CN87107226A - 内酰胺衍生物及其制备 - Google Patents

内酰胺衍生物及其制备 Download PDF

Info

Publication number
CN87107226A
CN87107226A CN198787107226A CN87107226A CN87107226A CN 87107226 A CN87107226 A CN 87107226A CN 198787107226 A CN198787107226 A CN 198787107226A CN 87107226 A CN87107226 A CN 87107226A CN 87107226 A CN87107226 A CN 87107226A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
group
compound
phenyl group
piperidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN198787107226A
Other languages
English (en)
Inventor
佐藤泰彦
山田幸一郎
野村纯宏
石田柳一
山村道夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN87107226A publication Critical patent/CN87107226A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明揭示结构式(I)的一种内酰胺衍生物：式中：R1为取代的或非取代的苯基基团；R2为取代的或非取代的苯基基团、环烷基基团或含氮6员杂环基团；Z为氧原子或硫原子；以及n为2或3的整数，和其盐，以及它的制备方法。上述的内酰胺衍生物是一种新的并且可用作医药上的有用化合物。

Description

本发明涉及一种新型的内酰胺衍生物及其制备方法。具体地说，它是涉及以下结构式（Ⅰ）的内酰胺衍生物：
Figure 87107226_IMG8
式中R1代表取代或非取代的苯基基团;R2代表取代或非取代的苯基基团、环烷基或含氮6员杂环基团;Z为氧原子或硫原子;以及n为2或3的整数，或其盐。
本发明的化合物（Ⅰ）及其盐在中枢多巴胺能系统显示有效的活性以及在改善大脑功能上是有用的。
本发明的化合物的例子可以包括在结构式（Ⅰ）中，其中R1和/或R2每一个代表苯基基团，或具有选自卤原子（例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子），低级烷基（例如：甲基、乙基、丙基、丁基），羟基、低级烷氧基（例如、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基），低级烷硫基（例如：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基），硫醇基、氰基、低级烷酰氧基（例如：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、辛酰氧基），低级烷基亚磺酰基（例如：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基），低级烷基磺酰基（例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基，三卤代低级烷基（例如：三氟甲基）、硝基、氨基、低级烷酰氨基团（例如：乙酰氨基），羧基以及羧-低级烷基（例如：羧甲基），的单取代或双取代的苯基，或R1表示如上述的取代或非取代的苯基基团，以及R2表示环烷基团诸如：环丁基、环戊基、环己基和环庚基基团，或含氮6员杂环基团诸如：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基;Z表示氧原子或硫原子;以及n个为2或3。
在本发明的化合物（Ⅰ）中，较佳的亚属包括在式中R1为苯基基团或具有1至2个选自卤原子、C1-3烷基、C1～3烷氧基、C1-3烷硫基和羟基取代基的苯基基团;R2为苯基基团，具有1至2个选自卤原子、C1～3烷氧基、C1～3烷基、C1～3烷酰氨基、羟基、硝基和氨基取代基的苯基基团，或C4-7环烷基;Z为氧原子;以及n为3。
包括在结构式（Ⅰ）中的那些更佳的亚属为式中R1为苯基基团或具有1至2个选自卤原子、C1～3烷基和C1-3烷氧基取代的苯基基团;R2为苯基基团，具有1至2个选自卤原子、C1-3烷氧基、C1-3烷基、硝基和氨基取代的苯基基团，或C4-7环烷基团;Z为氧原子;以及n为3。
包括在结构式（Ⅰ）中的那些较佳的亚属为式中R1单或双卤代苯基基团;R2为苯基基团或具有选自卤原子、C1-3烷氧基、C1-3烷基、硝基、氨基的1至2个取代基的苯基，或C4-7环烷基;Z为氧原子;以及n为3。
包括在结构式（Ⅰ）中的那些最佳的亚属为式中R1为具有1至2个选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代的苯基基团;R2为苯基基团、具有选自氟原子、氯原子、甲氧基、甲基、硝基和氨基取代的苯基基团，或环己基;Z为氧原子，以及n为整数3。
当本发明的化合物（Ⅰ）在其中由于包括非对称的碳原子，可以存在二种光学异构体形式时，本发明的范围既包括这些异构体的任一种也包括其混合物。
按照本发明，化合物（Ⅰ）或其盐可通过如下步骤制备：
（ⅰ）以下结构式的化合物的分子内部环构化：
Figure 87107226_IMG9
Figure 87107226_IMG10
式中R1、R2、Z以及n具有如上述规定的同样意义，以及X1和X2代表一个反应基，或其盐，或
（ⅱ）下述结构式的化合物：
Figure 87107226_IMG11
式中R1、Z和n具有上述规定的同样意义，和如下结构式的氨类化合物反应：
式中R2具有上述规定的同样意义，或其盐，以及
（ⅲ）如果需要，将产物转化它的盐。
可供选择的：化合物（Ⅰ）中的Z为硫原子[以下称为化合物（Ⅰ-A）]或其盐，可通过式中Z为氧原子的结构式（Ⅰ）化合物[以下称为化合物（Ⅰ-B）]或基盐的硫代羰基化来制备，以及如果需要，进一步转化产物成盐。
化合物（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅴ）以及（Ⅰ-B）既可以游离形式也可以成盐的形式用于上述提及的反应。所述的较佳实施例包括通常的酸加成的盐类，讲如，氯化氢盐、溴化氢盐、硫酸盐、硝酸盐、甲基磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等等。
化合物（Ⅱ）或（Ⅲ）的分子内环构化可以在合适的溶剂中，在碱的存在下或无碱的条件下进行。碱的合适的例子包括低级烷氧基碱金属，诸如：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾以及叔丁醇钾，有机碱包括诸如：低级三烷基胺（例如：三乙胺）、吡啶、可立丁和甲基 吡啶，碱金属氢化物诸如：氢化钠，碱金属氨化物诸如：氨基钠、氨基钾等。同时，反应基X1和X2的较佳实施例包括卤原子，诸如：氯原子和溴原子，低级烷酰氧基，诸如：乙酰氧基，取代或非取代的苯基磺酰氧基诸如：对甲基苯磺酰氧基，取代或非取代的烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基以及羟基基团等。任何的惰性溶剂包括诸如：苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜以及诸如此类可用于完成本反应。上述反应可以在-30℃至200℃进行，特别是在-10℃至180℃进行。
化合物（Ⅳ）和胺化合物（Ⅴ）或其盐的反应，即可以在路易斯酸存在下或者也可以在路易斯酸不存在下反应。该路易斯酸包括例如：一种无机酸诸如盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸、乙酰乙酸三氟化硼酯、氯化锌、二氯化锡以及诸如此类，甲苯、二甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜以及低级烷醇作为溶剂是合适的。该反应可以在50℃至200℃进行，特别是在100℃至200℃进行。
化合物（Ⅰ-B）或其盐的硫化羰酰化反应，在恰当的溶剂中，可以有效地通过一种硫化羰基化剂处理。此类硫化羰基化剂合适的例子包括：，-双-（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫代-2，4-二膦丁环-2，4-二硫代物，五硫化磷，以及诸如此类。合适的溶剂为诸如：二甲氧基乙烷、吡啶、二甲苯、甲苯、苯等。本发明可以在25℃至150℃进行，特别是在50℃至100℃，如此得到的化合物（Ⅰ）当R1和/或R2是/或是取代的或非取代的苯基，取代基可以是，如果需要，用传统的方法，在苯基上或苯基的取代基上引入其它的取代基，例如：化合物（Ⅰ）中R1和/或R2为卤代苯基可以通过传统的卤化R1和/或R2为苯基的化合物（Ⅰ）得到。该卤化可以通过卤化剂处理该化合物完成。卤化剂的合适的例子包括：五氯化磷-硫酰氯、硫酰氯、氯（在催化剂如：铁、三氯化铁等存在下）。该反应有选择地可在诸如：氯仿、二氯甲烷、乙酸中于0～150℃完成。在另一方面，当R1/或R2为卤代苯基时，所述的化合物（Ⅰ）可以脱卤得到式中R1和/或R2是/或为非取代的苯基。该脱卤反应可以为催化剂（如：披钯-炭、钯-碳酸钙）的存在下，在氢气氛下通过催化还原反应或通过甲酸和/或甲酸铵盐在催化剂（如：披钯-炭）的存在下完成。该催化氢化反应可以选择性地在一种合适的溶剂（甲醇，乙醇）中于25-100℃完成，以及用甲酸和/或甲酸铵盐处理可以在合适的溶剂（二甲基甲酰胺、低级烷醇）于25-150℃完成。化合物（Ⅰ）中的R1和/或R2是/或为卤代苯基基团通过传统的氰基化反应可以转化为相应的氰基苯基，化合物（Ⅰ）中的R1和/或R2是/或为低级烷氧基苯基通过传统的脱烷基反应可以转化为相应的它的羧基苯基，以及化合物（Ⅰ）中的R1和/或R2为烷硫基苯基通过传统的氧化反应可以转化它的相应的烷基亚磺酰基或烷基磺酰基化合物。化合物（Ⅰ）中R1和/或R2为巯苯基可以从R1和/或R2为低级烷基磺酰基的化合物（Ⅰ）通过后者的化合物和无水三氟乙酸处理得到。类似地，化合物（Ⅰ）中的R1和/或R2为苯基可以通过硝酸处理转化成相应的硝基苯基，或者通过硝酸处理前面的化合物接着通过其还原反应转化成氨基苯基化合物，进一步地，当R1和/或R2为氨基苯基或羟基苯基，所述的化合物通过传统的酰化反应，也可以转化成相应的低级烷酰氨基苯基或低级烷酰氧苯基化合物。
由于本发明的上述提及的所有反应没有处消旋作用，化合物（Ⅰ）的光学活性形式，可以容易地用光学活性化合物（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅰ-B）作为起始化合物制得。
本发明的化合物（Ⅰ）由于对中枢多巴胺能的刺激作用，显示强烈的对大脑功能的活性效力。更具体地说，本发明的化合物（Ⅰ）能够有效地提高自发运动的活力，它包括对利血平所引起的体温过低症显示强烈的颉顽效力以及它也可缩短强迫游泳的老鼠的不动时间的期限。例如，用试验化合物研究自发运动活力时，通过雄性STD/ddy小白鼠口服或腹腔给药：60分钟后，用测距计测定，本发明的6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮在等于或大于3毫克/公斤给药，自发运动活力显示出明显的提高。当对雄性STD/ddy小鼠（直肠温度不高于30℃）在皮下注射利血平（30毫克/公斤）18-20小时以后，用口服或腹腔给予本试验化合物，所述小鼠在经给予所述的试验化合物后30、60、180及300分钟分别测量其直肠温度，在剂量为10毫克/公斤或更多些的情况下;6-（4-氯化苯基）-1-苯基-2-哌啶酮显示了对利血平所引起的体温过低症的防护效果。当口服或腹腔施以等于或大于1毫克/公斤6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮时，同样地显示缩短了强迫游泳的雄性STD/ddy老鼠的不动时间的期限。基于这些治疗效果，本发明的化合物（Ⅰ）作为治疗或改善下述症状是有用的：
（1）对老年人的精神或心理紊乱（例如：意志消沉、缩小肺量、思想迟钝、疲劳、抑郁状态）
（2）抑郁症
（3）对儿童的小脑机能障碍（例如：注意力不能集中、多动症、孤独症），以及
（4）帕金森氏疾病等。
进一步地，本发明的化合物（Ⅰ）对于治疗意识紊乱和易忘症是有用的。例如：6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮在等于或大于10毫克/公斤剂量明显地缩短由于头部受打击而引起正位反射消失的恢复时间，以及所述的化合物在等于或大于1毫克/公斤剂量时，同样地对通过暴露在纯二氧化碳的试验中所引起的被动性的无应答的老鼠所显示的改善逆行性易忘症的明显性。另外，该化合物（Ⅰ）用作药物具有高度的安全性，因为没有实际上的不希望的副作用，诸如单胺氧化酶（MAO）的活性抑制作用，中枢抗胆碱能的作用等。
在本发明的化合物（Ⅰ）中R1和/或R2氨基苯或低烷酰氨苯基或R2为含氮6员杂环基的那些化合物可以以游离碱或其酸加成的盐用作医药。医药上化合物（Ⅰ）可接受的盐，可以包括诸如：盐酸、溴氯酸、硫酸的无机酸加成的盐，加成的盐还包括诸如：甲基磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐以及诸如此类这些盐类，作为例子，可以通过传统的方法处理将化合物（Ⅰ）的游离碱和化学计量的等摩数量的酸制备。
化合物（Ⅰ）或其盐既可用于口服也可以腹腔施用，以及和医药上赋形剂协合或混合以适合口服或腹腔施药。同样地，医药的制备物可以是诸如：片剂、粉剂、胶囊的固体制剂，或者也可以是诸如：溶液、悬浮液或乳剂的液体制剂。进一步地，当以腹腔施药时，它们可以采用注射剂形式。
按照起始化合物，该化合物（Ⅱ），作为例子，
（a）可以通过如下结构式的化合物制备：
Figure 87107226_IMG12
式中R1、Z和n具有如上确定的意义，和一种氨化合物（Ⅴ）或它的盐，在一种溶剂中，在缩合剂的存在下（如：对-甲苯磺酸），用还原剂（如：硼氢化钠）处理，生成物得到如下结构式的化合物：
式中R1、R2、Z和n具有如上确定的意义，以及接着将所述的化合物水解，或者
（b）用一还原剂（如：硼氢化钠）在碱的存在下处理化合物（Ⅵ）和一种氨基化合物（Ⅴ）或它的盐，以及
（c）如果需要，以传统的方法将得到的化合物的羟基转化成其它的反应基（如：化合物（Ⅱ）中X＝羟基），同样地，起始化合物（Ⅳ）可以通过处理例如下述结构式的化合物制备：
式中R1、Z和n具有上述相同的意义，和还原剂（如：硼氢化钠）得到如下结构式的化合物：
式中R1、Z和n具有上述相同的意义，接着在酸（如：无机酸，对-甲苯磺酸、异丁基氯甲酸酯等）的存在下进行内酯化反应，起始化合物（Ⅲ）作为例子可以通过化合物（Ⅳ）和胺化合物（Ⅴ）或它的盐在路易斯酸存在或不存在下反应得到;或者通过化合物（Ⅸ）和卤化剂处理，接着通过和氨化合物（Ⅴ）或它的盐在一种有机碱（三乙胺、吡啶等）的存在下反应。
相伴随地，本发明的起始化合物可以是外消旋形式，如果需要，拆分成它们的每一个光学活性异构体。作为例子，起始化合物（Ⅱ）的光学拆分可以通过反应起始化合物（Ⅱ）的O-烷基衍生物（X＝羟基）和（S）-1-（2-萘磺酰基）吡咯烷基2-羧酰氯完成，通过它们不同的溶解性的优点分离产生的非对映体，或者通过柱色谱分离这些非对映体，接着通过其同时水解和脱烷基反应。
得到的化合物（Ⅰ-B）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）可以在进行后面这些步骤之前进行分离和纯化，或者，如果需要用这类不分离和纯化的化合物。
整个说明书和权利要求中，条目“低级烷基”“低级烷氧基”、低级烷酰基”和“环烷基”应解释相应各为1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、2至5个碳原子的烷酰基，以及3至7个碳原子的环烷基。
实施例1：
（1）-（a）向19.0克4-（4-氯代苯甲酰基）丁酸甲酯加入14.5克苯胺、0.6克对-甲苯磺酸单水合物和200毫升甲苯，以及将该混合物回流脱水22.5小时。在减压下除去溶剂后，加入100毫升甲醇和2.5克碳酸氢钠，以及该混合物冷却至-20℃。接着，于一小时以上分批加入6.0克硼氢化钠，该混合物在-30℃至-20℃搅拌一小时并在-20°至-5℃搅拌一小时。该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并干燥，接着蒸去溶剂得到23.7克5-苯胺基-5-（4-氯代苯基）戊酸甲酯为淡棕色油状产物。接着，向所述的油状产物加入75毫升甲醇和100毫升10%氢氧化钠水熔液，以及该混合物加热回流一小时。除去溶剂后，残留物用50毫升水稀释，然后用乙醚洗涤。溶剂层用盐酸调节至PH6-7，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取物用稀盐酸或氯化钠饱和溶液洗涤、干燥、并用活性炭处理。然后除去活性炭和溶剂，该残留物从异丙醚中重结晶，得到17.8克5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸为无色棱状体。
收率：76%
熔点：133°至134℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：3420，2760-2400，1700
质谱（m/e）：303（M+）
（1）-（b）向19.0克4-（4-氯代苯甲酰基）丁酸甲酯加入14.5克苯胺、0.6克对-甲苯磺酸单水合物和200毫升甲苯，将该混合物回流脱水22.5小时。在碱压下除去溶剂，残留物溶解在200毫升甲醇中，于0℃加入40毫升20%氢氧化钠和3.0克硼氢化钠的溶液，该混合于-30℃至5℃搅拌一小时。该反应温度升到室温，然后加热至60℃一小时。除去溶剂以后，残留物用60毫升水稀释，用浓盐酸调节PH6-7，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用稀盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，并用活性炭处理。然后除去活性炭和溶剂，该残留物从异丙醚中重结晶得到18.5克5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸为无色棱状体。
收率：77.1%
该产物的溶点：红外谱和质谱和实施例1-（1）得到的化合物相同。
（2）-（a）17.8克5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸混合物在290毫升甲苯和13.9克吡啶的混合溶液中的溶液冷却至-3℃并搅拌之。向该溶液在一小时里滴加10毫升的5.1毫升亚硫酰氯在甲苯中的溶液。于-3℃搅拌一小时后并在室温搅拌1.5小时，反应化合物倾入冰水中。甲苯层用稀盐酸、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并用活性炭处理。除去活性炭和溶剂后，残留固体从异丙醚中重结晶得到16.4克6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮为无色棱状体。
收率：82%
熔点：102.5-103.5℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1640，1600
质谱（m/e）：285（M+）
1H-NMR核磁共振谱（CDCl3，δ）：160-2.53（4H，m），
2.68（2H，t-like;J＝6.6Hz），
4.83-5.10（1H，m），6.95-7.40（9H，m）
（2）-（b）向2.0克5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸在10毫升甲苯和520毫克吡啶的悬浮液中于25℃加入1.21克乙酸酐，该溶液于同样的温度下搅拌1.5小时。然后，该反应溶液采用如实施例1-（2）-（a）的相同方法处理得到1.15克6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮。
收率：80.5%
该产物的熔点、红外、质谱和核磁共振谱和实施例（2）-（a）得到的化合物相同。
实施例2至33
（1）采用实施例1-（1）-（a）或（b）的相同的方法处理相应的起始化合物得到的化合物于下表1列出：
Figure 87107226_IMG16
Figure 87107226_IMG17
Figure 87107226_IMG18
表1（续）
Figure 87107226_IMG19
（2）上述得到的化合物（Ⅱ）采用实施例1-（2）-（a）或-（b）的相同方法处理，得到的化合物于下表2列出：
Figure 87107226_IMG20
Figure 87107226_IMG21
Figure 87107226_IMG22
Figure 87107226_IMG23
实施例34：
（1）向35克5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸加入340毫升9%的氯化氢甲醇溶液，以及将该混合物回流2.5小时。然后该混合物于室温静置过夜，过滤出沉淀的晶体并用乙酸乙酯洗涤得到29克5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸甲酯盐酸盐。
收率：71.2%
熔点：188.5-190.0℃（从甲醇中重结晶）
（2）向悬浮在220毫升二氯乙烷的28克5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸甲酯盐酸盐的悬浮液中于冰冷却下，加入36.5克碳酸氢钠在400毫升水中的溶液。接着，加入41克（S）-1-（2-萘磺酰基）吡咯烷基-2-羰基氯，该混合物于室温搅拌92小时。二氯乙烷层用水洗涤、干燥、然后蒸去溶剂。该残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1）得到5-（4-氯化苯基）-5-[（S）-1-（2-萘磺酰基）-2-吡咯烷基酰苯胺]戊酸甲酯的二种非对映体（以下称作产物A和B）。
产物A：无色焦状物
收率：16.3克
[α]20 D-37.9°（c＝1.0，氯仿）
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1730，1660
质谱（m/e）;604（M+）
产物B：无色焦状物
收率：19.9克
[α]20 D-8.9°（c＝1.0，氯仿）
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1730，1660
质谱（m/e）：604（M+）
（3）向13.9克产物A在112毫升2-乙氧基乙醇的溶液加入30.1克的86%氢氧化钾在15毫升水中的溶液，该混合物于外界温度140°-150℃下回流2小时。然后冷却，用盐酸调节至PH7，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1）得到5.3克（-）-5-苯胺基-5-（4-氯苯基）-戊酸为焦状物。
收率：76%    氯仿）
[α]20 D-22.2°（c＝0.54 氯仿）
甲酯：
熔点：200°-203℃（从甲醇中重结晶，分解）
[α]20 D-93.7°（c＝0.51，甲醇）
同样地，用上述描述的同样方法处理13，9产物B得到5.3克（1）-5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸为焦状物。
收率：76%
[α]20 D+23.1°（c＝0.36，氯仿）
甲酯：
熔点：200-203℃（从甲醇中重结晶，分解）
[α]20 D+92.1°（c＝0.5，甲醇）
（4）如实施例1-（2）同样的方法处理（-）-5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸得到（-）-（S）-6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮。
收率：75%
熔点：77.5°-80.0℃（从异丙醚-乙酸乙酯混合物中重结晶）
[α]20 D-164.0°（c＝0.98，氯仿）
同样地，用上述描述的同样方法处理（1）-5-苯胺基-5-（4-氯苯基）戊酸得到（+）-（R）-6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮。
收率：75%
熔点：76.5°-79.0℃（从异丙醚-乙酸乙酯混合物中重结晶）
[α]20 D+166.0°（c＝1.0，氯仿）
相应的异构体的质谱和核磁共振谱和实施例1-（2）得到的化合物相同。
实施例35：
向7.9克4-氯苯甲酰基丙酸甲酯在70毫升甲苯的溶液中加入6.3克苯胺和0.3克对-甲苯磺酸，将该混合物回流脱水24小时。蒸去溶剂，残留物用100毫升甲醇和30毫升10%氢氧化钠溶液稀释，冷却至0°-10℃并在搅拌下分批加入3.7克硼氢化钠。在0°-10℃搅拌一小时后，再在室温搅拌30分种，该混合物回流15分钟。蒸去熔剂，残留物用稀盐酸酸化，用乙醚萃取，用水洗涤并干燥。除去溶剂后，残留物从异丙醚中重结晶得到6.2克5-（4-氯苯基）-1-苯基-2-吡咯烷酮。
收率：65%
熔点：82.5°-83.5℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1695
质谱（m/e）：271（M+）
1H-NMR核磁共振谱（CHCl3，δ）：1.8-2.2（1H，m），
2.4-2.9（3H，m），5.15-5.3（1H，m），
7.0-7.45（9H，m）
实施例36：
（1）向10.6克4-（4-氯苯基）丁酸和1.9克氢氧化钠在50毫升水的溶液中，于水冰的冷却下，在35分钟里分批加入2.7克硼氢化钠，该混合物于室温搅拌24小时。该混合物于冰的冷却下用稀盐酸酸化，用乙醚萃取。乙醚萃取物用水洗涤并干燥。然而除去溶剂，残留物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶得到7.50克5-（4-氯苯基）-5-羟基-戊酸为无色晶体。
收率：70%
熔点：85%-87℃
（2）将5.0克上述产物、20毫升甲苯和20毫克对-甲苯磺酸的混合物回流4小时。冷却后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂。该残留物从乙酸乙酯中重结晶得到1.24克5-（4-氯苯基）-δ-戊内酯为无色棱状体。
熔点：110°-111℃
（3）将200毫升5-（4-氯苯基）-δ-戊内酯、0.5克苯胺，20毫克对-甲苯磺酸和10毫升二甲苯的混合物回流6小时。除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯萃取。萃取物用稀盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤并干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶薄层色谱纯化（溶剂为氯仿∶甲醇＝10∶1）得到60毫克6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮。
该产物的熔点，红外和核磁共振谱和实施例1-（2）得到的化合物相同。
实施例37：
向20克4-苯基-γ-丁内酯加入28克苯胺和7.6克苯胺盐酸盐，该混合物于搅拌下加热至180℃，于5小时里蒸发掉所形成的水。冷却后，加入200毫升苯，用10%盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤混合物并干燥。然后除去溶剂，残留物从乙酸乙酯重结晶得到24.9克1，5-二苯基-2-吡咯烷酮。
收率：85.0%
熔点：106°-108℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1705
质谱（m/e）：237（M+）
实施例38
4-（甲氧基苯基）-γ-丁丙酯和对-甲氧基苯胺用实施例37的同样方法处理得到1，5一双（4-甲氧基苯基）-2-吡咯烷酮。
收率：77%
熔点：91.5-92.5℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1690
质谱（m/e）：297（M+）
实施例39：
4-（氯苯基）-γ-丁内酯和苯胺用实施例37的同样方法处理得到5-（4-氯苯基）-1-苯基-2-吡咯烷酮。
该产物的熔点、红外、质谱和核磁共振谱和采用实施例35得到的化合物相同。
实施例40
向5.4克4-苯基-γ-丁内酯加入11.9克对-氨基苯乙酸乙酯和2.7克对-氨基苯乙酸乙酯盐酸盐，该混合物在搅拌下加热至180℃并搅三十五分钟。然后冷却，加入乙酸乙酯，混合物用10%盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤并干燥，接着蒸去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为苯∶乙酸乙酯＝10∶1）得到1.5克4-（2-氯-5-苯基吡咯烷基）苯乙酸乙酯。
熔点：82.0°-84.0℃
（2）向0.97克上述产物，加入3.3毫升1N的氢氧化钠溶液和30毫升二恶烷，混合物在室温下搅拌50分钟。混合物用稀盐酸调节至PH7，然后蒸去溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，萃取物用10%稀盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤并干燥。然后蒸去溶剂。残留物从乙酸乙酯中重结晶得到0.71克4-（2-氧-5-苯基吡咯烷基）苯乙酸。
收率：89%
熔点：187°-190.5℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1730，1640
质谱（m/e）：295（M+）
实施例41-43：
用相同于实施例40的方法处理相应的起始化合物得到如表3所列的化合物：
Figure 87107226_IMG24
实施例44：
（1）向4.44克4-（4-甲氧基苯甲酰基）丁酸加入0.8克氢氧化钠在30毫升水中的溶液，并向该溶液加入1.5克硼氢化钠，接着在室温搅拌24小时。混合物用稀盐酸中和，用乙醚萃取，用水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂得到4.4克5-羟基-5-（4-甲氧基苯基）-戊酸为黄色油状产物。
（2）向上述产物加入2.2克三乙胺和100毫升四氢呋喃，然后冷至-10℃，加入3.0克异丁基氯甲酸酯在10毫升四氢呋喃的溶液，接着在冷却至-10℃下搅拌15分钟，然后在室温搅拌40分钟。除去溶剂后，残留物用乙醚萃取。乙醚萃取物用水洗涤并干燥。除去溶剂后，残留物从异丙醚中重结晶得到3.6克5-（4-甲氧基苯基）-δ-戊内酯为无色晶体。
收率：87%
熔点：57.5-59.5℃
（3）6.42克上述产物、15毫升苯胺和100毫克对-甲苯磺酸的混合物于125℃加热4小时，该反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用稀盐酸和饱和食盐水洗涤并干燥。除去溶剂后，残留物从乙酸乙酯和正-己烷中重结晶得到6.25克5-羟基-5-（4-甲氧基苯基）-N-苯基戊酰胺。
收率：67%
熔点：96-96.5℃
（4）向上述0.6克产物在5毫升二氯甲烷的溶液加入0.6克三乙胺，并在冷却下向该混合物加入0.46克甲基磺酰氯在5毫升二氯甲烷的溶液，该混合物于室温搅拌一小时。该二氯甲烷溶液用水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂。该残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为氯仿∶甲醇＝40∶1）并从乙酸乙酯和异丙醚中重结晶得到0.35克6-（4-甲氧基苯基）-1-苯基-2-哌啶酮。
收率：63%
熔点：77-78℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1650
质谱（m/e）：281（M+）
实施例45：
（1）24.7克5-（4-甲氧基苯基）-δ-戊内酯、50克对-甲氧基苯胺和500毫克对-甲苯磺酸的混合物于125℃加热搅拌4.5小时。反应混合物中加入乙酸乙酯以及过滤所产生的晶体。过滤液用稀盐酸和水洗涤以及干燥后蒸去溶剂。该晶体与原先的过滤所得的晶体合并，该混合物从乙酸乙酯中重结晶得到33.9克5-羟基-5-（4-甲氧基苯基）-N-（4-甲氧基苯基）-戊酰胺。
收率：86%
熔点：118-119.5℃
（2）向32.9克上述产物在300毫升二氯甲烷的溶液加入30.3克三乙胺，在冷却下向该混合物加入22.9克甲基磺酰氯，该混合物在室温下搅拌一小时并在30°至40℃搅拌30分钟。该反应混合物用稀盐酸酸化。二氯甲烷层用水洗涤并干燥。接着蒸去溶剂，残留物从乙酸乙酯中重结晶得到9.45克1.6-双（4-甲氧基苯基）-2-哌啶酮为淡黄色棱柱体。
熔点：108-109℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1650
质谱（m/e）：311（M+）
实施例46：
（1）向1.94克5-羟基-5-苯基戊酸加入0.5毫升吡啶和5毫升亚硫酰氯，该混合物于70-80℃搅拌7小时。过量的亚硫酰氯在减压下蒸去，残留物溶解在10毫升苯中。向该溶液在冷却和搅拌下加入1.86克苯胺和1.20克吡啶在10毫升苯中的溶液。在室温搅拌30分钟后，加入50毫升乙酸乙酯，该混合物用稀盐酸和饱和食盐水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂，得到3.33克粗的5-氯-5-苯基-N-苯基戊酰胺为黄色油状产物。
（2）上述产物在10毫升乙醇中的溶液加入由0.35克金属钠和15毫升乙醇制成的乙醇钠溶液，该混合物回流50分钟。蒸去溶剂，残留物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂。该残留物从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶得到1.29克1.6-二苯基-2-哌啶酮为淡黄色棱状体。
收率：52%
熔点：123-125℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1640
质谱（m/e）：251（M+）
实施例47-49：
如实施例46同样的方法处理相应的起始化合物得到以下表4列出的化合物。
Figure 87107226_IMG25
实施例50：
（1）向6.34克5-（4-氯苯基）-5-羟基戊酸加入25毫升亚硫酰氯和0.3毫升吡啶，该混合物于70-80℃搅拌2小时。在减压下除去溶剂后残留物溶解在15毫升二氯甲烷中。该溶液在冷却下滴加入至2.74克3-氨基吡啶在30毫升亚硫酰氯和4.5毫升吡啶的溶液中，该混合物让其升至室温并搅拌13小时，反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠溶液。二氯甲烷层用水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂得到9.24克5-氯-5-苯基-N-（3-吡啶基）戊酰胺。
（2）将上述产物在100毫升四氢呋喃的溶液分批加入10.56克的63%氢化钠在30毫升四氢呋喃的溶液中，并进一步加入1.3克碘化钾和100毫升1.4，7.10-13，16-六氧环十八烷，混合物回流二小时。冷却后，反应混合物用水稀释并用稀盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用水洗涤并干燥，接着蒸去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为氯仿∶甲醇＝30∶1）并从乙酸乙酯中重结晶得到1.48克6-（4-氯苯基）-1-（3-吡啶基）-2-哌啶酮为无色晶体。
熔点：107-108℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1640
质谱（m/e）：286（M+）
盐酸盐：黄色油状物。
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1635
质谱（m/e）：286（M+）
实施例51：
（1）向14.7克5-（4-氯苯基）-5-羟基戊酸于0-10℃在搅拌下加入入30毫升亚硫酰氯和0.5毫升吡啶，该混合物于75℃加热8小时。在减压下除去过量的亚硫酰氯后，加入20毫升苯，并再一次在减压下蒸去。残留物溶解在20毫升苯中，将该溶液于0-10℃在30分钟加入到8.4克苯胺和9.5克吡啶在50毫升苯的溶液中。于室温搅拌50分钟后，加入50毫升苯，该混合物用10%盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤并干燥。除去溶剂后，残留物从苯和正-己烷混合物中重结晶得到12.0克5-氯-5-（4-氯苯基）-N-苯基戊酰胺为淡红色粉末。
收率：58.2%
熔点：99-102℃
（2）向12克上述产物在50毫升乙醇的溶液中加入含有5.03克乙醇钠的40毫升乙醇溶液。该混合物回流5小时，然后蒸去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为乙酸乙酯∶正-己烷＝5∶1）得到7.1克6-（4-氯苯基）-2-哌啶酮为无色柱状体。
收率：67%
该产物的熔点、红外、质谱和核磁共振谱和实施例1-（2）得到的化合物相同。
实施例52：
向4.27克6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮在50毫升二甲氧基乙烷的溶液加入4.26克2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫-2，4-二磷环戊二烷-2，4-二硫化物，该混合物于室温搅拌二小时，然后回流一小时。在减压下除去溶剂后，残留物用碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤并干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为乙酸乙酯∶正-己烷＝3∶1和氯仿∶正-己烷＝2∶1展开二次），并从乙酸乙酯-异丙醚-正-己烷中重结晶得到3.59克6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-硫代哌啶酮为无色棱状体。
收率：80%
熔点：129.5-130.0℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1595
质谱（m/e）：301（M+）
实施例53：
向一搅拌的2.95克6-（4-氯苯基）-2-（4-甲氧基苯基）-2-哌啶酮、3毫升乙硫醇和50毫升二氯甲烷溶液在冰的冷却下，加入5.06克无水氯化铝。在室温下搅拌一小时后，该混合物倾入冰水中，并用氯仿萃取。萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。残留物从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶得到2.75克6-（4-氯苯基）-2-哌啶酮为无色针状物。
收率：97%
熔点：209-210℃
红外νnujol max（cm-1）：1620
质谱（m/e）：301（M）
实施例54-56：
实施例15、21和23得到的产物用实施例53相同的方法处理得到下表5所列的化合物。
Figure 87107226_IMG26
实施例57：
向607毫克6-（3，4-二甲氧基苯基）-1-（4-氯苯基）-2-哌啶酮在17毫升二氯甲烷的溶液，在冰冷却下加入1.0毫升三溴化硼，该混合物在冰冷却下搅拌一小时以及在室温下搅拌45小钟。该混合物用冰水处理，用氯仿萃取。萃取物用水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。残留物从从酸乙酯中重结晶得到4.80毫克6-（3，4-二羟基苯基-1-（4-氯苯基）-2-哌啶酮为无色棱状体。
收率：78%
熔点：205-207℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：3450，1625，1610
质谱（m/e）：317（M+）
实施例58：
2.32克6-（4-氯苯基）-1-（4-氟苯基）-2-哌啶酮、25毫升二甲基甲酰胺、5毫升甲酸和1.0克披钯炭的混合物回流6小时。过滤除去催化剂，滤液用乙酸乙酯萃取、乙酸乙酯溶液用水和碳酸氢钠溶液洗涤并干燥。除去溶剂后，残留物从异丙醚和正-己烷的混合物中重结晶得到1.25克1-（4-氟苯基）-6-苯基-2-哌啶酮为无色棱柱状体。
收率：61%
熔点：87.5-88.5℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1650，1600
质谱（m/e）：269（M+）
实施例59-64
实施例6、8、15、27、53和54得到的产物用实施例58相同的方法处理，得到下表6所列的相应的哌啶酮。
Figure 87107226_IMG27
实施例65：
向8.55克6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮加入5.58克氰化铜和14毫升吡啶，该混合物加热至240℃搅拌19小时。混合物用稀氨水处理，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥和用活性炭处理。除去活性炭和溶剂后，残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为乙酸乙酯∶正-己烷＝1∶1～3）并从乙酸乙酯和异丙醚中重结晶得到3.48克6-（4-氰基苯基）-1-苯基-2-哌啶酮为淡黄色棱柱体。
收率：47%
熔点：119.5-120℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：2235，1650
质谱（m/e）：276（M+）
实施例66：
向搅拌的7.7克1-（4-氯苯基）-6-（4-甲硫基苯基）-2-哌啶酮、80毫升二氯甲烷、3克硅胶、和2.2克水的混合物于15-25℃加入3.44克亚硫酰氯，并在15-25℃搅拌二小时。将该反应混合物倾入冷的碳酸氢钠水溶液。二氯甲烷溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1）并从乙酸乙酯中重结晶，得到7.69克1-（4-氯苯基）-6-（4-甲基亚硫酰基苯基）-2-哌啶酮为无色棱柱体。
收率：95.2%
熔点：142-165℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1650，1040
质谱（m/e）：347（M+）
实施例67：
向1-（4-氯苯基）-6-（4-甲基亚硫酰基苯基）-2-哌啶酮1.70克在50毫升二氯甲烷的溶液于5-10℃在搅拌下加入1.02克间-氯过苯甲酸在5-10℃搅拌一小时后，再在室温搅拌一小时，该混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液使成碱性。二氯甲烷层用水洗涤、干燥并浓缩。残留物从硝基乙烷中重结晶得到1.54克1-（4-氯苯基）-6-（4-甲基磺酰基苯基）-2-哌啶酮为无色棱柱体。
收率：88.5%
熔点：231-232℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1640，1305，1160，1140
质谱（m/e）：363（M+）
实施例68：
向2.5克1-（4-氯苯基）-6-（4-甲基亚硫酰基苯基）-2-哌啶酮在10毫升二氯甲烷的溶液，加入15毫升无水三氟乙酸，该混合物于45℃回流3小时。冷却后，加入100毫升甲醇和三乙胺（1∶1）的混合物，该混合物于室温搅拌一小时，然后用饱和的氯化铵溶液处理。二氯甲烷层用水洗涤、干燥，蒸发后得到2.2克1-（4-氯苯基）-6-（4-巯基苯基）-2-哌啶酮为淡黄色油状产物。
收率：96.5%
红外液体石蜡 最大（cm-1）：3400，1640
质谱（m/e）：317（M+）
实施例69：
向6.5克1-（4-硝基苯基）-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮在180毫升甲醇冷却至4℃后的溶液，滴加110克25%的三氯化钛。在18-20℃搅拌40分钟后，该反应混合物倾入冷的氨水中，过滤除去沉淀物。滤液用氯仿萃取。另一方面，得到的沉淀物用氯仿洗涤。氯仿层和萃取液合并，用水洗涤，干燥并浓缩。残留物从乙醇中重结晶得到4.59克1-（4-氨基苯基）-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮为无色棱柱体。
收率：77%
熔点：177-178℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：3440，3340，1620，1600
质谱（m/e）：335（M+）
实施例70：
1-（3-硝基苯基）-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮用实施例69相同 的方法处理得到1-（3-氨基苯基）-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮。
收率：75%
熔点：202-203℃（从乙醇中重结晶）
红外液体石蜡 最大（cm-1）：3430-3240，1650，1610
质谱（m/e）：335（M+）
实施例71：
向2.42克1-（4-氨基苯基）-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮在20毫升氯仿的溶液中加入5毫升醋酐和0.5毫升吡啶，该混合物于室温搅拌30分钟然后在80℃搅拌30分钟。该反应混合物冷却并用异丙醚稀释。过滤沉淀的晶体并从乙醇和二甲基甲酰胺的混合物中重结晶得到2.69克1-（4-乙酰氨基苯基）-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮为无色棱柱体。
收率：99%
熔点：267-268℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：3310，3270，1690，1620，1600
质谱（m/e）：377（M+）
实施例72：
向1.00克1-（4-氯苯基）-6-（4-羟基苯基）-2-哌啶酮中加入25毫升乙酐，该混合物于120℃搅拌一小时。在减压下蒸去溶剂，残留物从乙酸乙酯中重结晶得到910毫克1-（4-氯苯基）-6-（4-乙酰氧基苯基）-2-哌啶酮的为无色棱柱状体。
收率：80%
熔点：196-197℃
红外液体石蜡 最大（cm-1）：1745，1640
质谱（m/e）：343（M+）
实施例73：
向0.25克1.6-二苯基-2-哌啶酮加入0.30克五氯化磷0.5毫升硫酰氯和5毫升氯仿，混合物回流1.5小时。该混合物在减压下浓缩，用碳酸氢钠溶液使成碱性，并用30毫升乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用水洗涤、干燥并浓缩得到0.21克1-（4-氯苯基）-6-苯基-2-哌啶酮。
该产物的熔点和红外光谱和实施例47得到的化合物相同。实施例74：
向1.0克1-苯基-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮在0.5毫升乙酐的溶液于0-10℃加入1毫升发烟硝酸，该混合物搅拌三小时。该混合物在冷却下用10%氢氧化钠溶液使成碱性并用甲苯萃取，用水洗涤后干燥、蒸去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱纯化（溶剂为丙酮∶正-己烷＝1∶1）得到0.35克1-（4-硝基苯基）-6-（3，4-二氯苯基）-2-哌啶酮为无色泡沫体。
该产物的红外光谱和实施例32得到的化合物相同。

Claims (24)

1、一种内酰胺衍生物，其结构式为：
Figure 87107226_IMG2
其特征在于R1为取代的或非取代苯基基团；R2为取代的或非取代的苯基基团、环烷基基团或含氮6员杂环基团；Z为氧原子或硫原子；以及n为2或3的整数。
2、如权利要求1所述的内酰胺衍生物，其特征在于所述的R1和/或R2是苯基基团或是具有选自卤原子、低级烷氧基、低级烷基、羟基、低级烷硫基、硫醇基、氰基、低级烷酰氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、三卤代低级烷基、硝基、氨基、低级烷酰氨基、羧基和羧-低经烷基的1至2个取代基的苯基基团;或R1为如上述规定以及R2为3至7个碳原子的环烷基或为选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的含氮6员杂环基团。
3、如权利要求2所述的内酰胺衍生物，其特征在于R1为苯基基团或具有选自卤原子、低级烷基、低级烷硫基、羟基和低级烷氧基的1至2个取代基的苯基基团;R2为苯基基团、具有选自卤原子、低级烷氧基、低级烷基、低级烷酰氨基、羟基、硝基和氨基或3至7个碳原子的环烷基的1至2个取代基的苯基基团;Z为氧原子;以及n为整数3！
4、如权利要求3所述的化合物，其特征在于R1为苯基基团或为具有选自卤素原子、1至3个碳原子的烷基、1至3个碳原子的烷硫基羟基和1至3个碳原子的烷氧基的1至2个取代基的苯基基团;以及R2为苯基基团、具有选自卤原子、1至3个碳原子的烷氧基、1至3个碳原子的烷基、1至3个碳原子的烷酰氨基的1至2个取代基的苯基基团、羟基、硝基和氨基，或4至7个碳原子的环烷基。
5、如权利要求4所述的化合物，其特征在于R1为苯基基团或具有选自卤原子、1至3个碳原子的烷基和1至3个碳原子的烷氧基的1至2个取代基的苯基基团;以及R2为苯基基团、具有选自卤原子、1至3个碳原子的烷氧基、1至3个碳原子的烷基、硝基和氨基或4至7个碳原子的环烷基的1至2个取代基的苯基基团。
6、如权利要求5所述的化合物，其特征在于R1为具有选自卤素原子的1至2个取代基的苯基基团;以及R2为苯基基团、具有选自卤原子、1至3个碳原子的烷氧基、1至3个碳原子的烷基的苯基基团、硝基和氨基、或4至7个碳原子的环烷基。
7、如权利要求6所述的化合物，其特征在于R1为具有选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的1至2个取代基的苯基基团;以及R2为苯基基团，具有选自氟原子、氯原子、甲氧基、甲基、硝基和氨基或环己基的1至2个取代基的苯基基团。
8、如权利要求7所述的化合物，其特征在于R1是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、3-氯苯基或3，4-二氯苯基基团;以及R2是苯基基团、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基或环己基基团。
9、如权利要求2所述化合物的一种酸加成盐，其特征在于R1和/或R2为低级烷酰氨基苯基基团或氨基苯基基团或R为含氮的6员杂环基团。
10、如权利要求4所述化合物的一种酸加成的盐，其特征在于R2为低级烷酰氨基苯基基团或氨基苯基基团。
11、如权利要求5、6或7任一项中所述化合物的一种酸加成的盐，其特征在于R2是氨基苯基基团。
12、如权利要求8所述化合物的一种酸加成的盐，其特征在于R2是3-或4-氨基苯基基团。
13、如权利要求8所述的化合物，其特征在于所要求的化合物选自：
6-（4-氯苯基）-1-（3-氯苯基）-2-哌啶酮，
6-（4-氯苯基）-1-（3-氟苯基）-2-哌啶酮，
6-（4-氯苯基）-1-（4-甲基苯基）-2-哌啶酮，
6-（4-氟苯基）-1-苯基-2-哌啶酮，
6-（4-氯苯基）-1-（3-甲氧基苯基）-2-哌啶酮，
6-（3-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮，
6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮，
6-（3，4-二氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮，
6-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-2-哌啶酮以及
6-（3，4-二氯苯基）-1-（3-氨基苯基）-2-哌啶酮。
14、如权利要求13所述化合物的酸加成盐，其特征在于选自;
6-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-2-哌啶酮以及6-（3，4-二氯苯基）-1-（3-氨基苯基）-2-哌啶酮。
15、如权利要求13所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
6-（4-氯苯基）-1-苯基-2-哌啶酮。
16、一种制备以下结构式的内酰胺衍生物：
的方法，式中R1为取代的或非取代的苯基基团;R2为取的代的或非取代的苯基基团，环烷基或含氮的6员杂环基团;Z为氧原子或硫原子;以及n为2或3的整数，其特征在于包括如下步骤（单步骤或多步骤）
（A）以下述结构式的化合物为起始：
式中R1、R2、Z和n如上述所规定的，以及X1和X2为反应性基团，或其一种盐，分子内部环化;或
（B）下述结构的一种化合物：
Figure 87107226_IMG5
式中R1、Z和n如上述所规定的，和如下结构的一种氨化合物反应：
式中R2如上述所规定的，或其一种盐，以及
（C）如果需要，进一步将产物转化成其盐。
17、一种制备如下结构式的化合物：
Figure 87107226_IMG6
的方法，式中R1为取代的或非取代的苯基基团;R2为取代的或非取代的苯基基团、环烷基或含氮的6员杂环基团;以及n为2或3的整数，或其一种盐，其特征在于包括以下述结构式的化合物为起始：
Figure 87107226_IMG7
式中R1为取代的或非取代的苯基基团;R2为取代的或非取代的苯基基团、环烷基或含氮的6员杂环基团;以及n为2或3的整数，或其一种盐，进行硫代羰基化，以及如果需要，产物可进一步转化成其盐。
18、如权利要求16或17所述的方法，其特征在于（ⅰ）所述的化合物（Ⅰ）中的R1和/或R2的苯基基团是进一步卤代，以得到的化合物（Ⅰ）其中的R1和/或R2是/或为卤代苯基基团;或（ⅱ）化合物（Ⅰ）中的R1和/或R2为卤代苯基基团是进一步经脱卤反应得到的化合物（Ⅰ）其中的R1和/或R2是/或为苯基基团。
19、一种医药上的组成物，其特征在于它包括权利要求1的化合物的有效剂量以及其医药上可接受的载体。
20、一种医药上的组成物，其特征在于它包括权利要求4的化合物的有效剂量以及其医药上可接受的载体。
21、一种医药上的组成物，其特征在于它包括权利要求7的化合物的有效剂量以及其医药上可接受的载体。
22、一种医药上的组成物，其特征在于它包括权利要求13的化合物的有效剂量以及其医药上可接受的载体。
23、一种医药上的组成物，其特征在于它包括权利要求15的化合物的有效剂量以及其医药上可接受的载体。
CN198787107226A 1986-12-03 1987-12-02 内酰胺衍生物及其制备 Pending CN87107226A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28807986 1986-12-03
JP288079/86 1986-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN87107226A true CN87107226A (zh) 1988-06-29

Family

ID=17725524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN198787107226A Pending CN87107226A (zh) 1986-12-03 1987-12-02 内酰胺衍生物及其制备

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4839360A (zh)
EP (1) EP0270093A3 (zh)
KR (1) KR920001466B1 (zh)
CN (1) CN87107226A (zh)
AU (1) AU8181187A (zh)
DK (1) DK633987A (zh)
FI (1) FI875101A (zh)
FR (1) FR2607809A1 (zh)
HU (1) HUT47253A (zh)
IL (1) IL84636A0 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385910A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 山东信谊制药有限公司 一种阿哌沙班中间体的制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993007141A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
DE4134303A1 (de) * 1991-10-17 1993-04-22 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 5-hydroxyethylpyrrolidonen
US6620823B2 (en) * 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
MXPA06013252A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
NZ555320A (en) 2004-12-03 2010-11-26 Schering Corp Substituted piperazines as CB1 antagonists
JP2009525954A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｃｂ１モジュレーターとしてのジアリールピペリジン
CA2637565A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
EP2548874A3 (en) * 2007-06-28 2013-05-15 Intervet International B.V. Substituted piperazines as CB1 antagonists
JP2010531874A (ja) * 2007-06-28 2010-09-30 インターベット インターナショナル ベー． フェー． Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065237A (en) * 1962-11-20 Process for preparing pyrrolidinones
US3410769A (en) * 1965-01-04 1968-11-12 Monsanto Co Electrolytic reductive coupling of azomethines
US3754088A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Merck & Co Inc Piperidone anti-inflammatory agents
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2433234A1 (de) * 1974-07-11 1976-01-29 Hoechst Ag Substituierte hydroxyphenyl-piperidone
FR2587339B1 (fr) * 1985-04-04 1988-08-05 Hoechst Lab Nouveaux medicaments constitues par des derives-2,3 ou -3,4 diphenyles des esters g-nitriles ou leurs produits de cyclisation et procedes pour les preparer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385910A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 山东信谊制药有限公司 一种阿哌沙班中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK633987A (da) 1988-06-04
US4839360A (en) 1989-06-13
EP0270093A2 (en) 1988-06-08
DK633987D0 (da) 1987-12-02
IL84636A0 (en) 1988-04-29
EP0270093A3 (en) 1989-12-27
AU8181187A (en) 1988-06-09
KR880007458A (ko) 1988-08-27
FI875101A (fi) 1988-06-04
FI875101A0 (fi) 1987-11-18
FR2607809A1 (fr) 1988-06-10
HUT47253A (en) 1989-02-28
KR920001466B1 (ko) 1992-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1260225C (zh) 四氢吡啶基或哌啶基杂环衍生物
CN100338068C (zh) 制备氯吡格雷的方法
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1620438A (zh) 用作cbi拮抗剂的5,6－二芳基－吡嗪－2－酰胺衍生物
CN1062726A (zh) N-甲酰苯胺类杀节肢动物剂
CN1017049B (zh) 5，6-二氢-2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮类化合物的制备方法
CN1015054B (zh) N-吲哚基乙基-磺酰胺类的制备方法
CN1047497A (zh) 抗炎药氨基苯酚衍生物
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1032361C (zh) 咪唑并哒嗪化合物的制备方法
CN87107226A (zh) 内酰胺衍生物及其制备
CN1062144A (zh) 苯并二氢吡喃羧酰胺衍生物的制备方法
CN1038640A (zh) 二环碳酰胺、其制备方法及含该物质的药物组合物
CN1247590C (zh) 2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法
CN1051730A (zh) 3r，4r-乙基-[(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]-2-吡咯烷酮的n-取代的衍生物
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1821217A (zh) 反式－4－氨基－1－环己烷羧酸衍生物的制备方法
CN1245400C (zh) N－取代苯并噻唑磺胺衍生物
CN1058015A (zh) 苯甲酸衍生物
CN1025334C (zh) 新的谷氨酸衍生物的制备方法
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1305848C (zh) 具有mao－b抑制活性的2,3－二氢－异吲哚－1－酮
CN1173977C (zh) 制备噻吩并嘧啶衍生物的方法
CN1111634A (zh) 噻吩并噻嗪衍生物
CN1023479C (zh) 乙二胺的单酰胺衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication