DE2713506A1 - Ester der 2- eckige klammer auf 4-(4-chlorbenzoyl)-phenoxy eckige klammer zu -2-methylpropionsaeure mit bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Ester der 2- eckige klammer auf 4-(4-chlorbenzoyl)-phenoxy eckige klammer zu -2-methylpropionsaeure mit bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen und sie enthaltende arzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Description
. 1.
Die Erfindung betrifft neue Ester der 2-/4-(4-Chlorbenzoyl
)-phenoxy_7-2-methylpropionsäure mit Bis(hydroxyalky1thio)-alkanen
sowie Arzneimittel, die diese Ester als Wirkstoffe enthalten und insbesondere wertvoll
für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten sind.
Die Bis(hydroxyalkylthio)-alkane der Formel
HO-A-S-(CH0) -S-A-OH, ^ η
in der η eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 und A ein linearer oder verzweigter C_-Cfi-Kohlenwasserstoffrest,
der eine OH-Gruppe enthalten kann, insbesondere eine Gruppe der Formel -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-,
-C(CH3J2CH2-, -CH2C(CH3J2-, -C(CH3)2C(CH3)2-,
-CH2CHOHCH2-, -CH(CH2OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH2- und
-CH2CH(CH3)CH2-) ist, werden in der GB-PS 1 307 227,
in der FR-PS 2 146 138 und in der britischen Patentanmeldung 41 381/1974 als Mittel gegen Hyperlipidämie
und Hypercholesterinamie beschrieben.
Ferner werden die 2-/_4- (4-Chlorbenzoyl )-phenoxy_/-2-methylpropionsäure
und ihre Ester, insbesondere das 2-/_A-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy/-2-methylisopropylpropionat
(im Handel unter der Bezeichnung "LIPANTHYL") als Mittel gegen Hyperlipidämie und Hypercholesterinamie
in der FR-PS 2 157 853 beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die aus der 2-//l-(4-Chlorbenzoyl )-phenoxy_/-2-methylpropionsäure
und 3,14-Dithia-l,16-hexadecandiol und
2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandiol erhaltenen
Ester wertvolle Eigenschaften aufweisen, die von den
Eigenschaften der Kombination der Säure mit jedem dieser Diole verschieden sind.
Die Ester gemäß der Erfindung können nach einem an
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sich bekannten Verfahren durch Anwendung klassischer Reaktionsmechanismen hergestellt werden. Das vorgesehene
Verfahren besteht darin, daß man 1 Mol 3,14-Dithia-l,16-hexadecandiol oder 2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandiol
mit wenigstens 2 Mol 2-/^4-(4-Ch1orbenzoy1)-phenoxy/-2-methylpropionylchiorid
in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Amins, umsetzt.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittel, die in Kombination mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff
wenigstens einen Ester der 2-/4-(4-Chl orbenzoy 1>phenoxv_/-2-methylpropionsäure
mit einem Bis(hydroxyalkylthio)alkan aus der aus 3,14-Dithia-l,16-hexadecandiol
und 2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandiol
bestehenden Gruppe enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Di|2-/_4-(4-Chlorbenzoyl) -phenoxy_/-2-methylpropiona^-
von l,16-(3.14-Dithiahexadecyl)
«VlO
ClL
-S-ClI2CH2-O-CO-C-O
CIl
Cl
Kurzbezeichnung: CRL 40.376
a) 2-V4-(4-Chlorbenzoyl )-phenoxy_/-2-methylpropionylchlorid
Zu einer Lösung von 31,85 g (0,10 Mol) 2-/4-(4-Chlorbenzoyl
)-phenoxv7-2-methy!propionsäure in 100 ml
wasserfreiem Benzol gibt man 18,6 ml (0,25 Mol) Thionylchlorid und erhitzt das Gemisch 1,5 Stunden am Rück-
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flußkühler. Nach dem Abkühlen dampft man das Lösungsmittel und das überschüssige Chlorierungsmittel unter
vermindertem Druck ab. Die als Rückstand verbleibende kastanienbraune kristalline Masse nimmt man in Petroläther
auf. Nach Filtration, Waschen und Trocknen erhält man 28 g des gewünschten Säurechlorids, das die
Form eines beigefarbenen Pulvers hat. Scharfer Schmelzpunkt (Koflerblock) 8O-81°C.
Ausbeute 83,2%.
b) CRL 40.376
Zu einer Lösung von 1 g (3,4 mMol) 3,14-Dithia-l,16-hexadecandiol
(Kurzbezeichnung LL 1.558) und 5 g (14,8 mMol) des vorstehend genannten Säurechlorids
in 25 ecm wasserfreiem Benzol gibt man 1,8 ecm (22 mMol) Pyridin. Man erhitzt das Gemisch 16 Stunden am Rückflußkühler,
kühlt, nimmt in Äther auf und säuert mit einer Salzsäurelösung an. Nach dem Dekantieren wäscht
man den Äther mit 4%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser und trocknet. Nach dem Eindampfen erhält
man eine kristalline Paste, die man in Äther aufnimmt und 24 Stunden im Kühlschrank hält. Man filtriert
ein gelbes kristallines Produkt ab. Das zur Trockene eingedampfte Filtrat hinterläßt ein orangebraunes klares Öl (2,3 g). Die Dünnschichtchromato-
graphie ergibt, daß das Produkt rein ist. Ausbeute 76%.
Di {2-/^4-(4-chlorbenzoyl) -phenoxy/- 2-met hy I prop ion a
von U) l,16-(2,15-Dimethyl-3,14-dithia-hexadecyl)
CH3
S-CH-CH0-O-CO-C-O CH,
Kurzbezeichnung: CRL 40.397
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Zu 2,1 g (6,5 mMol) U)-2,15-Dimethyl-3 ,14-di thia-1 ,1 6-hex?aec?pr>iol
(Kurzbezeichnung CRL 40.122) in 15 ml
"" und
wasserfreiem Benzol gibt man 1,6 ml Pyridin gibt/ dieser
Lösung innerhalb von 20 Minute eine Lösung von 6g (17,8 mMol) des gemäß Beispiel 1 (a) hergestellten
Säurechlorids in 15 ml Benzol zu. Man erhitzt das Gemisch 7 Stunden am Rückflußkühler auf die Rückflußtemperatur
von Benzol und nimmt nach der Abkühlung in Äther auf. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann eingedampft. Man erhält 7,9 g eines Öls, in dem ein kristallisiertes Produkt erscheint.
Das ganze wird in 50 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Petroläther (Volumenverhältnis 50:50) aufgenommen
und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand in Benzol gelöst. Die Benzollösung
wird filtriert und dann an 50 g Kieselerde chromatographiert. Der gewünschte Ester wird mit Chloroform
eluiert. Hierbei werden 1,6 g eines klaren, blaßgelben, schwach riechenden Öls erhalten, dessen Analyse durch
Dünnschichtchromatographie ergibt, daß es rein ist. Ausbeute 26,7%.
Nachstehend werden die Ergebnisse von Tierversuchen genannt, die durchgeführt werden, um die Wirkungsweise
der Ester gemäß der Erfindung zu verstehen.
Normal gefütterte Ratten erhalten die Testverbindungen in Dosen von 10 mg, 20 mg, 50 mg und 100 mg/kg oral
für eine Dauer von 3 und 5 Tagen (2 Versuchszeiten für jede Dosis). Hierbei wird eine Senkung der Cholesterin-
und Lioidkonzentration im Blutplasma festgestellt.
Insbesondere wird gefunden, daß die Verbindung CRL 40.397 (Produkt gemäß Beispiel 2) bei der Ratte eine
Senkung des Blutcholesterins um 30% (gegenüber den Vergleichstieren) und eine Senkung des Lipidgehalts
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- ο.
im Blut um 24% (gegenüber den Vergleichstieren) bewirkt, nachdem die Verbindung 4 Tage in einer Dosis
von 100 mg/kg oral verabreicht worden ist.
Die klinischen Versuche betrafen die Indikation für die Therapie und die Prophylaxe der Hyperlipidömie und
Hypercholesterinämie. Diese Versuche ermöglichten die Festlegung der folgenden Dosierung: Orale Verabreichung
von CRL 40376 und CRL 40397 insbesondere in Form von Oblatenkapseln oder Kapseln mit je 200 bis
600 mg Wirkstoff in einer Menge von 2 bis 4 Oblatenkapseln oder Kapseln pro Tag für eine Dauer von wenigstens
einer Woche.
7098A1/0770
VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE
Dr.-Ing. von Kreislei ~f~ 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5 KÖLN 1
DEICMMAfJNHAUS AM HAUHTUAHNHOt
25. März 1977 AvK/Ax
Laboratoire L. Lafon
Rue Georges Mederic, Maisons AIfort, Frankreich
Ester der 2^4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy^-^-methylpropionsäure
mit Bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen und sie enthaltende Arzneimittel
709841/0770
Telefon: 10221) 23 45 41-4 · Telex: 8H32307 dopa d ■ Tclujramm: Dompcjkni Köln
Claims (4)
1)1 Ester der 2-/4-(4-Chlorbenzoyl )-phenox_y_/-2-methylpropionsäure
mit Bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen mit der allgemeinen Formel
(cVio
CH
-S-CH-CH0-O-CO-C-O R CH,
-Cl
worin R für H oder CH- steht.
2) Dii2-/4-(4-chlorbenzoyl )-phenox_y_7-2-methylpropionat|'
von 1,16-( 3 ,14-Di thia-hexadecyl).
3) DiJ2-£4-(4-chlorbenzoyl)-phenoxy_/-2-me thy I propionate
von 1,16-(2,15-Dimethyl-3,14-dithia-hexadecyl).
4) Arzneimittelzubereitungen für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere für die
Behandlung der Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie, enthaltend als Wirkstoff mit einem physiologisch unbedenklichen
Hilfsstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3.
709841/0770
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