FR2607809A1 - Derives de lactame, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

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Yasuhiko Sato
Koichiro Yamada
Sumihiro Nomura
Ryuichi Ishida
Michio Yamamura
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Abstract

CES DERIVES DE LACTAME SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) OU : - R REPRESENTE UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE; - R REPRESENTE UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE, UN GROUPE CYCLOALKYLE OU UN GROUPE HETEROCYCLIQUE A 6 CHAINONS, CONTENANT DE L'AZOTE; - Z REPRESENTE UN ATOME D'OXYGENE OU UN ATOME DE SOUFRE; ET - N EST UN NOMBRE ENTIER EGAL A 2 OU 3. CES DERIVES ET LEURS SELS PRESENTENT DES EFFETS ACTIVATEURS PUISSANTS SUR LES SYSTEMES DOPAMINERGIQUES ET ILS SONT UTILES POUR AMELIORER LES FONCTIONS CEREBRALES.

Description

DERIVES DE LACTAME, LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
La présente invention se rapporte à un nouveau dérivé de lactame, ainsi qu'à des procédés permettant de le préparer. Plus particulièrement, elle se rapporte à un dérivé de lactame de formule (I):
R2 N C= Z
I
là t} (I)
I I1
R CH - (CH2)n 2n o: - R1 représente un groupe phényle substitué ou non substitué; - R2 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote; - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; et n est un nombre entier égal à 2 ou 3,
et aux sels de ce dérivé.
Le composé <(I) de la présente invention et ses sels présentent des effets activateurs puissants sur les systèmes dopaminergiques centraux et ils sont utiles pour
améliorer les fonctions cérébrales.
Des exemples du composé de la présente invention peuvent comprendre les composés de formule (I) dans laquelle: i 2 - R1 et R2 représentent chacun indépendamment le groupe phényle, ou un groupe phényle ayant un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène <par exemple, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode), un groupe alkyle inférieur (par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe butyle), le groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur <par exemple, le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, le groupe propoxy, le groupe butoxy), un groupe (alky3inférieur)thio (par exempie, le groupe méthylthio, le groupe éthylthio, le groupe propylthio, le groupe butylthio>, le groupe
thiol, le groupe cyano, un groupe (alcanoyl inférieur)-
oxy <par exemple, le groupe acétoxy, le groupe
propionyloxy, le groupe butyryloxy, le groupe capryl-
oxy), un groupe <alkyl inférieur)sulfinyle <par
exemple, le groupe méthanesulfinyle, le groupe éthane-
sulfinyle), un groupe <alkyl inférieur)sulfonyle (par
exemple, le groupe méthanesulfonyle, le groupe éthane-
sulfonyle), un groupe trihalo-<alkyle inférieur) (par exemple, le groupe trifluorométhyle), le groupe nitro, le groupe amino, un groupe <alcanoyl inférieur)amino (par exemple, le groupe acétylamino), le groupe carboxyle et un groupe carboxy-<alkyle inférieur) (par exemple, le groupe carboxyméthyle); ou bien R1 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, tel que mentionné ci-dessus, et R2 représente un groupe cycloalkyle, tel que le groupe cyclobutyle, le groupe cyclopentyle, le groupe cyclohexyle et le groupe cycloheptyle, ou un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote, tel que le groupe pyridyle, le groupe pyrazinyle, le groupe pyrimidyle et le groupe pyridazinyle; - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; et
- n vaut 2 ou 3.
Parmi les composés <(I) de la présente invention, la sous-famille préférée comprend ceux dans lesquels: - R1 représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1_3, un groupe alcoxy en C1i3, un groupe alkylthio en C1_3 et le groupe hydroxy; - R représente le groupe phényle, un groupe phényle ayant un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1_3, un groupe alkyle en C1_3, un groupe alcanoylamino en C1_3, le groupe hydroxy, le groupe nitro et le groupe amino ou un groupe cycloalkyle en C4_7; - Z représente un atome d'oxygène; et
- n vaut 3.
La sous-famille que l'on préfère encore comprend les composés de formule <(I) dans laquelle: - R1 représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1_3 et un groupe alcoxy en C1_3; et - R2 représente le groupe phényle, un groupe phényle ayant un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1_3, un groupe alkyle en C1_3, le groupe nitro et le groupe amino ou un cycloalkyle en C4_7; - Z représente un atome d'oxygène; et
- n vaut 3.
La sous-famille encore plus préférée comprend les composés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente un groupe mono- ou di-halogénophényle; - R2 représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1i3, un groupe alkyle en C1_3, le groupe nitro et le groupe amino ou un groupe cycloalkyle en C4_7; - Z représente un atome d'oxygène; et
- n vaut 3.
La sous-famille que l'on préfère le plus comprend les composés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle ayant i ou 2 substituants choisis parmi un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode; - R2 représente le groupe phényle, un groupe phényle ayant un substituant choisi parmi un atome de fluor, un atome de chlore, le groupe méthoxy, le groupe méthyle,
le groupe nitro et le groupe amino, ou le groupe cyclo-
hexyle; - Z représente un atome d'oxygène; et
- n représente un nombre entier égal à 3.
Alors que le composé (I) de la présente invention peut exister sous la forme de deux isomères optiques par suite de l'atome de carbone asymétrique qui y est mis en Jeu, appartiennent au domaine de la présente invention l'un
ou l'autre de ces isomères ainsi que leurs mélanges.
Conformément à la présente invention, on peut préparer le composé <(I>, ou un sel dudit composé, (i) en réalisant la cyclisation intramoléculaire d'un composé représenté par la formule: R1
R -NH-CH-<(CH) -C (II)
2 n \ ou R1 z
X2-CH-(CH2) -C (III)
2n NHR o: - R1, R2, Z et n ont les mémes significations que celles indiquées ci-dessus; et - X et X représentent un résidu réactif, ou d'un sel de celui-ci, ou (ii) en faisant réagir un composé représenté par la formule: 1 o-C = Z
1 1 1 (IV)
R1- CH - (CH)
2n o R1, Z et n ont les mêmes significations que celles indiquées cidessus, avec un composé aminé représenté par la formule:
R2NH2 (V)
o R2 a la même signification que celle indiquée ci-dessus, ou un sel de celui-ci, et (iii) si nécessaire, en convertissant le produit en l'un de
ses sels.
En variante, le composé (I) dans lequel Z représente un atome de soufre [appelé ci-après Composé (I - A)], ou un sel de ce composé, peut être préparé par thiocarbonylation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène [appelé ci-après Composé (I - B)], ou d'un sel de ce composé, et, si nécessaire,
conversion ultérieure du produit en l'un de ses sels.
Les composés (II), (III), (V) et CI - B] peuvent être utilisés pour les réactions mentionnées ci-dessus, soit sous la forme libre, soit sous la forme de l'un de leurs sels. Des exemples préférables de ces sels peuvent comprendre les sels d'addition avec les acides habituels, tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, méthanesulfonate, oxalate, fumarate, maléate, malate, tartrate, citrate, etc. La cyclisation intramoléculaire du composé (II) ou <III) peut être conduite en présence ou en l'absence d'une base dans un solvant approprié. Des exemples appropriés de la base comprennent un alcoolate inférieur de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium et le tert.-butylate de potassium, une base organique, telle qu'une tri(alkyl inférieur)amine <par exemple, la triéthyl- amine), la pyridine, la collidine et la picoline, un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, des amides de métaux alcalins, telles que l'amide de sodium, l'amide de potassium, etc. Egalement, des exemples préférables de résidus réactifs X et X comprennent un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore et un atome de brome, un groupe (alcanoyl inférieur)oxy, tel que le groupe acétoxy, un groupe phénylsulfonyloxy substitué ou non substitué, tel que le groupe tosyloxy, un groupe (alkyl inférieur)sulfonyloxy, tel que le groupe méthanesulfonyloxy, et le groupe hydroxyle, etc. Tous solvants inertes comprenant, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde et similaires peuvent être utilisés pour effectuer la réaction. La réaction mentionnée ci-dessus peut se dérouler à une température de -30'C à 200'C, en
particulier, de -10'C à 180'C.
La réaction du composé (IV) et du composé aminé (Y), ou d'un sei de celuici, peut être réalisée soit en présence, soit en l'absence d'un acide de Lewis. L'acide de Lewis comprend, par exemple, un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'éthérate de trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure stanneux et similaires. Le xylène, le toluène, le benzène, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde et un alcanol inférieur conviennent comme solvants. La réaction peut être réalisée & une température de 50'C &
'C, en particulier, à une température de 100'C à 200'C.
La réaction de thiocarbonylation du composé (I - B), ou d'un sel de celuici, peut être effectuée par traitement avec un agent de thiocarbonylation dans un solvant approprié. Des exemples appropriés d'un tel agent de thiocarbonylation comprennent le bis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4, le pentasulfure de phosphore et similaires. Le diméthoxy- éthane, la pyridine, le xylène, le toluène, le benzène, etc. conviennent comme solvants. La présente réaction peut être réalisée à une température de 25'C à 150'C, en particulier,
à une température de 50'C à 100'C.
Lorsque R et, le cas échéant, R dans le composé (I) ainsi obtenu, représentent un groupe phényle substitué ou non substitué, un ou plusieurs substituants peuvent, si nécessaire, être introduits sur le groupe phényle, ou le (ou les) substituant<s) du groupe phényle peut (ou peuvent) être converti(s) en d'autre(s) substituant(s), selon des méthodes classiques. Par exemple, le composé (I), dans lequel R1 et/ou R2 représente(nt) un groupe halogéno-phényle, peut être obtenu par l'halogénation classique du composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 représente(nt) un groupe phényle. Cette halogénation peut être effectuée par le traitement du composé par un agent d'halogénation. Des exemples
appropriés de l'agent d'halogénation comprennent le penta-
chlorure de phosphore - chlorure de sulfuryle, le chlorure de sulfuryle, le chlore en présence d'un catalyseur (par 2 exemple, fer, chlorure ferrique, etc.). Cette réaction est, de préférence, effectuée dans un solvant, tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acide acétique, à une température de 0 à 150'C. Par ailleurs, lorsque R1 et/ou R2 représente<nt) un groupe halogéno-phenyle, ledit composé (I) peut être soumis à une déshalogénation, pour donner le composé (I) dans lequel R et/ou R représente(nt) un groupe phényle non substitué. Cette déshalogénation peut être effectuée par la réduction catalytique en présence d'un
catalyseur <par exemple, palladium-carbone, palladium-
carbonate de calcium) dans une atmosphère d'hydrogène gazeux, ou par le traitement par l'acide formique et/ou le formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur (par exemple, palladium-carbone). L'hydrogénation catalytique peut être effectuée, de préférence, dans un solvant approprié (méthanol, éthanol), à une température de 25 à 100'C, et le traitement avec l'acide formique et/ou le formiate d'ammonium peut être effectué à une température de à 150'C, dans un solvant approprié (diméthylformamide, alcanols inférieurs>. Le composé (I), dans lequel R1 et/ou R représentent un groupe halogéno-phényle peut être converti en le composé cyanophénylé correspondant par une réaction classique de cyanisation, le composé (I), dans lequel R1 et/ou R2 représente(nt) un groupe (alcoxy inférieur) phényle, est converti en le composé hydroxyphénylé correspondant par une réaction classique de désalkylation, :5 et le composé (I), dans lequel R1 et/ou R représente(nt) un groupe (alkyl inférieur)thiophényle, peut être converti en le composé alkylsulfinylé ou alkylsulfonylé correspondant par une réaction classique d'oxydation. Le composée <(I)
dans lequel R1 et/ou R2 représente(nt) un groupe mercapto-
phényle, peut être obtenu à partir du composé (I) (dans lequel R1 et/ou R2 représente(nt) un groupe (alkyl inférieur)sulfonyle par traitement de ce dernier composé par l'acide trifluoracétique anhydre. En variante, le composé (I), dans lequel R1 et/ou R2 représente(nt) le groupe phényle, peut être converti en le composé nitrophénylé ou aminophénylé correspondant par un traitement par l'acide nitrique, en faisant suivre facultativement par une réaction de réduction. En outre, lorsque R1 et/ou R2
représente(nt) un groupe aminophényle ou un groupe hydroxy-
phényle, ledit composé peut être également converti en le composé <alcanoyl inférieur)aminophénylé ou <alcanoyl inférieur)oxyphénylé correspondant par une réaction
classique d'acylation.
Etant donné que toutes les réactions de la présente invention, qui ont été mentionnées ci-dessus, se déroulent sans racémisation, le composé (I), se présentant sous une forme optiquement active, peut être obtenu facilement par l'utilisation des composés optiquement actifs
<II), (III), (IV) ou (I - B>, comme composés de départ.
Le composé (I) de la présente invention présente des effets activateurs puissants sur les fonctions cérébrales, qui sont dus à la stimulation du système dopaminergique central. De façon plus spécifique, le composé (I) de l'invention peut augmenter, de façon efficace, l'activité locomotrice spontanée, il présente un effet antagoniste puissant sur l'hypothermie induite par la réserpine et, également, il diminue le temps d'immobilité durant la nage forcée chez les souris. Par exemple, lorsque l'effet de composés d'essai sur l'activité locomotrice spontanée a été évalué à l'aide d'un Ambulomètre, pendant
60 minutes, après son administration orale ou intrapérito-
néale à des souris STD/ddy mâles, la (chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2 de la présente invention a montré une augmentation significative de l'activité locomotrice spontanée à un dosage de 3 mg/kg, ou davantage. Egalement, lorsque des composes d'essai ont été administrés par la voie orale ou par la voie intrapéritonéale à des souris STD/ddy mâles (température rectale: non supérieure à 3O'C), 18 à heures après l'administration sous-cutanée de réserpine (30 mg/kg> à ces souris et que la température rectale de ces dernières a été mesurée 30, 60, 120, 180 et 300 minutes après l'administration desdits composés d'essai, la (chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2 a montré l'effet préventif contre l'hypothermie induite par la réserpine à un dosage de mg/kg, ou davantage. La (chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2, lorsqu'elle est administrée par la voie orale ou par la voie intrapéritonéale à un dosage de 1 mg/kg ou davantage, réduit également de façon significative le temps d'immobilité des souris STD/ddy mâles lorsqu'elles sont soumises à une nage forcée. Sur la base de ces effets thérapeutiques, le composé (I) de la présente invention est utile pour le traitement thérapeutique ou l'amélioration: O des troubles mentaux et psychiques de la sénescence (par exemple, l'hypobulie, le besoin vital diminué, l'hypopsychose, la fatigabilité, l'état dépressif); de la dépression; des dysfonctionnements minimes du cerveau chez l'enfant <par exemple, aprosexie, hyperkinésie, autisme); et O de la maladie de Parkinson, etc. 1O En outre, le composé <(I) de la présente invention est utile pour le traitement de troubles de la conscience et de l'amnésie. Par exemple, la (chloro-4 phényl)-6 phényl1 pipéridone-2, à un dosage de 10 mg/kg ou davantage réduit de façon significative le temps de recouvrement à partir de la perte du réflexe de redressement induit par un coup sur la tête, et ledit composé, à un dosage de 1 mg/kg ou davantage, a montré également une amélioration significative de l'amnésie rétrograde induite par l'exposition à du dioxyde de carbone gazeux pur dans la réponse d'action passive d'évitera unessai chez les souris. De plus, le composé (I) est véritablement sans danger pour une utilisation comm médicament parce qu'il ne présente aucun effet secondaire indésirable sensible, tel que l'action inhibitrice de l'activité de la MAO, l'action anticholinergique centrale, etc. Parmi les composés <(I) de la présente invention, ceux dans lesquels R1 et/ou R2 représente<nt) un groupe aminophényle ou un groupe <alcanoyl inférieur) aminophényle ou R2 représente un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote, peuvent être utilisés pour une application pharmaceutique, sous la forme, ou bien de la base libre, ou bien d'un de ses sels d'addition avec les acides. Des exemples appropriés de sels pharmacologiquement acceptables du composé (I) peuvent comprendre un sel d'addition avec les acides minéraux, tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate; un sel d'addition avec les acides - il 2607809 organiques, tels que méthanesulfonate, oxalate, fumarate, maléate, citrate, malate, tartrate et similaires. Ces sels peuvent être préparés, par exemple, par le traitement de la
base libre du composé (I) avec la quantité stoechiométrique-
ment équimolaire d'un acide, d'une manière classique. Le composé <(I), ou un sel dudit composé, peut être administré soit par la voie orale, soit par la voie parentérale, et il peut être utilisé en association ou en mélange avec des excipients pharmaceutiques appropriés pour une administration orale ou parentérale. Egalement, les préparations pharmaceutiques peuvent être des préparations solides, telles que des comprimés, des poudres, des capsules, ou elles peuvent être également des préparations liquides, telles que des solutions, des suspensions ou des émulsions. En outre, lorsqu'elles sont administrées par la voie parentérale, elles peuvent être utilisées sous la forme d'inJections. Parmi les composés de départ, on peut préparer le composé (II), par exemple, (a) en faisant réagir un composé de formule: R1 I
O=C-(CH >-C=Z (VI)>
2 n OCH3 i o R1, Z et n ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, avec un composé aminé <V), ou son sel, dans un solvant, en présence d'un agent de condensation (par exemple, l'acide ptoluènesulfonique>, en traitant le produit par un agent réducteur (par exemple, le borohydrure de sodium), pour donner le composé de formule:
R2-NH-CH-(CH) -C=Z (VII)
1 2 n I
R OCH3
1 2 o R, R, Z et n ont les mêmes significations que celles indiqués cidessus, et ensuite, en hydrolysant ledit composé, ou (b) en traitant le composé (VI) et le composé aminé (V>, ou son sel, par un agent réducteur <par exemple, le borohydrure de sodium), en présence d'une base, et c) si nécessaire, en convertissant le groupe hydroxyle du composé ainsi obtenu [c'est-à-dire, le composé <II> dans lequel X = groupe hydroxyle] en d'autres résidus
réactifs, d'une manière classique.
Egalement, on peut obtenir le composé de départ (IV), par exemple, en traitant un composé de formule:
O=C-(CH2) -C=Z (VIII>
R1 OH
o R1, Z et n ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, par un agent réducteur (par exemple, le borohydrure de sodium) pour obtenir un composé de formule:
HO-CH-<(CH2)-C=Z (IX)
nl
R1 OH
o Ri, Z et n ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, en faisant suivre par la lactonisation en présence d'un
acide (par exemple, un acide minéral, l'acide p-toluène-
sulfonique, le chlorocarbonate d'isobutyle, etc.).
On peut obtenir le composé de départ (III), par exemple, en faisant réagir le composé (IV) avec le composé aminé (V), ou son sel, en présence ou en l'absence d'un acide de Lewis; ou en traitant le composé (IX) par un agent d'halogénation, en faisant suivre par la réaction avec le composé aminé (V), ou son sel, en présence d'une base
organique (triéthylamine, pyridine, etc.).
De façon concomitante, les composés de départ de l'invention, sous la forme racémique, peuvent être, si nécéssaire, résolus en chacun de leurs isomères optiquement actifs. Par exemple, on peut effectuer la résolution optique du composé de départ <II) en faisant réagir un dérivé O-alkylé du composé de départ <II) EX = groupe hydroxyle] avec le chlorure de <S)<naphtyl-2 sulfonyl)-i pyrrolidinyl-2 carbonyle, en séparant les diastéréoisoméres résultants en tirant profit de leur différence de solubilité, ou en séparant ces diastéréoisomères par chromatographie sur colonne, en faisant suivre par leur
hydrolyse et leur désalkylation simultanées.
Le composé (I - B), (II), <III) ou <IV) ainsi obtenu peut être isolé et purifié avant l'étape (ou les étapes) ultérieure<s), ou, si nécessaire, être utilisé pour la mise en oeuvre de l'étape <ou des étapes) ultérieures)
sans un tel isolement ou une telle purification.
Dans le présent mémoire descriptif, les expressions "alkyle inférieur", "alcoxy inférieur)), "alcanoyl inférieur" et "cycloalkyle" doivent être interprétés comme désignant respectivement, des groupes alkyle ayant un à quatre atomes de carbone, des groupes alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone, des groupes alcanoyle ayant deux à cinq atomes de carbone, et des
groupes cycloalkyle ayant trois à sept atomes de carbone.
Exemple 1
(1) - a) A 19,0 g de (chloro-4 benzoyl)-4 butyrate de méthyle, ont été ajoutés 14,5 g d'aniline, 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique momohydraté et 200 ml de toluène, et le mélange a été porté au reflux avec déshydratation pendant 22,5 heures. Après élimination du solvant sous pression réduite, 100 ml de méthanol et 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés, et le mélange a été refroidi à -20'C. Ensuite, 6, 0 g de borohydrure de sodium ont été ajoutés, fraction par fraction, en l'espace d'1 heure, et le mélange a été agité à une température allant de -30 à -20'C, pendant 1 heure, et à une température allant de -20 à -5'C, pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle ont été lavés avec de l'acide
chlorhydrique dilué, une solution aqueuse d'hydrogéno-
carbonate de sodium et de l'eau, et séchés, et l'on a fait suivre par l'évaporation du solvant, pour donner 23,7 g d'anilino-5 (chloro-4 phényl) -5 pentanoate de méthyle, sous la forme d'un produit huileux brun pâle. Ensuite, on a aJouté audit produit huileux, 75 ml de méthanol et 100 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure. Après l'élimination du solvant, le résidu a été dilué avec 50 ml d'eau et, ensuite, il a été lavé avec de l'éther. La couche aqueuse a été ajustée à un pH de 6 à 7 avec de l'acide chlorhydrique, et elle a été extraite par l'acétate d'éthyle. L'extrait par l'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, il a été séché, et traité par du charbon actif. Après élimination du charbon et du solvant, le résidu a été recristallisé dans l'éther
isopropylique, pour donner 17,8 g d'acide anilino-5-
(chloro-4 phényl)-5 pentanoïque, sous la forme de prismes incolores. Rendement: 76 % P.f.: 133 à 134'C IR < nuJol (cm-): 3420, 2760 - 2400, 1700 Max Spectre de masse (m/e): 303 (M+) (1) - b) A 19,0 g de (chloro-4 benzoyl)-4 butyrate de méthyle, ont été ajoutés 14,5 g d'aniline, 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique monohyraté et 200 ml de toluène, et le mélange a été porté au reflux avec déshydratation pendant 22,5 heures. Le solvant a été éliminé par évaporation sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans 200 ml de méthanol. Une solution de 40 ml d'une solution aqueuse à % d'hydroxyde de sodium et de 3,0 g de borohydrure de sodium a été aJoutée à O'C, et le mélange a été agité à une température de -3 à +5'C, pendant 1 heure. La température de réaction a été portée à la température ambiante, et ensuite, on a chauffé à 60C, pendant 1 heure. Après élimination du solvant, le résidu a été dilué avec 60 ml d'eau, aJusté à un pH de 6 à 7 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait par l'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, il a été séché, et traité par du charbon actif. Après élimination du charbon et du solvant, le résidu a été recristallisé dans l'éther isopropylique, pour donner 18,5 g d'acide anilino-5 (chloro4 phényl)-5 pentanoïque, sous
forme de prismes incolores.
Rendement: 77,1 % Le p.f., le spectre infrarouge et le spectre de masse de ce produit étaient identiques à ceux du composé obtenu à
l'Exemple 1 - (1) - a).
t (2) - a) Une solution de 17,8 g d'acide anilino-5 <chloro-4 phényl)-5 pentanoïque dans une solution mixte de 290 ml de toluène et de 13,9 g de pyridine, a été refroidie & une température de -3'C et agitée. A cette solution, ont été ajoutés 10 ml d'une solution de 5,1 ml de chlorure de thionyle dans le toluène, goutte à goutte, en l'espace d'l heure. Après agitation i -3C pendant 1 heure, et & la température ambiante pendant 1,5 heure, le mélange réactionnel a été versé dans un mélange eau-glace. La couche toluénique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, elle a été séchée et traitée avec du charbon actif. Après élimination du charbon et du solvant, le résidu solide a été recristallisé dans l'éther isopropylique, pour donner 16,4 g de (chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2 sous forme de
prismes incolores.
Rendement: 82 % P.f.: 102,5 à 103,5 C IR. nuJol (cm-1): 1640, 1600 max Spectre de masse (m/e): 285 (M) RMN- H (CDC13, 6): 1,60 - 2,53 (4H, m), 2, 68 (2H, de type t; J = 6,6 Hz), 4,83 - 5,10 (1H, m),
6,95 - 7,40.(9H, m>.
(2) - b) A une solution de 2,0 g d'acide anilino-5 (chloro-4 phényl>-5 pentanoïque en suspension dans 10 ml de toluène et 520 mg de pyridine, a été ajouté 1,21 g d'anhydride acétique à 25'C, et la solution a été agitée à la même température pendant 1,5 heure. Ensuite, la solution réactionnelle a été Oe Ge oz Sl al suep snossap-To sgajmnup s5sodmoo sal. auuop.nod '(q no (e - (- > - I alldtuaxg,l,nb ajupTu= auim el ap sw 9;, %uo sg.uptodsae.zoo g.edp ap s9sodmoo sae (1) 0O s z saiduaxa -( - (Z> endvagQavd ne snua:;qo sasodmoo sap xnao e sanbT;uapT;uaTe:%;Tnpoad ao ap NU ap ioacIds al %a ass=m ap auzoeds al 'a.noav;uT auoads al '; B.I a S % s'0q: 1uamapuau -zauopT.a-dîd I-lxupqd g-(lxuq[d t-oIaoqo> ap 2 Ig'I 'auuop znod '( - <(> - I aldmaxg,I,nb a.xzTu au m el ap a.Te
608Z09Z
18 2607809
Tableau 1
O Z R Z
II_ 11il 2 I Il
R1-C-(CH2) -C-OCH3- R -NH-CH-(CH2)F-COCH3
(VI) (VII)
R Z
2_1 ilx1 = H - NH-CH-(CH2)j--CX (Z = O, n = 3, X = OH) (II) Compos (IPropriétés
Exem- Composé (I) physiques Rende-
R2 <solvant dende pie R1 R2 p.f. ('C) ment n. (solvant de <e) recristallisation) f 2-(1) C I C1 Produit huileux 50
153,5 - 154,5 3-(1) Cl Cl (éthanol - 59 n-hexane) 4-(1) Ci Produit huileux 66 Cl
5MD
-(1)--C1 *- jOCH3 Produit.huileux 80 6-(1) Produit huileux 62 7-(1) C CF3 Produit huileux
124 - 125
8-(l) Cl -CH3 (aétate d'éthyle65 - n-hexane) TableauJ (suite)
5
9-(1) F (éther - 56 F n-_hexane) F
102 - 104.5
-(1) (é\F(éther 48 isopropylique) 11-(1) -é-C1 4Produit huileux
12-(1) - -C1 _Q
ff. 156,5 - 158,5 13-(1) -f \ éC1Br (acétate '.éthyle79 \==Aj \==J - nhexane) 14-(1 - oC121,5 - 122 14-(1) Cl F (éther isopropy-95
lique - n-
______ ________hexane) 15- (1) f C1 Produit huileux 84 OCH3
131 - 133
16-(1) é/\I/ ( éther 82 isopropylique) 3C ff7 N g roX125,5 - 126 17-(1) \-Br é( (ther isopropy-81
lique -
n-hexane) 18-(1 -c-- 125,5 - 126 ( ther84 = 18-(1) Y \/ CH3 4i éther 84 3/ isopropyilique) Tableau 1 (suite)
106 - 108
19-(1) F F (éther 76 _ isopropylique) -(i) O -SCH3 O -Cl Produit huileux 93 21-(1) -t- -OCH3 Produit huileux 54 22-() 2 SCH3 Produit huileux 59 22(1) S$CH3 o
23-(1) 5 - OCH Produit huileux -
,5 - 122
24-(l) ( éther isopropy- 65
liquo_ - n-
____ Ci hexane) 25- (1) Produit huileux 67
- 141,5
26-(1) C 1 Cl ci éther isopropy- 82
liqoe -
- ci n-hexane) 27-(1) -F -cl Produit huileux 85 CH _CH3
28-(1) -f-C1 Q CH3 Produit huileux -
_ _ _ _ _OCH 3
OC3 Tableau 1 (suite) OcH3 29-( 1) - -C1 Produit huileux 64 OCH3
134,5 - 135,5
-(1) Cl< ( éther isopropy-73 lique - acétate C d'éthyle) 31-(1) Ci Produit huileux 78
32-(1) cCl -c -NO2 Caramel -
33-(1) C Caramel -
NO2 c O2
22 2607809
<2) Les produits (II> obtenus ci-dessus ont été traités de la même manière qu'à l'Exemple 1 - (2) - a) ou -b), pour
donner les composés énumérés ci-dessous dans le Tableau 2.
Tableau 2
R1 Z R2-N-C=Z
R -N H-CH-(CH2)nC-X R -C-_CH2)n
(II) (I)
(Z = O, n = 3, = OH) _ _Composé <I)r ProDriétés Exem- Cops -1 -2--L-pysiques Rende ple R1 R2 p.f. (C) <solvant ment no de recristal- %) lisation), IR
133 - 133,5
(acétate d'éthyle
2-(2) < >C1 él - éther) -
IRVnujol (cm- 1): F max 1650
129 - 12915
(éther isopropy-
3- (2) \-Cl C1 lique) 87 IR nUjol (cm): 9max 1645 Produit huileux 4-(2) - Ci C IRVCHCl3. 83
max (cm-).
_______Cl 1645
129,5 - 130,0
(acétate d'éthyle -(2) -<_' C1 0OCH3 - n-hexane)_1 68 IRvCHCl3 (cm): max 1640
,5 - 91,5
O 6-(2) C1(-éther isoprcpy-
6-(2) -"j-C1 lique).. 72 __F IRVnujol (cm): F__ max 1640 - 96
(éthe&-r isopropy-.
7-(2) Ci CF3 liqu.-n-hexanî) 79 IRVnujol (cm): ___________ ___ ___ __ _max 1650 S5 Tableau 2 <suite)
101,5 - 103,5
(éther isopropy-
8-(2) \C1 \ CH3 liqiue) -1 84 5.= \===/ IRVnujOl (cm) max 1640
101 - 10215
109-(2) (éther isopropy-
9- (2) F lique) - 1 79 ____ __________IRvnujol (cm 1): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _m a x 1 6 5 0
82 - 83
(éther isopropy-
-(2) -F\)-F lique) 70 \d1 \/ --IRenuj l (cm- 1): __max 1640
176 - 177
(acétate d'éthyle -
11-(2) C =1 r éther isopr1pyli qoe _'nhexane)l IRvnujol (cm): _ _ _ _max 1645 Produit huileux
- 10,- 0}
12-(2) Cl 1 C1.CHCl (cm-1 70 max
1620
151,5 -.152,0
_ f (acétate d'éthyle -
13- (2) -r9-C1 Br éther isopropyIi/ 66 IRvnujol (cm): ____ max 1640
,5 - 101,5
ther isoprcpyliqL oe) 14-(2) -Cl F - n-hexane) 70
iRvnujol (cm -
________ _____________I max 1650
92,5 - 93,5
(-acétate d'éthyfle -
-(2) -( -Ci n-hexane)1 90 OCH IRVnujol (cm->: "3 max 1650
137 - 140
(éther) 16-(2) I vnujol (cm-1 86 max
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _1 6 4 0
- 112
(éther) 17 -(2) -Bi vnujol -1 85 max
24 2607809
Tableau 2,(suite)
123 - 124,5
ffs /(acétate d'éthyle 18-(2) _ CH3 - n-hexane)_1 88 3 IR nujol (cm): ________ max 1650 97 - 98 (éther 1fi-(2) i;sopropylique) 19-(2) F F IRvnujol (cm): 72 max
_______ 1650
99 - 100 (éther
isopropylique -
-(2) <F>-\-SCH3 -_ \-C1 acétate d'éthyle 93 IRVCHC13 (cm): ____ max 1645
104 - 105
(acétate d'éthyle 21-(2) \'OCH 3\> C1 - n-hexane)1 60 \ 3 \==/IRvnujol (cm): max 1640
107 - 108
ff7S /ff (acétate d'éthyle-
22-(2) 4-<Q-SCH3 -</ éther isopropyliqy 64 IRvnujol (cm): ____9 max 1645
_ 100 - 101
(acétate d'éthyle -
23- (2)-< C H 4 HF éther is propylique56
23- (2) F\/OCH3 - \îF
\==/ 3 \=/- n-hexane)l Rnujol (cm): IRVmax 1650
112 - 113
_25 fl2;RSither isopropylique) 24-(2) - nujol (cm1): 80 IRvmax (cm) Cl 1650 - 71 <)RS2R (acétate d' éthyle -(2) - n-hexane) 1 59 IRv nujol (cm) 1 max 1640
- 116
fifr7&fiq-r (éther -
26-(2) -'>C1 (' -C1 n-hexane) 1 88 aSC1 IRvnujol (cm): _ci max 1650 CH3 Produit huileux 27-(2) CHiC1 (cm1): 81 IRV 3 (cm1 6 max 3
___ _____ ___ __-- _CH3 1640 _ _ _
2607809
Tableau 2 (su'ite) OCH3 Produit huileux 28-(2) - C1 CH3 IRVCHCl3 513 max (cm->:
OCH3 1640
*97 - 98
/ \OCH3 "n(acétate d'éthyle 29-(2) - -C1 - n-hexanet 77 OCH\ IRRvnujol (cm): OCl3,max 1650
109,5 - 110.5
ffr (éther isoprcpyliquà -(2) Ci IR9nujol (cm-)1 68 max Cl 1650 88 - 89 ( éther 31-(2) ciR isopropylique) 31- ( 2)%=C1 %2 IRv.nujol (cm-):59 max ci 1650 Mousse 32-(2) ci NO, IRvCHC1 3 (cm- 1):96 Cl NO2 max
___1_ 1650
117 - 120
-. (anhydride. aétique 33-(2) < >C1 -ther isoprcpyliÂ, 90 - Rnujol (cm) C1_____ N02 IRv max 1660,1610
Exemple 34
(1) A 35 g d'acide anilino-5 (chloro-4 phényl>-5 pentanoïque, ont été aJoutés 340 ml d'une solution méthanolique à 9% de chlorure d'hydrogène et le mélange a été porté au reflux pendant 2,5 heures. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante-pendant toute la nuit, les cristaux précipités ont été filtrés et lavés avec de l'acétate d'éthyle, pour donner 29 g de chlorhydrate
d'anilino-5 (chloro-4 phènyl)-5 pentanoate de méthyle.
Rendement: 71,2 % P.f.: 188,5 à 190,0 C (recristallisé dans le méthanol) G5/ (2) A une suspension de 28 g de chlorhydrate d'anilino-5 (chloro-4 phényl)-5 pentanoate de méthyle dans 220 ml de chlorure de méthylène, ont été ajoutés, sous refroidissement par de la glace, une solution de 36,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 400 ml d'eau. Ensuite,
41 g de chlorure de (S)-(naphtyl-2 sulfonyl)-1 pyrroli-
dinyl-2 carbonyle ont été aJoutés, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 92 heures. La couche de chlorure de méthylène a été lavée avec de l'eau, elle a été séchée et, ensuite, le solvant a été éliminé par distillation. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; acétate d'éthyle:
n-hexane = 1: 1), pour donner deux sortes de diastéréo-
isomères du (chloro-4 phényl)-5 (S)-<naphtyl-2 sulfonyl)-l pyrrolidinyl-2 anilide]-5 pentanoate de méthyle (ci-après
appelés produits A et B).
Produit A: caramel incolore Rendement: 16,3 g 2 (]0 _37,9 (c = 1,0, chloroforme)
D
CHCl IR CHC3 <cm-1): 1730, 1660 max Spectre de masse (m/e): 604 <) Produit B: caramel incolore Rendement: 19,9 g c]d20 -8,9' (c = 1,0, chloroforme) D IR CHC13 (cm-1): 1730, 1660 max Spectre de masse (m/e): 604 (<) (3> A une solution de 13,9 g du produit A dans 112 ml d'éthoxy-2 éthanol, a été ajoutée une solution de 30,1 g d'hydroxyde de potassium à 86% dans 15 mil d'eau, et le mélange a été porté au reflux à une température extérieure de 140 à 150 C, pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange a été ajusté à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique, il a été extrait par l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et séché, et l'on a fait suivre par l'évaporation du solvant. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol = : 1), pour donner 5,3 g de l'acide (-)- anilino-5
(chloro-4 phényl)-5 pentanoïque, sous la forme de caramel.
Rendement: 76 % ["]D -22,2' (c = 0,54, chloroforme) Ester méthylique: P.f. : 200 à 203'C <recristallisé dans le méthanol, avec décomposition) [a]D 93,7' (c = 0,51, méthanol) Egalement, 13,9 g du produit B ont été traités de la même manière que celle décrite ci-dessus, pour donner ,3 g d'acide (+)-anilino-5 (chloro-4 phényl)-5 pentanoïque,
sous la forme de caramel.
Rendement: 76% a]220 +23,1' (c = 0,36, chloroforme) D Ester méthylique: P. f.: 200 à 203'C (recristallisé dans le méthanol, avec décomposition) aD20 +92,1' (c = 0,50, méthanol) D
28 2607809
(4) L'acide (-)-anilino-5 (chloro-4 phényl)-5 pentanoïque a été traité de la même manière qu'à l'Exemple 1 - (2) -a), pour donner la (->-(S)(chloro-4
phényl>-6 phényl-1 pipéridone-2.
Rendement: 75% P.f.: 77,5 à 80,0 'C (recristallisé dans un mélange éther isopropylique - acétate d'éthyle) 2O [a]D -164,0' (c = 0,98, chloroforme) D Egalement, l'acide (+)-anilino-5 (chloro-4 phényl)-5 pentanoïque a été traité de la même manière que celle décrite ci-dessus, pour donner la (+)(R)-(chloro-4
phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2.
Rendement: 75% P.f.: 76,5 à 79,0 C (recristallisé dans un mélange éther isopropylique - acétate d'éthyle) c]20 +166,0' (c = 1,0, chloroforme) D Le spectre de masse et le spectre de RXN des isomères respectifs étaient identiques à ceux du composé
obtenu à l'Exemple 1 - (2).
Exemple 35
A une solution de 7,9 g de chloro-4 benzoyl-
propionate de méthyle dans 70 ml de toluene, ont été ajoutés 6,3 g d'aniline et 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique, et le mélange a été porté au reflux avec déshydratation pendant 24 heures. Le solvant a été éliminé par distillation, et le résidu a été dilué avec 100 ml de méthanol et 30 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, refroidi à une température de 0 à 10'C, et 3,7 g de borohydrure de sodium
ont été ajoutés, fraction par fraction, sous agitation.
Après agitation, à une température de 0 à 1O'C, pendant i heure, et à la température ambiante, pendant 30 minutes, le mélange a été porté au reflux pendant 15 minutes. Le solvant a été éliminé par distillation, et le résidu a été rendu acide par de l'acide chlorhydrique dilué, il a été extrait par l'éther, lavé avec de l'eau et séché. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans l'éther isopropylique, pour donner 6,2 g de (chloro-4
phényl)-5 phényl-1 pyrrolidone-2.
Rendement: 65 % P.f.: 82,5 à 83,5 C CHCl3 -1 IR 4max (cm-): 1695 Max Spectre de masse (m/e): 271 <X:) i RM'- H (CHCl3, 6): 1,8 - 2,2 (1H, m), 2,4 - 2,9 (3H, m), ,15- 5,3 (1H, m),
7,0 - 7,45 (9H, m).
Exemple 36
(1) A une solution de 10,6 g d'acide (chloro-4 benzoyl>-4 butanoïque et 1, 9 g d'hydroxyde de sodium dans ml d'eau ont été ajoutés, sous refroidissement par de la glace, 2,7 g de borohydrure de sodium, fraction par fraction, en l'espace de 35 minutes, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange a été rendu acide par de l'acide chlorhydrique dilué, sous refroidissement par de la glace, et il a été extrait par de l'éther. L'extrait par l'éther a été lavé avec de l'eau et séché. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle - n-hexane, pour donner 7, 50 g d'acide (chloro-4 phényl)-5 hydroxy-5 pentanoïque, sous la forme de cristaux incolores. Rendement: 70% P.f.: 85 à 87?C (2 Un mélange de 5,0 g de ce produit, de 20 ml de toluène, et de 200 mg d'acide ptoluènesulfonique, a été porté au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium a été ajoutée, le mélange a été extrait par de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et séché, et l'on a fait suivre par l'évaporation du solvant. La recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle a donné 1, 24 g de (chloro-4 phényl)-5 6-valérolactone, sous la forme de prismes
incolores.
P.f.: 110 à 111 'C (3) Un mélange de 200 mg de (chloro-4 phényl)-5 &valérolactone, de 0,5 g d'aniline, de 20 mg d'acide p-toluènesulfonique et de 10 ml de xylène a été porté au reflux pendant 6 heures. Après élimination du solvant, le résidu a été extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution
aqueuse saturée de chlorure de sodium, et il a été séché.
Après élimination du solvant, le résidu a été purifié par chromatographie en couche mince de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol = 10: 1), pour donner 60 mg de
(chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2.
Le p.f., le spectre infrarouge, le spectre de masse et le spectre de RMN de ce produit étaient identiques
à ceux du composé obtenu à l'Exemple 1 - (2).
Exemple 37
A 20 g de phényl-4 -butyrolactone, ont été aJoutés 28 g d'aniline et 7,6 g de chlorhydrate d'aniline, et le mélange a été chauffé, sous agitation, à 180'C,
pendant 5 heures, tout en faisant s'évaporer l'eau formée.
Après refroidissement, 200 ml de benzène ont été ajoutés, et le mélange a été lavé avec de l'acide chlorhydrique à 10% et
31 2607809
une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et il a été séché. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, pour donner 24,9 g de
diphényl-1,5 pyrrolidone-2.
Rendement: 85,0 % P.f.: 106 à 108 'C IR nujol (cm 1>: 1705 max Spectre de masse (m/e): 237 (X+)
Exemple 38
La (méthoxy-4 phényl)-4 Y-butyrolactone et la p-anisidine ont été traités de la même manière qu'à l'Exemple 37, pour donner la bis (méthoxy-4 phényl)-l,5 pyrrolidone-2. Rendement: 77 % P.f.: 91,5 & 92,5 C IR nujol (cm-'): 1690 max O Spectre de masse (m/e): 297 <X)
Exemple 39
La (chloro-4 phényl)-4 Y-butyrolactone et l'aniline ont été traitées de la même manière qu'à l'Exemple 37, pour donner la (chloro-4 phényl)-5 phenyl-1 pyrrolidone-2. Le p.f., le spectre infrarouge, le spectre de masse et le spectre de RMN de ce produit étaient identiques
à ceux du composé obtenu à l'Exemple 35.
Exemple 40
(1) A 5,4 g de phényl-4 Y-butyrolactone, ont été ajoutés 11,9 g de paminophénylacétate d'éthyle et 2,7 g de chlorhydrate de paminophénylacétate d'éthyle, et le mélange
a été chauffé sous agitation à 180'C, pendant 35 minutes.
32 2607809
Après refroidissement, de l'acétate d'éthyle a été ajouté, et le mélange a été lavé avec de l'acide chlorhydrique à %, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et il a été séché, et l'on a fait suivre par l'évaporation du solvant. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; benzène: acétate d'éthyle = 10: 1), pour donner 1,5 g d'(oxo-2 phényl-5
pyrrolidine)-4 phénylacétate d'éthyle.
P.f.: 82,0 à 84,0 C (2) A 0,97 g de ce produit, ont été ajoutés 3,3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et 30 ml de dioxanne, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 50 minutes. Le mélange a été ajusté à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique dilué et, ensuite, on a fait évaporer le solvant. Le résidu a été extrait par l'acétate d'éthyle, et les extraits ont été lavés avec de l'acide chlorhydrique à 10% et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ils ont été séchés. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, pour donner 0,71 g d'acide (oxo-2
phényl-5 pyrrolidine)-4 phénylacétique.
Rendement: 89 % P.f.: 187 à 190,5 C IR nujol (cm1): 1730, 1640 Max
Spectre de masse <m/e): 295 <(X) -
Exemples 41 à 43 Les composés de départ correspondants ont été traités de la nmme manière qu'à l'Exemple 40, pour donner
les composés tels qu'énumérés ci-dessous dans le Tableau 3.
Tableau 3
O-C=Z 2 R2-N-C=Z
+ R 2
R -CH- (CH2) (+ hydrolyse R -CH-(CH2n (IV) additionnelle) (I) (Z = O, n = 2) ___Composé (I Propriétés I Exem- physiques
Rende-
ple R1 R2 p.f. ('C) (solvant ment nô. de recristal- () lisation), IR
CH2COOH 140 - 142,5
(acétate d'éthyle) 141 nuj2IRynujol (cm- 1) max
_15 1720, 1660
COOH 198 - 206,5
(benzene - éther 42 Ar]< L isopropylique) = \nuol (cm):
IRvflJl -
max 1710, 1640
COOH238 - 240
f7 (acétate d'éthyle -
43 -_ C OH éther isopropylice) -
IR.nujol (cm): Ivmax 1670, 1640
Exemple 44
(1) A 4,44 g d'acide (méthoxy-4 benzoyl)-4 butanoïque, a été ajoutée une solution de 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau, et à cette solution, a été aJouté 1,5 g de borohydrure de sodium, et l'on a fait suivre par l'agitation du mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange a été neutralisé par de l'acide chlorhydrique dilué, extrait par l'éther, lavé avec de l'eau et séché, et l'on a fait suivre par l'évaporation du solvant, pour donner 4,4 g d'acide hydroxy-5 (méthoxy-4 phényl)-5 pentanoïque, sous la
forme d'un produit huileux jaune.
(2) A ce produit, ont été ajoutés 2,2 g de triéthylamine et 100 ml de tétrahydrofuranne, et après refroidissement à -10 C, une solution de 3,0 g de chlorocarbonate d'isobutyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne a été ajoutée, et l'on a fait suivre par une agitation à -10 C pendant 15 minutes et, ensuite, à la température ambiante pendant 40 minutes. Après élimination du solvant, le résidu a été extrait par l'éther. L'extrait par l'éther a été lavé avec de l'eau, et il a été séché. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans l'éther isopropylique, pour donner 3,6 g de (méthoxy-4 phényl)-5 6-valérolactone, sous la forme de cristaux incolores. Rendement: 87% P.f.: 57,5 à 59,5 C (3) Un mélange de 6,42 g de ce produit, 15 ml d'aniline et 100 mg d'acide p-toluène sulfonique a été chauffé sous agitation à 125 C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été extrait par l'acétate d'éthyle, et l'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et il a été séché. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, pour donner 6,25 g d'hydroxy-5 (méthoxy-4
phényl)-5 N-phénylpentaneamide.
Rendement: 67% P.f.: 96 à 96,5 C (4) A une solution de 0,6 g de ce produit dans 5 ml de chlorure de méthylène, a été ajouté 0,6 g de triéthylamine et à ce mélange, sous refroidissement, une solution de 0,46 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. La solution de chlorure de méthylène a été lavée avec de l'eau et séchée, et l'on a fait suivre par une évaporation du solvant. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol = 40: 1) et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, pour donner 0,35 g de (méthoxy-4 phényl)-6
phényl-1 pipéridone-2.
Rendement: 63 % P.f.: 77 à 78 C IR nujol ( -1i 1IR iu (cm): 1650 max Spectre de masse (m/e): 281 <+)
Exemple 45
(1) Un mélange de 24,7 g de <méthoxy-4 phényl)-5 6-valerolactone, de 50 g de p-anisidine et de 500 mg d'acide p-toluènesulfonique a eté chauffé sous agitation à 125 C, pendant 4,5 heures. De l'acétate d'éthyle a été ajouté au mélange réactionnel, et les cristaux précipités ont été filtrés. L filtrat a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau et, après séchage, on a fait évaporer le solvant. Les cristaux ont été combinés avec les cristaux préalablement filtrés, et le mélange a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, pour donner 33,9 g
d'hydroxy-5 (méthoxy-4 phényl>-5-N-(méthoxy-4 phényl)-
pentaneamide.
Rendement: 86 % P.f.: 118 à 119,5 'C (2) A une solution de 32,9 g de ce produit dans 300 ml de chlorure deméthylène, ont été ajoutés 30,3 g de triéthylamine et au mélange, sous refroidissement, 22,9 g de chlorure de méthanesulfonyle ont été ajoutés, et le mélange a été agité à la température ambiante, pendant 1 heure, et à une température de 30 à 40'C, pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été rendu acide par de l'acide chlorhydrique dilué. La couche de chlorure de méthylène a été lavee avec de l'eau et séchee, et l'on a fait suivre par une évaporation du solvant. La recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle a donné 9,45 g de bis(méthoxy-4 phényl)-1,6 pipéridone-2 sous la forme de prismes jaune pâle. P.f.: 108 à 109'C IR) nuJol <cm1-): 1650 max Spectre de masse (m/e>: 311 (M+
Exemple 46
(1> A 1,94 g d'acide hydroxy-5 phényl-5 pentanoïque, ont été ajoutés 0,5 ml de pyridine et 5 ml de chlorure de thionyle, et le mélange a été agité à une température de 70 à 80 C pendant 7 heures. Le chlorure de thionyle en excès a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans 10 ml de benzène. A cette solution, a été ajoutée une solution de 1,86 g d'aniline et de 1,20 g de pyridine dans 10 ml de benzène, sous refroidissement et sous agitation. Apres agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, 50 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés, et le mélange a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et il a été séché, et l'on a fait suivre par une évaporation du solvant, pour donner 3,33 g de chloro-5 phényl-5-N-phénylpentaneamide brut sous la forme
d'un produit huileux jaune.
(2) Une solution de ce produit dans 10 ml d'éthanol a été ajoutée à une solution d'alcoolate de sodium préparée à partir de 0,35 g de sodium métallique et de 15 ml d'éthanol, et le mélange a été porté au reflux pendant 50 minutes. On a fait évaporer le solvant, et le résidu a été extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait par l'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'eau et séché, et l'on a fait suivre par une évaporation du solvant. La recristallisation du résidu dans
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un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane a donné 1,29 g de diphényl-1, 6 pipéridone-2, sous la forme de prismes Jaune pâle. Rendement: 52 % P.f. : 123 à 125 C IR Qnujol (cm 1): 1640 max Spectre de masse <m/e): 251 (M > Exemples 47 à 49 Les composés de départ correspondants ont été traités de la même manière qu'à l'Exemple 46, pour donner
les composés tels qu'enumérés ci-dessous dans le Tableau 4.
Tableau 4
R1 R2-N C=Z
HO-CH-(CH2)>-C-OH R -CH-(CH2)
(IX) (I)
(Z = O, n = 3) Exem- Composé (I) Propriétés
Exem- --- ________ __ physiques_ Rende-
ple R1R2 p.f. <'C> <solvant ment n. de recristal-) n lisation), IR
__121 - 123
ifif7 (benzène -
47 - >-C1 n-hexanel 61 IRvnujol (cm -): max 1640 Identiques à celles 48 r\%Cl ducomposé du titre, obtenu à
l'Exemple 1
94 - 96
(tétrachlorure de
49 /)OCH3 carbone)-
R nujol (cm): _ __ __ __ __ __ __ Vmax 1645
Exemple 50
(1> A 6,34 g d'acide (chloro-4 phényl)-5 hydroxy-5 pentanoique, ont été ajoutés 25 ml de chlorure de thionyle et 0,3 ml de pyridine, et le mélange a été agité à une température de 70 à 80 C pendant 2 heures. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 15 ml de chlorure de méthylène. Cette solution a été ajoutée, goutte à goutte sous refroidissement dans une solution de 2,74 g d'amino- 3 pyridine dans 30 ml de chlorure de méthylène et de 4,5 ml de pyridine, et le mélange a été laisse à la température ambiante et agité pendant 13 heures. Une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium a éte ajoutée au mélange réactionnel. La couche de chlorure de méthylène a été lavée avec de l'eau et séchée, et l'on a fait suivre par une évaporation du solvant, pour donner 9,24 g de chloro-5
phényl-5-N-(pyridyl-3) pentaneamide.
(2> Une solution de ce produit dans 100 ml de tétrahydrofuranne a été ajoutée, fraction par fraction, dans une solution de 10,56 g d'hydrure de sodium à 63% dans 30 ml de tétrahydrofuranne, et, en outre, 1,3 g d'iodure de potassium et 100 mg hexaoxy-1,4,7,10,13,16 cyclooctadécane ont été ajoutés, et le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et aJusté à un pH de 8 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et il a été extrait par l'acétate d'éthyle. Les extraits par l'acétate d'éthyle ont été lavés avec de l'eau et ils ont été séchés, et l'on a fait suivre par une évaporation du solvant. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol = 30: 1> et il a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, pour donner 1,48 g de (chloro-4 phényl)-6 (pyridyl-3)-l pipéridone-2 sous la forme
de cristaux incolores.
P.f.: 107 à 108'C IR.nujol (cm1): 1640 Max Spectre de masse <m/e): 286 (M+ Chlorhydrate: produit huileux jaune IR g non dilué (cm-1): 1635 max Spectre de masse (m/e): 286 (X)
Exemple 51
(1) A 14,7 g d'acide (chloro-4 phényl)-5 hydroxy-5 pentanoïque, ont été aJoutés 30 ml de chlorure de thionyle et 0,5 ml de pyridine à une température de 0 à 10 C sous agitation, et le mélange a été chauffé à 73'C pendant 8 heures. Après élimination de l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, 20 ml de benzène ont été ajoutés, et on a fait évaporer à nouveau sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 20 ml de benzène, et cette solution a été ajoutée dans une solution de 8,4 g d'aniline et de 9,5 g de pyridine dans 50 ml de benzene, sous refroidissement, à une température de 0 à 10'C en l'espace de 30 minutes. Après agitation à la température ambiante pendant 50 minutes, 50 ml de benzène ont été ajoutés, et le mélange a été lavé avec de l'acide chlorhydrique à 10%, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et il a été séché. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans un mélange de benzène et de n-hexane, pour donner 12,0 g de chloro-5 (chloro-4 phényl)-5 N-phénylpentaneamide sous la
forme d'une poudre rouge pâle.
Rendement: 58,2 % P.f.: 99 à 102'C <2> A une solution de 12-g de ce produit dans 50 ml d'éthanol, 40 ml d'éthanol contenant 5,03 g d'éthylate de sodium ont été aJoutés. Le mélange a été porté au reflux pendant 5 heures, et, ensuite, on a fait évaporer le solvant. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; acétate d'éthyle: n-hexane = 5: 1), pour donner 7,1 g de (chloro-4 phényl) -6
phényl-1 pipéridone-2 sous la forme de prismes incolores.
Rendement: 67% Le p.f., le spectre infrarouge, le spectre de masse et le spectre de RKN de ce produit étaient identiques
à ceux du composé obtenu à l'Exemple 1 - (2>.
Exemple 52
A une solution de 4,27 g de (chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2 dans 50 ml de diméthoxyéthane, ont été ajcutés 4,26 g de bis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4, et le mélange a été agité à la température ambiante, pendant 2 heures, et ensuite, il a été porté au reflux pendant 1 heure. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu a été dilué avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par l'acétate d'éthyle, lavé avecune solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché. Après élimination du solvant, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; acétate d'éthyle: n-hexane = 3: 1 et chloroforme: n-hexane = 2: 1, développé deux fois) et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle - éther isopropylique - n-aexane, pour
donner 3,59 g de (chloro-4 phényl)-6 phényl-1 thiopipéri-
done-2 sous la forme de prismes incolores.
Rendement: 80% P.f.: 129,5 à 130,0 C IR nujol (cm 1):1595 max Spectre de masse (m/e): 301 (X)
Exemple 53
A une solution agitée de 2,95 g de (chloro-4 phényl)-6 (méthoxy-4 phényl)l pipéridone-2, 3 ml d'éthanethiol, et 50 ml de chlorure de méthylène, ont été ajoutés, sous refroidissement par de la glace, 5,06 g de chlorure d'aluminium anhydre. Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange a.été versé dans de l'eau refroidie par de la glace, et il a été extrait par le chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution i0 aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché, et concentré, Le résidu a été recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, pour donner 2,75 g de (chloro-4 phényl)-6 (hydroxy-4 phényl)-l pipéridone-2 sous la forme
d'aiguilles incolores.
Rendement: 97% P.f.: 209. 210 'C IR) nujol (cm-1): 1620 Max Spectre de masse (m/e): 301 (X+) Exemples 54 à 56 Les produits obtenus dans les Exemples 15, 21 et 23 ont été traité de la même manière qu'à l'Exemple 53, pour donner les composés tels qu'énumérés ci-dessous dans le
Tableau 5.
-'
Tableau 5
2_
R2-N-C=Z
R -CH-(CH2)n
(I)
(Z = O, n = 3) Composé (I) Propriétés Propriétés
Exem- physiques Rende-
Rende-
0 ple R1 R2 p.f. ('C) (solvant ment n. de recristal- (%) n lisation), IR
_ OH 158 5 - 159
(acétate d'éthyle -
54 Cl éther isopropyliqu) 92 \={ -IRVnujol (cm () max 1620
205,5 - 206,5
(éthanol -
ci\>OH/éC1n-hexane 92 \==/ \==/ IRVRnujol (cm): max 3250, 1625
176,5 - 177,5
(éthanol - atate 56 OH F d'éthyle - n-hîxane) 93 IRV nujol (cm-): max 3250, 1630, Exemple 57 A une solution de 670 mg de (diméthoxy-3,4 phényl)6 (chloro-4 phényl)-i pipéridone-2 dans 17 ml de chlorure de méthylène, ont été ajoutés, sous refroidissement par de la glace, 1,0 ml de tribromure de bore, et le mélange 3O a été agité, sous refroidissement par de la glace, pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 45 minutes. Le mélange a été traité avec un mélange glace-eau, extrait par le chloroforme. Les extraits ont été lavés avec de l'eau, séchés, et concentrés sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, pour donner 480 mg de (dihydroxy-3,4 phényl)-6 <chloro-4 phényl)-1
pipéridone-2 sous la forme de prismes incolores.
Rendement: 78% P.f.: 205 à 207 *C IR nuJol <cm-)'>: 3450, 1625, 1610 Max' ' Spectre de masse (m/e): 317 <+)>
Exemples 58
Un mélange de 2,32 g de (chloro-4 phényl)-6 (fluoro-4 phényl)-1 pipéridone-2, 25 ml de dimêthylformamide, 5 ml d'acide formique, et 1,0 g de
palladium-carbone a été porté au reflux pendant 6 heures.
Le catalyseur a été éliminé par filtration, et le filtrat a été extrait par l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, et elle a été séchée. Après élimination du solvant, le résidu a été recristallisé dans un mélange d'éther isopropylique et de n-hexane, pour donner 1,25 g de (fluoro-4 phényl)-1 phényl-6 pipéridone-2 sous la
forme de prismes incolores.
Rendement: 61%i P.f.: 87,5 à 88,5 C IR nujol (cm-1): 1650, 1600 Max Spectre de masse (m/e): 269 (<ô) Exemples 59 à 64 Les produits obtenus aux Exemples 6, 8, 15, 27, 53 et 54 ont été traités de la même manière qu'à l'Exemple 58, pour donner les pipéridones correspondantes telles
qu'énumérées ci-dessous dans le Tableau 6.
Tableau 6
R2-N C=Z
R1-CH- (H2)n
(1)
(Z = O, n = 3) Composé <1> Propriétés
1 Exem- Cmoé I physiques Rende-
Rende-
ple R R2 p.f. ('C) <solvant ment n. de recristal- () lisation), IR
__ _F 121,5 - 122,5
ff" ff4 gther isopropylique) 59 IRnujaol (cm-1). 86 IR Vmax
_ 1640
143,5 - 144,5
ff{ éther isopropyliquel w \CH3 IRvnujOl (cm-1) 87 max
___ __ _ _ _ _1640
OCH3 95,5 - 98
É ther isopropylique) 61 I nujol (cm-1) 82 61Vmax (cm
OH 196,5 - 198
OH< (acétate d'éthyle -
62 éthanol - n-hxane) 65 IRv nujol (cm): __max 1600
198 - 200
(acétate d'éthyle -
63 -F'\'-OH éthanol - n-h!xane) 64 IRVnujol (cm): max 1620
CH3 105 - 106
3 (4ther isopropylique -
64 CHn-hexane)l 68 Q R CH VRnujol (cm): __ ___ _CH3 I Vmax 1640
Exemple 65
A 8,55 g de (chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2, ont été aJoutés 5, 58 g de cyanure de cuivre et 14 ml de pyridine, et le mélange a été chauffé sous agitation à 240'C pendant 19 heures. Le mélange a été traité par de l'eau ammoniacale diluée, et, ensuite, il a été extrait par l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été
lavés avec de l'eau, séchés et traités par du charbon actif.
Après élimination du charbon et du solvant, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; acétate d'éthyle: n-hexane = 1: 1 à 3), et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, pour donner 3,48 g de (cyano-4 phényl)-eJ
phényl-1 pipéridcne-2 sous forme de prismes jaune pâle.
Rendement: 47% P.f.: 119,5 à 120 'C IR nujol (cm-1): 2235, 1650 Max Spectre de masse (s/e): 276 (X +)
Exemple 66
A une solution agitée de ?,7 g de (chloro-4 phényl)-i (méthylthio-4 phényl)-6 pipéridone-2, 80 ml de chlorure de méthylène, 3 g de gel de silice, et 2,2 g d'eau, ont été ajoutés 3,44 g de chlorure de sulfuryle à une température de 15 à 25'C, et le mélange a été agité à une température de 15 à 25'C pendant 2 heures. Le mélange réctionnel a été versé dans une solution aqueuse froide d'hydrogênocarbonate de sodium. La solution dans le chlorure de méthylène a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée, et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel silice (solvant; acétate d'éthyle: éthanol = 10: 1) et par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, pour donner 7,69 g de (chloro-4 phényl)-1 (méthylsulfinyl-4 phényl)-6
pipéridone-2 sous la forme de prismes incolores.
Rendement: 95,2 % P.f.: 142 à 165 C IR nujol (cm-1): 1650, 1040 max Spectre de masse (m/e): 347 ( +)
Exemple 67
A une solution de 1,70 g de (chloro-4 phényl)-1 <méthylsulfinyl-4 phényl)6 pipéridone-2 dans 50 ml de chlorure de méthylène, a été ajouté 1,02 g d'acide m-chloroperbenzoïque sous agitation, à une température de 5 à 10 C, en l'espace de 30 minutes. Après agitation à une température de 5 à 10 C pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange a été rendu alcalin par
une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.
La couche de chlorure de méthylène a été lavée avec de l'eau, séchée, et concentrée. Le résidu a été recristallisé dans le nitroéthane, pour donner 1,54 g de (chloro-4 2 phényl)-1 (méthylsulfonyl-4 phényl)-6 pipéridone-2, sous la
forme de prismes incolores.
Rendement: 88,5.% P.f.: 231 à 232 C IR) nujol (cm1>: 1640, 1305, 1160, 1140 Max Spectre de masse (m/e): 363 ( +)
Exemple 68
A une solution de 2,5 g de (chloro-4 phényl)-1 (méthylsulfonyl-4 phényl>6 pipéridone-2 dans 10 ml de chlorure de méthylène, 15 ml d'acide trifluoracétique anhydre ont été ajoutés, et le mélange a été porté au reflux à 45'C, pendant 3 heures. Après refroidissement, 100 ml d'un mélange de méthanol et de triéthylamine (1: 1) a été ajouté, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure, puis il a été traité par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La couche de chlorure de méthylène a été lavée avec de l'eau, séchée et on l'a fait évaporer, pour donner 2,2 g de (chloro-4 phényl>-1 (mercapto-4 phényl)-6 pipéridone-2, sous la forme d'un produit huileux Jaune pale. Rendement: 96,5 %
) nujol -
IR Ma nuxol (cm-): 3400, 1640 max Spectre de masse (m/e): 317 (X)
Exemple 69
Une solution de 6,5 g de (nitro-4 phényl)-1 (dichloro-3,4 phényl)-6 pipéridone-2 dans 180 ml de méthanol a été refroidie à 4'C, puis 110 g de trichlorure de titane à 25% ont été ajoutés goutte à goutte à la solution. Après agitation à une température de 18 à 20'C pendant 40 minutes, le mélange réactionnel c été versé dans de l'eau ammoniacale
froide, et les précipitE5 ont été éliminés par filtration.
Le filtrat a été extrait par le chloroforme. Par ailleurs, le précipité obtenu ci-dessus a été soigneusement lavé avec du chloroforme. La couche de chloroforme a été combinée avec la première, lavée avec de l'eau, séchée, et concentrée. Le résidu a été recristallise dans l'éthanol, pour donner 4,59 g d' <amino-4 phényl)-1 (dichloro-3,4
phényl)-6 pipéridone-2, sous la forme de prismes incolores.
Rendement: 77% P.f.: 177 à 178 'C IR nujo1 (cm 1): 3440, 3340, 1620, 1600 Max Spectre de masse (m/e): 335 (M +)
Exemple 70
La (nitro-3 phényl)-1 (dichloro-3,4 phényl>-6 pipéridone-2 a eté traitée de la même manière qu'a l'Exemple 69, pour donner '(amino-3 phényl)(dichloro-3,4 l'Exemple 69, pour donner 1' (amino-3 phényl>-1 (dichloro-3, 4
phényl>-6 pipéridone-2.
Rendement: 75% P.f.: 202 à 203 C (recristallisé dans l'éthanol) IR nuiol (cm->): 3430 - 3240, 1650, 1610 max Spectre de masse <m/e): 335 (X +)
Exemple 71
A une solution de 2,42 g d' (amino-4 phényl)-1 (dichloro-3,4 phényl)-6 pipéridone-2 dans 20 ml de chloroforme, ont été ajoutés 5 ml d'anhydride acétique et 0,5 ml de pyridine, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes, puis à 80 C pendant minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi et dilué avec de l'éther isopropylique. Les cristaux précipités ont été filtrés et recristallisés dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide, pour donner 2,69 g d' <acétylamino-4 phényl)-l (dichloro-3,4 phényl)-6
pipéridone-2, sous la forme de prismes incolores.
2,-D Rendement: 99% P.f.: 267 à 268'C IR i nujol (cm-1): 3310, 3270, 1690, 1620, 1600 Max Spectre de masse (m/e>: 377 (X)
Exemple 72
A 1,00 g de (chloro-4 phényl)-1 (hydroxy-4 phényl)-6 pipéridone-2, ont été ajoutés 25 ml d'anhydride
acétique et le mélange a été agité à 120'C pendant 1 heure.
On a fait évaporer le solvant sous pression réduite, et le résidu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, pour donner 910 mg de (chloro-4 phényl)-i (acétoxy-4 phényl)-6
pipéridone-2 sous forme de prismes incolores.
Rendement: 80% P.f.: 196 à 197 C IR nujol <cm-') 1745, 1640 max Spectre de masse <m/e>: 343 (W)
Exemple 73
* A 0,25 g de diphényl-2,6 pipéridone-2, ont été ajoutés 0,30 g de pentachlorure de phosphore, 0,5 ml de chlorure de sulfuryle et 5 ml de chloroforme, et le mélange a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, rendu alcalin avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, et extrait par 30 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait par l'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'eau, séché, et concentré, pour donner 0,21 g de (chloro-4 phényl)-l
phényl-6 pipéridone-2.
Le p.f. et le spectre infrarouge de ce produit
étaient identiques à ceux du composé obtenu à l'Exemple 47.
Exemple 74
A une solution de 1,0 g de phényl-1 <dichloro-3,4 phényl)-6 pipéridone-2 dans 0,5 ml d'anhydride acétique, a été ajouté 1 ml d'acide nitrique fumant & une température de 0 à 10'C, et le mélange a été agité pendant 3 heures. Le mélange a été rendu alcalin sous refroidissement par une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et extrait par le toluène. Après le.vage avec de l'eau et séchage, on a fait évaporer le solvant. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice <solvant; acétone: n-hexane = 1: 1), pour donner 0,35 g de (nitro-4 phényl)-i (dichloro-3,4 phényl)-6 pipéridone-2, sous la
forme d'une mousse incolore.
Le spectre infrarouge de ce produit etait
identique à celui du composé obtenu à l'Exemple 32.

Claims (4)

REVENDICATIONS i - Dérivé de lactame représenté par la formule: R2 N- C = Z
1. 1 t(I) R CH- <CH2)n 2 n o - R représente un groupe phényle substitué ou non substitué; - R2 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote; - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; et
- n est un nombre entier égal à 2 ou 3.
2 - Dérivé de lactame selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R et R représentent chacun indépendamment le groupe phényle ou un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, le groupe hydroxy, un groupe (alkyl inférieur)thio, le groupe thiol, le groupe cyano, un groupe (alcanoyl inférieur)oxy, un groupe (alkyl inférieur)sulfinyle, un groupe (alkyl inférieur)sulfonyle, un groupe trihalogéno-(alkyle inférieur), le groupe nitro, le groupe amino, un groupe (alcanoyl inférieur)amino, le groupe carboxyle et un groupe carboxy-(alkyle inférieur); ou bien R1 est tel que défini ci-dessus e- R2 représente un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote, choisi parmi le groupe pyridyle, le groupe pyrazinyle, le groupe pyrimidyle et le
groupe pyridazinyle.
3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que: - R représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkyl inférieur)thio, le groupe hydroxy et un groupe alcoxy inférieur; - R2 représente le groupe phényle, un groupe phényle ayant i ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe (alcanoyl inférieur)amino, le groupe hydroxy, le groupe nitro et le groupe amino, ou un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone; - Z représente un atome d'oxygène; et
- n est un nombre entier égal à 3.
4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que: - R1 représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkylthio ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe hydroxy et un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone; et - R2 représente le groupe phênyle, un groupe phényle ayant i ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant de 1 & 3 atomes de carbone, un groupe alcanoylamino ayant de i à 3 atomes de carbone, le groupe hydroxy, le groupe nitro et le groupe amino, ou un groupe cycloalkyle ayant de 4 &
7 atomes de carbone.
- Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que: - R1 représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone; et - R2 représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe nitro et le groupe amino, ou un
groupe cycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone.
6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que: - R1 représente un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène; et - R représente le groupe phényle, un groupe phényle ayant un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe nitro et un groupe amino, ou un groupe
cycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone.
7 - Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que: - R représente un groupe phényle ayant 1 ou 2 substituants choisis parmi un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, et un atome d'iode; et - R2 représente le groupe phényle, un groupe phényle ayant un substituant choisi parmi un atome de fluor, un atome de chlore, le groupe méthoxy, le groupe méthyle, le groupe nitro et le goupe amine, ou le groupe cyclohexyle. 3R 8 - Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que: - R1 représente le groupe fluoro-4 phényle, le groupe chloro-4 phényle, le groupe bromo-4 phényle, le groupe iodo-4 phényle, le groupe chloro-3 phényle ou le groupe dichloro-3,4 phényle; et - R représente le groupe phényle, le groupe fluoro-3 phényle, le groupe chloro-3 phényle, le groupe méthoxy-3 phényle, le groupe méthoxy-4 phényle, le groupe fluoro-4 phényle, le groupe nitro-3 phényle, le groupe amino-4 phényle, le groupe amino-3 phényle ou le
groupe cyclohexyle.
9 - Sel d'addition avec les acides du composé selon la revendication 2, dans lequel R et/ou R2 représente(nt) un groupe (alcanoyl inférieur) aminophényle ou un groupe aminophényle, ou R représente un groupe
hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote.
- Sel d'addition avec les acides du composé selon la revendication 4, dans lequel R2 représente un groupe <alcanoyl inférieur)aminophényle ou un groupe aminophényle. 11 - Sel d'addition avec les acides du composé
selon l'une des revendications 5, 6 ou 7, dans lequel
R représente un groupe aminophényle.
12 - Sel d'addition avec les acides du composé selon la revendication 8, dans lequel R représente le
groupe amino-3 ou -4 phényle.
13 - Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi: *la (chloro-4 phényl)-6 (chloro-3 phényl)-1 pipéridone-2 * la (chloro-4 phényl)-6 (fluoro-3 phényl)-1 pipéridone-2; * la (chloro-4 phényl)-6 (méthyl-4 phényl)-1 pipéridone-2; * la (fluoro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2; * la (chloro-4 phényl)-6 (méthoxy-3 phényl)-1 piperidone-2; * la (chloro-3 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2 *la (chloro4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2; À la (dichloro-3,4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2; * la (dichloro-3,4 phényl)-6 (amino-4 phényl)-I pipéridone2; et * la (dichloro-3,4 phényl)-6 (amino-3 phényl)-1 pipéridone-2. 14 Sel d'addition avec les acides du composé selon la revendication 13, qui est choisi parmi la <dichloro-3,4 phényl)-6 (amino-4 phényl)-1 pipéridone2 et
la (dichloro-3,4 phényl)-6 (amino-3 phényl)-i pipéridone-2.
15 - Composé selon la revendication 13, qui est la
(chloro-4 phényl)-6 phényl-1 pipéridone-2.
16 - Procédé pour la préparation d'un dérivé de lactame représenté par la formule:
R- N C = Z
] | <I)
R1 CH -(CH2)
o - R1 représente un groupe phényle substitué ou non substitué; - R2 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote; - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; et - n est un nombre entier égal à 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape ou les étapes consistant à: (A) soumettre un composé de formule: R1
2 /
R -NH-CH-(CH2) -C (I1)
2n X5 ou R1 X -CH-(CH2) n-C (III) NHR2 o 1 2 - R1, R2, Z et n sont tels que définis ci-dessus; et - X1 et X2 représentent un résidu réactif, lC ou un sel de ce composé, à une cyclisation intramoléculaire, ou (B) faire réagir un composé de formule:
O -C = Z
< 1I V
R- CH - <CH)
2 n o R, Z et n sont tels que définis ci-dessus avec un composé aminé de formule: R2
R NH2 (V)
o R est tel que défini ci-dessus, ou un sel de ce composé, et (C) si nécessaire, convertir ensuite le produit en l'un de
ses sels.
17 - Procédé pour la préparation d'un composé de formule:
R2- N C = S
(<I - A)
R1 - CH - (CH2) >
2 n o: - R représente un groupe phényle substitué ou non substitué; - R2 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote; et - n est un nombre entier égal à 2 ou 3, ou d'un sel de ce composé, caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un composé représenté par la formule:
R2 N C = 0
1 1 | (I- B)
R1- CH - <CH2)n i _2 o: - R représente un groupe phényle substitué ou non substitué;
2
- R représente un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique à 6 chaînons, contenant de l'azote; et - n est un nombre entier égal à 2 ou 3, ou un sel de ce composé, à une thiocarbonylation, et, si nécessaire, à réaliser la
conversion ultérieure du produit en l'un de ses sels.
18 - Procédé selon la revendication 16 ou 17, caractérisé par le fait que: (i) le composé (I) dans lequel R1 et/ou R représente(nt) un groupe phényle est encore halogéné pour donner le composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 représente(nt) un groupe halogénophényle; ou (ii) le composé (I) dans lequel R et/ou R représente(nt) un groupe halogénophényle est encore soumis à une déshalogénation pour donner le composé (I) dans lequel
R et/ou R2 représente(nt) un groupe phényle.
19 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle renferme une quantité efficace du composé
tel que défini à l'une des revendications 1, 4, 7, 13 ou
, ainsi qu'un support pharmaceutiquement acceptable pour
ledit composé.
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