하였다. 18 내지 20℃에서 40분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉암모니아수에 붓고, 석출물을 여과하였다. 여액을 클로로포름으로 추출하였다. 한편, 상기 석출물을 클로로포름으로 철저히 세척하였다. 클로로포름 층을 상기 클로로포름 추출물과 합치고, 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정시켜 무색 프리즘 결정으로서 1-(4-아미노페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 4.59g을 얻었다.
수율 : 77%
융점 : 177-178℃
Figure kpo00046
: 3440,3340,1620,1600
Mass(m/e) : 335 (M+)
[실시예 70]
1-(3-니트로페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈을 실시예 69와 동일한 방법으로 처리하여 (3-아미노페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈을 얻었다.
수율 : 75%
융점 : 202-203℃ (에탄올로 재결정시킴)
Figure kpo00047
: 3430-3240, 1650, 1610
Mass(m/e) : 335 (M+)
[실시예 71]
클로로포름 20ml중에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 2.42g의 용액에 아세트산 무수물 5ml 및 피리딘 0.5ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 이어서 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이소프로필 에테르로 희석시켰다. 석출된 결정을 여과하고, 에탄올과 디메틸포름아미드의 혼합물로 재결정시킨 결과, 무색 프리즘결정으로서 1-(4-아세틸아미노페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 2.69g을 얻었다.
수율 : 99%
융점 : 267-268℃
Figure kpo00048
: 3310,3270,1690,1620,1600
Mass (m/e) : 377 (M+)
[실시예 72]
1-(4-클로로페닐)-6-(4-히드록시페닐)-2-피페리돈 1.00g에 아세트산 무수물 25ml를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정시킨 결과, 무색 프리즘 결정으로 1-(4-클로로페닐)-6-(4-아세톡시페닐)-2-피페리돈 910mg을 얻었다.
수율 : 80%
융점 : 196-197℃
Figure kpo00049
: 1745, 1640
Mass(m/e) : 343 (M+)
[실시예 73]
1,6-디페닐-2-피페리돈 0.25g에 오염화인 0.30g, 염화술푸릴 0.5ml 및 클로로포름 5ml를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로서 만든 다음, 에틸 아세테이트 30ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜서 1-(4-클로로페닐)-6-페닐-2-피페리돈 0.21g을 얻었다.
이 생성물의 융점 및 IR 스펙트라는 실시예 47에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 74]
아세트산 무수물 0.5ml중에 용해시킨 1-페닐-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 1.0g의 용액에 발연질산 1ml를 0 내지 10℃에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하에 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 톨루엔으로 추출하였다. 물로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 아세톤 : n-헥산=1 : 1)로 정제하여 무색 포말체로서 1-(4-니트로페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 0.35g을 얻었다.
이 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 32에서 얻은 화합물과 일치하였다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식 (I)의 락탐 유도체 또는 그의 염.
    Figure kpo00050
    상기 식중, R1은 치환 또는 비치환 페닐기이고, R2는 치환 또는 비치환 페닐기, 시클로알킬기 또는 질소 함유 6원 헤테로시클릭기이고, Z는 산소 원자 또는 황 원자이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및(또는) R2가 페닐기, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급알킬티오기, 티올기, 시아노기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 트리할로게노-저급 알킬기, 니트로기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 카르복시기 및 카르복시-저급알킬기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이거나, 또는 R1이 상기 정의한 바와 같고, R2가 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬기 또는 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기 및 피리다지닐기 중에서 선택되는 질소 함유 6원 헤테로시클릭 기인 락탐 유도체 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 페닐기, 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 히드록시기 및 저급 알콕시기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알카노일아미노기, 히드록시기, 니트로기 및 아미노기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기, 또는 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬기이고, Z가 산소 원자이고, n이 3인 락탐 유도체 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 페닐기, 또는 할로겐원자, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬티오기, 히드록시기 및 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R1가 페닐기, 또는 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알카노일아미노기, 히드록시기, 니트로기 및 아미노기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기, 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬기인 락탐 유도체 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 페닐기, 또는 할로겐원자, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기 및 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 니트로기 및 아이노기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기, 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬기인 락탐 유도체 또는 그리 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 할로겐 원자 중에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 3개의 알킬기, 니트로기 및 아미노기 중에서 선택되는 1개의 기로 치환된 페닐기, 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬기인 락탐 유도체 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자 중에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 불소 원자, 염소 원자, 메톡시기, 메틸기, 니트로기 및 아미노기 중에서 선택되는 1개의 기로 치환된 페닐기, 또는 시클로헥실기인 락탐 유도체 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-요오도페닐기, 3-클로로페닐기 또는 3,4-디클로로페닐기이고, R2가 페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-니트로페닐기, 4-아미노페닐기, 3-아미노페닐기 또는 시클로헥실기인 락탐 유도체 또는 그의 염.
  9. 제2항에 있어서, R1및(또는) R2가 저급 알카노일아미노페닐기 또는 아미노페닐기이거나, 또는 R2가 질소 함유 6원 헤테로시클릭기이고, 산부가염으로 전환된 락탐 유도체.
  10. 제4항에 있어서, R2가 저급 알카노일아미노페닐기 또는 아미노페닐기이고, 산부가염으로 전환된 락탐 유도체.
  11. 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 아미노페닐기이고, 산부가염으로 전환된 락탐 유도체.
  12. 제8항에 있어서, R2가 3- 또는 4-아미노페닐기이고, 산부가염으로 전환된 락탐 유도체.
  13. 제8항에 있어서, 6-(4-클로로페닐)-1-(3-클로로페닐)-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸페닐)-2-피페리돈, 6-(4-플루오로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-2-피페리돈, 6-(3-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(3,4-디클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(3,4-디클로페닐)-1-(4-아미노페닐)-2-피페리돈, 및 6-(3,4-디클로로페닐)-1-(3- 아미노페닐)-1-피페리돈 중에서 선택되는 락탐 유도체.
  14. 제13항에 있어서, 6-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-아미노페닐)-2-피페리돈의 산부가염 및 6-(3, 4-디클로로페닐)-1-(3-아미노페닐)-2-피페리돈의 산부가염 중에서 선택된 락탐 유도체.
  15. 제13항에 있어서, 화합물 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈인 락탐 유도체.
  16. (A) 하기 일반식 (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 염을 분자내 고리화 반응시키거나, 또는 (B) 하기 일반식(IV)의 화합물과 하기 일반식(V)의 아민 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, (C) 필요에 따라서, 생성물을 그의 염으로 전환시키는 것으로 되는 하기 일반식 (I)의 락탐 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00051
    상기 각 식에 있어서, R1은 치환 또는 비치환 페닐기이고, R2는 치환 또는 비치환 페닐기, 시클로알킬기 또는 질소 함유 6원 헤테로시클릭기이고, Z는 산소 원자 또는 황 원자이고, n은 2 또는 3의 정수이고, X1및 X2는 반응성 관기이다.
  17. 하기 일반식(I-B)의 화합물 또는 그의 염을 티오카르보닐화시키고, 필요에 따라서, 생성물을 그의 염으로 전환시키는 것으로 되는 하기 일반식 (I-A)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00052
    상기 각 식에 있어서, R1은 치환 또는 비치환 페닐기이고, R2는 치환 또는 비치환 페닐기, 시클로알킬기 또는 질소 함유 6원 헤테로시클릭기이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, (i) R1및(또는) R2가 페닐기인 화합물(I) 또는 (I-A)를 추가로 할로겐화시켜서 R1및(또는) R2가 할로게노페닐기인 화합물(I) 또는 (I-A)를 얻거나, 또는 (ii) R1및 (또는) R2가 할로게노페닐기인 화합물(I) 또는 (I-A)를 추가로 탈할로겐화시켜서 R1및(또는) R2가 페닐기인 화합물(I) 또는 (I-A)를 제조하는 방법.
  19. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 유효량 및 제약상 허용되는 담체로 되는 제약 조성물.
    Figure kpo00053
    상기 식 중, R1은 치환 또는 비치환 페닐기이고, R2는 치환 또는 비치환 페닐기, 시클로알킬기 또는 질소 함유 6원 헤테로시클릭기이고, Z는 산소 원자 또는 황 원자이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
  20. 제19항에 있어서, R1이 페닐기, 또는 할로겐원자, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬티오기, 히드록시기 및 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알카노일아미노기, 히드록시기, 니트로기 및 아미노기 중에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐기, 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로 알킬기인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, R1이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자 중에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기이고, R2가 페닐기, 또는 불소 원자, 염소 원자, 메톡시기, 메틸기, 니트로기 및 아미노기 중에서 선택되는 1개의 기로 치환된 페닐기, 또는 시클로헥실기인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 6-(4-클로로페닐)-1-(3-클로로페닐)-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸페닐)-2-피페리돈, 6-(4-플루오로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-2-피페리돈, 6-(3-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(3,4-디클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈, 6-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-아미노페닐)-2-피페리돈, 및 6-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-아미노페닐)-1-피페리돈 중에서 선택된 것인 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물이 6-(4-클로로페닐)-1-페닐-2-피페리돈인 제약 조성물.
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