DE2433234A1 - Substituierte hydroxyphenyl-piperidone - Google Patents

Substituierte hydroxyphenyl-piperidone

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DE2433234A1
DE2433234A1 DE2433234A DE2433234A DE2433234A1 DE 2433234 A1 DE2433234 A1 DE 2433234A1 DE 2433234 A DE2433234 A DE 2433234A DE 2433234 A DE2433234 A DE 2433234A DE 2433234 A1 DE2433234 A1 DE 2433234A1
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carried out
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piperidones
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Ernold Dr Granzer
Otto Dr Mauz
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Hoechst AG
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen: HOE 74/P 196
Datum: 9- Juli 197^ Dr. D/stl
Substituierte Hydroxyphenyl-piperidone
Die Erfindung betrifft 6-(4-Hydroxyphenyl)-6-methyl-piperidon-(2) und dessen Derivate der Formel I
(D
C C
1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Aikoxyrest mit je 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die vorgenannten Alkyl- oder Alkoxyreste weisen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf; sie sind linear oder verzweigt. Als Beispiele seien genannt die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl sowie Methoxy, A'thoxy, Propoxy, i-Propoxy, Butoxy, Pentoxy und Hexoxy. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chlor und Brom in Betracht..
5 0 9 8 8 5/1201
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidonen sowie pharmazeutische Präparate, die aus einem erfindungsgemäßen substituierten Hydroxyphenyl-plperidon bestehen oder ein solches enthalten.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein ]
der Formel II
1 2
net, daß ein R , R -substituiertes Phenol mit 5-Oxohexannitril
CH3 - CO - CH2CH2CH2 - CN (II)
umgesetzt und gegebenenfalls nachträglich am Phenolkern alkyliert bzw. halogeniert wird. Das Verfahren wird vorzugsweise in saurem Milieu durchgeführt; der pH-Wert des Reaktionsmediums beträgt insbesondere 1 bis 3· Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von 0 bis 60 C, vorzugsweise von 20 bis 400C. Die nachträgliche Einführung eines Alkylrestes erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich vor·allem Mercaptane, insbesondere lineare Mercaptane mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylmercaptan, Äthylmercaptan, Propylmercaptan und Butylmercaptan. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 2%, vorzugsweise von 0,1 bis 0,5 % (bezogen auf das eingesetzte Phenol) eingesetzt.
Zur Aufrechterhaltung des sauren Milieus wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Protonendonators durchgeführt. Hierzu eignen sich insbesondere ein-, zwei- oder dreibasige Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure und Phosphorsäure. Bevorzugt verwendet werden gasförmige Halogenwasserstoffe, z.B. Chlorwasserstoff. Ebenfalls geeignet sind saure Ionenaustauscher.
Als Phenole werden vorzugsweise Phenol, 2-Alkylphenole, 2-Alkoxyphenole, 2,6-Dialkylphenole und 2,6-Dialkoxyphenole verwendet; die Monoalkyl- bzw. Monoalkoxyphenole weisen 7 bis 15, vorzugsweise 7 bis 12 Kohlenstoffatome auf, während die Dialkyl- bzw. Dialkoxyphenole 8 bis 2k, vorzugsweise 8 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
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Das Molverhältnis von Phenol zu 5-Oxohexannitril beträgt von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise von 2:1 bis 4:1.
Die erfindungsgemäßen substituierten Hydroxyphenyl-piperidone haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie vermindern den Serumtriglyceridgehalt und sind daher zur Therapie von Hyperlipidämien geeignet.
Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt ein wesentlicher Risikofaktor ist, und ganz allgemein erhöhte Serumlipidkonzentrationen bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen darstellen, kommt daher der Senkung erhöhter Serumlipidwerte für die Prophy- . laxe und die Therapie von Arteriosklerose-., insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerorentliche Bedeutung zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung und Prophylaxe arteriosklerotischer Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronorgefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen.
Die hypolipidämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich an der männlichen Ratte mit normalen Serumlipidgehalt nachweisen. :
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder allein oder im Gemisch mit pharmakologisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen angewendet. Die orale Anwendungsform wird bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen per se oder gemisch mit an sich bekannten Substanzen durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, z.B. Granulate, Tabletten, Steckkapseln, Emulsionen, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen.
Zur Herstellung von Trockenzubereitungen eignen sich als inerte Träger- und Füllstoffe z.B. Verdünnungsmittel wie Magnesiumcarbonate Talcum oder Milchzucker; als Granulier- und Zerfallshilfsmittel dienen z.B. Stärke oder Alginsäure; als Bindemittel werden beispielsweise Stärke oder Gelatine und als Gleitmittel Stearinsäure, Talcum oder Magnesiumstearat verwendet. Dabei kann die Zubereitung
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entweder als Trocken- oder Peuchtgranulat erfolgen. Die Zubereitungen können mit einem überzug versehen werden, um Zerfall oder Absorption im Magen- Darm-Trakt zu verzögern und somit eine langer andauernde Wirkung zu erzielen. In ähnlicher Weise können auch Suspensionen, Sirupe oder Elixiere den Wirkstoff mit den üblichen Hilfsmitteln enthalten. Als Suspensionsmittel wird z..B. Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat verwendet. Als Netzmittel eignet sich beispielsweise Lecithin oder Polyoxyäthylenstearat. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche oder tierische öle in Betracht, beispielsweise Erdnuß- oder Sonnenblumenöl oder Lebertran. Darüber hinaus.können die Zubereitungen übliche Zusätze wie Süßstoffe, Aromata, Farbstoffe oder Konservierungsstöffe enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt· 0,5 bis 3 gs die vorzugsweise in mehreren Teilmengen von 0,25 bis 1 g, vorzugsweise von 250 bis 500 mg, 2 bis 3 mal täglich verabreicht wird.
Eine besondere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Hierzu gehören vor allem Antidiabetika, z.B. Glycodazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin und Metformin, ferner Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders aber Coronardilatatoren, z.B. Chromonar und Prenylamin, blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin,££,-Methyl-Dopa und Clonidine, Geriatrika, Psychopharmaka, z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam und Meprobamat, sowie Abmagerungsmittel, Vitamine und andere Lipidsenker.
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Beispiel 1
Eine Mischung aus 120 g entert.Buty!phenol (0,8 Mol), 22 g
5-Oxohexannitril"(0,2 Mol) und 0,2 g Äthylmercaptan wird mit
Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei 200C 48 Stunden gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in etwa 1 Liter Cyclohexan gelöst, und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Anschließend wird die Cyclohexanlösung mit Wasser
nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 41 g 6-(4'-Hydroxy-3'-tert.butylphenyl)-6-methyl-piperidon-(2) (C1f-H?^NO?) mit einem
Schmelzpunkt von 244°C.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 122 g 2,6-Dimethylphenol (1 Mol), 28 g 5-0xohexannitril (0,25 Mol) und 0,2 g Äthylmercaptan wird auf 40 C erwärmt,
und in das Gemisch wird 8 Stunden lang ein schwacher Chlorwasserstoff strom eingeleitet. Anschließend läßt man den Ansatz noch
48 Stunden bei 20°C nachreagieren. Das feste Reaktionsprodukt wird in Acetonitril aufgekocht, abfiltriert und mit Acetonitril nachgewaschen. Das Rohprodukt wird dann zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 38 g 6-(4f-Hydroxy-3',5'-dimethy!phenyl)-6-methyl-piperidon-(2) (Cli}HlgNO2) mit einem Schmelzpunkt von 227°C.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 164 g 2-Methyl-6-tert.Butylphenol (1 Mol), 28 g
5-0xohexannitril (0,25 Mol) und 0,2 g Äthylmercaptan wird bei 20°C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach ca. 48 Stunden wird das
zähviskose Reaktionsprodukt mit Aceton ausgekocht, abfiltriert
und mit Aceton nachgewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 60 g 6-(4'-Hydroxy-3'-methy1-5'-tert.
butylphenyl)-6-methyl-piperidon-(2) (C17H20NO2 . C2H1-OH) mit einem Schmelzpunkt von 2O3°C.
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Beispiel 4 ^f6 ·
In eine Mischung aus 128 g 2,6-Diisopropylphenol (1 Mol),. 28 g 5-Oxohexannitril (0,25 Mol) und 0,2 g Ä't'hylmercaptan wird bei 100C ca. 6 Stunden lang ein schwacher Chlorwasserstoffstrom eingeleitet; anschließend wird das Gemisch bei 200C 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Cyclohexan aufgekocht, abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 42 g 6-(4'-Hydroxy-3',5'-di-isopropylphenyl)-6-methyl-piperidon-(2) (C1OH27NO2) mit einem Schmelzpunkt von 185 C.
Beispiel 5
6-(4'-Hydroxyphenyl)-6-methy!-piperidon-(2)
94 g Phenol (1 Mol), 28 g 5-Oxohexannitril (0,25 Mol) und 0,15 g Äthylmercaptan werden auf 40 C erwärmt und ca. 5 Stunden mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch ca. 80 Stunden bei 200C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 31 g 6-(4!-Hydroxyphenyl)-6-methyl-piperidon-(2). (C.pH. J-NO2) mit einem Schmelzpunkt von 268°C.
Beispiel 6
Jeweils 250 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in fein gepulverter Form in Mischung mit jeweils 100 mg Milchzucker in Hartgelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt. Die nach den Beispielen 2, 3 und 4 erhaltenen Verbindungen lassen sich analog in die gleiche Darreichungsform bringen.
Beispiel 7
Entsprechend Beispiel 5 werden Hartgelatinekapseln, mit jeweils 500 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 200 mg Milch- zucker und 20 mg Ascorbinsäure gefüllt.
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— W —
Beispiel 8
100 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 20 g Kalziumsulfat und 50 g Rohrzucker werden miteinander vermischt, und das Gemisch wird mit heißer 10 /Siger Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein US-Standardsieb 16 mesh (Maschenweite 1,19 mm) direkt auf Trockentröge gepreßt. Die erhaltenen Granulate werden bei 49°C getrocknet und durch ein US-Standardsieb 20 mesh (Maschenweite 0,84 mm) gepreßt. Diese Granula werden dann mit 30 g Stärke, 10 g Talkum und 6 g Stearin gemischt und durch ein US-Standardsieb 60 mesh (Maschenweite 0,25 mm) gepreßt. Anschließend werden sie in Tabletten gepreßt, die jeweils 250 g der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Beispiel 9
Jeweils 250 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden, mit jeweils 750 g Erdnußöl angeteigt, in Weichgelatinekapseln eingefüllt. Die nach den Beispielen 2,3 und 4 erhaltenen Verbindungen lassen sich analog in die gleiche Darreichungsform bringen.
Beispiel 10
Für eine orale Zubereitung werden zu 250 g Placebogranula, die aus 60 Gew.-% Milchzucker und 40 Gew.-% Stärke bestehen, 250 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung gegeben und anschließend 30 g Talkum und 20 g Magnesiumstearat hinzugefügt. Aus der erhaltenen Mischung werden auf einer Rotationsmaschine Tabletten hergestellt, die jeweils 250 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthalte
Beispiel 11
Tabletten werden aus folgenden Komponenten hergestellt: gemahlene Verbindung gemäß Beispiel 1 250 mg, Maisstärke I1JO mg, Milchzucker pulverisiert 45 mg, Talkum 30 mg, Amylopectin 30 mg, Magnesiumstearat 5 mg.
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Beispiel 12 £
Eine Mischung aus 55Og der Verbindung gemäß Beispiel 1, 95 g Maisstärke, 44 g Alginsäure und 3>6 g Mägnesiumstearat wird in Formen gepreßt, die dann zu Granula gebrochen werden. Die Körnchen werden durch ein US-Standardsieb 8 Mesh (Maschenweite 2,38 mm) gesiebt und mit 3S4 g Mägnesiumstearat versetzt. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt, die 300 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Beispiel 13
Zu einer Mischung aus 150 g der Verbindung gemäß Beispiel 1 und 44 g Kornöl werden 3,1 g Gummi arabicum und 1,6 g Gummi Tragacantha gegeben. Zu der Mischung wird langsam eine Lösung von 0,1 g Cethylalkohol-Polyoxyäthylkondensat, 40 g Rohrzucker, 0,025 g Propylparahydroxybenzoat und 0,35 g Methylparahydroxybenzoat in 108 g Wasser gegeben. Nach der Zugabe eines Geschmackskorrigens und eines Farbstoffs wird die Mischung mittels eines konventionellen Homogenisators homogenisiert, so daß eine für die orale Anwendung geeignete Emulsion entsteht. Diese Emulsion wird in Gefäße abgefüllt.
Beispiel l4 .
Eine Mischung aus 500 g der Verbindung gemäß Beispiel 1, 90 g Maisstärke und 7 g Mägnesiumstearat wird in Formen gepreßt. Diese Formen werden zu Granula gebrochen und durch ein 8 mesh-Sieb (Maschenweite 2,38 mm) gerührt. Die Körner werden dann mit der erforderlichen Menge einer Mischung aus 15 g Schellack, 3 g Olivenöl und 800 g Äthylalkohol überzogen. Nach Zugabe von 3 g Mägnesiumstearat wird die Mischung zu Tabletten mit einer Wirkstoffmenge von jeweils 250 mg verpreßt.
Beispiel 15
Die hypolipidämisehe Aktivität der nach den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Verbindungen wird an männlichen Ratten mit normalem Serumtriglyceridgehalt geprüft. Hierzu wird die Veränderung der Konzentration der Triglyceride im Serum nach achttägiger Behandlung
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der Versuchstiere mit unterschiedlichen Tagesdosierungen bestimmt.
Die zu prüfende Verbindung wird als tägliche Einzeldosis oral mit der Schlundsonde appliziert. Den Versuchstieren wird vor der Behandlung und 20 Stunden nach der letzten Applikation Blut abgenommen, und die Triglyceridkonzentration im Serum wird nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Als Vergleich dient eine Kontrollgruppe von Versuchstieren, die nur das Lösungsmittel erhalten.
Die aufgrund der Behandlung mit der jeweiligen Verbindung auftretenden Änderungen der Serumtriglyceridkonzentrationen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Hierbei ist die Veränderung der Werte für die behandelte Gruppe in Bezug gesetzt zu der Veränderung der Werte für die unbehandelte Kontrollgruppe, bei der die Serumtriglyceridkonzentration gleich 100 % gesetzt ist. Die angegebenen Werte stellen also die prozentuale Veränderung bei der Präparategruppe, bezogen auf die Placebogruppe, dar.
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- ye- -
Tabelle
Tagesdosis
mg/kg)		 Veränderung der Serumtriglyceridkonzen-
tration (%) 		Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4
100
32
10		 -42
-17
-20		 -33
-14
- 5 		-22
-29		 -62
-18
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    in der R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit je 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Piperidohderivaten, dadurch
    gekennzeichnet, daß ein Phenol mit 5-Oxohexannitril umgesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in saurem Milieu durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einem pH-Wert von 1 bis 3 durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1I, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Mineralsäure ein Halogenwasserstoff verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 60 C durchgeführt wird.
  8. 8. ,Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator ein Mercaptan verwendet wird.
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    it -
  10. 10. Arzneimittel, bestehend aus oder enthaltend ein Piperidonderivat nach Anspruch 1.
  11. 11. Verwendung von Piperidonderivaten nach Anspruch 1 als Arzneimittel oder in Arzneimitteln.
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