DE2421999C3 - Vincaminsäurederivate - Google Patents
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Description
R-
worin Ri und R2 Wasserstoffatome oder gemeinsam
eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen, die sie tragen, m eine ganze
Zahl von 1 bis 5 und η eine ganze Zahl von 2 bis 7
darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren organischen Säuren
und Mineralsäuren.
2. Apovincaminsäurecyclopropyl-methylester und
sein Tartrat
3. Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylester und sein Tartrat.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(11)
worin Ri und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Wasserstoffatom
oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
(CH2),, CH-(CH,),,,-Hai
(111)
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, oder
O) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin M einen niederen Alkylrest bedeutet, mit
einem Alkohol der allgemeinen Formel
(CH,),, ^H-(CH2I111-OH
umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Ri eine Hydroxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom
und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, unter gleichzeitiger
Dehydratisierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus
5. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus
mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
(CH,),, CH-(CH2I111O-C-
worin Ri und Rz Wasserstoffatome oder gemeinsam
eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen,
die sie tragen, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und π eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellen, sowie die
Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren organischen Säuren und Mineralsäuren,
ferner Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen gemäß Anspruch 4 und pharmazeutische
Zubereitungen, die aus mindestens einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Hilfsund
Trägerstoffen hergestellt werden.
In der vorstehenden Formel kann somit m den Wert 1, 2, 3,4 und 5 annehmen, so daß die Alkylengruppe — {CHi)m — jeweils eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen- und Amylengruppierung darstellt. In gleicher Weise kann somit η den Wert 2, 3, 4, 5, 6 und 7 annehmen, so daß sich jeweils für
In der vorstehenden Formel kann somit m den Wert 1, 2, 3,4 und 5 annehmen, so daß die Alkylengruppe — {CHi)m — jeweils eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen- und Amylengruppierung darstellt. In gleicher Weise kann somit η den Wert 2, 3, 4, 5, 6 und 7 annehmen, so daß sich jeweils für
(CH2I1, CH-
entsprechend ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-,
Cyclohexyl-, Cycloheptyl- bzw. Cyclooctylrest ergibt.
Die Verfahrensweise a) wird vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einem Gemisch von Lösungsmitteln dieser Art, bei einer Temperatur
zwischen 50 und 150° C bewirkt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen in der Human- und Veterinärtherapie anwendbare Medikamente
und hierbei besonders bei der Behandlung vaskulärer Beeinträchtigungen und insbesondere bei
rerebalen Schwierigkeiten dar.
Durch die nachfolgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen, wird die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht.
Apovincaminsäurecyclopropyl-methylesterund
sein Tartrat
(Ri und R2 bilden eine zusätzliche Bindung
η = 2,m= 1;A)
η = 2,m= 1;A)
a) Zu einer Lösung von 10 g (0,031 MoI) Apovincaminsäure
in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid, welche unter einem Stickstoffstrom gehalten wird, gibt
man langsam 1,7 g (0,035 Mol) einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl. Man rühr*,
dieses Gemisch bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung. Nachdem man 4,2 g
(0,031 Mol) Cyclopropyl-methylbromid hinzugegeben
hat, erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden auf 1000C. Man kühlt ab, gießt das
Reaktionsgemisch auf Eis, fügt Ammoniumchlorid zum Erhalt eines schwach alkalischen Milieus hinzu und
extrahiert mit Athylacetat Man trennt die organische Scnicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über
Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrates. Der Ester stellt ein nicht destillierbares
und nicht kristallisierbares öl dar.
_ um es zu reinigen, führt man es in das Oxalat in Äthylacetat als Medium über und kristallisiert es nach
Ausfällung aus Wasser um. Man löst dieses Oxalat in Wasser auf, bringt es in alkalisches Milieu und extrahiert
die Base erneut mittels Äthylacetat Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie über
Natriumsulfat, filtriert verdampft das Lösungsmittel des Filtrates und wandelt den derart gereinigten öligen
Aminoester in das Tartrat durch Vermischung von äquimolaren Mengen des Aminoesters und von
Weinsäure in Methanol als Medium am, von dem er abgetrennt wird.
Man erhält derart 8 g (Ausbeute 50%) des Tartrates von Apovincaminsäurecyclopropyl-methylester, welches
bei 110° C schmilzt
Analyse für C28H34N2O8 (526,5):
Berechnet: C 63,88, H 6,51, N 5,32%;
gefunden: C 63,46, H 6,59, N 5,55%.
Berechnet: C 63,88, H 6,51, N 5,32%;
gefunden: C 63,46, H 6,59, N 5,55%.
b) Zu einer Lösung von 13,6 g (0,04MoI) der
Vincaminsäure in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
fügt man 3 g (0,062 Mol) einer 50%igen Natriumhydridlösung in Mineralöl hinzu. Man erhitzt das
Gemisch im Ölbad unter Rührung auf 130 bis 14O0C bis
zum Erhalt einer klaren Lösung. Man fügt 5,4 g (0,04 Mol) Cyclopropyl-melhylbromid hinzu und setzt
die Erhitzung während 3 Stunden bei 14O0C fort.
Nach einer Behandlung, die mit derjenigen, die unter a) beschrieben wurde, identisch ist, erhält man 10 g
(Ausbeute 47,5%) des Tartrates von Apovincaminsäurecyclopropyl-methylester.
Beisoiel 2
Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-mothylesterund
sein Tartrat
(Ri = Rz = H, η = 2,m= 1;B)
(Ri = Rz = H, η = 2,m= 1;B)
sodann langsam unter Rührung 200 ml Äther hinzu. Das
Tartrat fällt in Form einer gummiartigen Masse aus. Man dekantiert das Lösungsmittel und digeriert das
gummiartige Produkt in Äther bis zur Kristallisation. Man erhält derart 11,2g rohes Tartrat, welches man
durch Auflösung in 30 ml Chloroform bei Siedehitze und unter Zugabe von 300 ml Hexan zu der Lösung reinigt
Bei Abkühlung fällt das Salz aus. Man erhält 10,8 g (Ausbeute 85,7%) des Tartrates von Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylester,
welches bei 1300C schmilzt
Analyse für C28H36N2O8 (528,5):
Berechnet:
Berechnet:
C 63,62, H 6,86, N 5,30, 0 24,21%;
Berechnet mit 1,42% Wasser
(ermittelt durch die Karl-Fischer-Methodik):
C 62,71, H 6,89, N 5,22, O 25,13%;
gefunden:
C 62,16, H 6,95, N 5,23, O 25,19%.
Berechnet mit 1,42% Wasser
(ermittelt durch die Karl-Fischer-Methodik):
C 62,71, H 6,89, N 5,22, O 25,13%;
gefunden:
C 62,16, H 6,95, N 5,23, O 25,19%.
Die neuen Verbindungen wurden pharmakologischen Versuchen unterworfen, die ihre interessanten Eigenschaften
gezeigt haben.
Akute Toxizität
Die Versuche wurden bei der Swiss-Maus beider Geschlechter durchgeführt, die durchschnittlich 20 g
wogen. Die LD50-Werte wurden nach der Methodik von Miller und Tainter (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1944,
57,261) bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt
Zu einer Lösung von 10 g (0,0296 Mol) Desoxy vincamin in 100 ml Methanol fügt man eine Lösung von
1,82 g (0.0325 Mol) Kalium in 18 ml Methanol hinzu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man
dampft zur Trockene ein und nimmt mehrfach durch wenig Benzol zum Erhalt des trockenen Kaliumsalzes
auf. Man isoliert in quantitativer Ausbeute einen rötlichen Rückstand, dessen IR-Spektrum bestätigt, daß
es sich um das Kaliumdesoxyvincaminat handelt.
Zu einer unter einer Stickstoffatmosphäre gerührten Lösung von 8,6 g (0,0238 Mol) Kaliumdesoxyvincaminat
in 35 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise eine Lösung von 332 g (0,0238 Mol) Cyclopropyl-methylbromid
in 15 ml Dimethylformamid. Man erhitzt das Gemisch 24 Stunden auf 100° C, kühlt ab und gießt das
Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser. Man extrahiert mehrfach mit Äther, vereinigt die organischen Phasen,
wäscht diese mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und vertreibt das Lösungsmittel. Man
erhält 9,5 g Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylester in Form eines unkristallisierbaren chromatographisch
reinen Öles.
Zu einer Lösung von 3,6 g (0,024 Mol) Weinsäure in 10 ml Äthanol fügt man eine Lösung von 9 g (0,024 Mol)
Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-rnethylester in 9 ml
Äthanol. Man rührt das Gemisch 10 Minuten und fügt
LD50 mg/kg —
i. p.
Verabreichung
40
A | 380 |
B | 260 |
Vincamin | 215 |
Hypobare Anoxie bei der Maus
Versuchsprinzip
Versuchsprinzip
Die Mäuse wurden in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre durch Ausbildung eines Teilvakuums
gehalten. Der Anoxiegrad wurde nach den vorläufigen Versuchen gewählt. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere
und der behandelten Tiere wurde festgestellt.
Technik
a) Material
Der abgeschlossene Raum, in den die Tiere eingeführt werden, stellt einen chemischen Exsiccator dar, der
derart unterteilt ist, daß er sieben Mäuse aufnehmen kann. In diesen geschlossenen Raum wird Calciumoxid
eingebracht, um das ausgeatmete CO2 zu absorbieren.
Dieser Exsiccator wird einerseits mit einer Vakuumpumpe und andererseits mit einem Manometer verbunden,
welches die Messung des verbleibenden Druckes gestattet.
b) Protokoll
10 Minuten vor ihrer Einführung in den geschlossenen Raum wurden die Mäuse (vom Swiss-Stamm
männlichen Geschlechtes und eines Gewichtes von
etwa 20 g) im allgemeinen auf intraperitonealem Wege
mit den zu untersuchenden Substanzen in verschiedenen Dosen in Lösung in physiologischem Serum in
Gegenwart von Ascorbinsäure (2 Teile Ascorbinsäure auf einen Teil Substanz) behandelt.
Die Injektionen wurden mit einem Volumen von 0,5 ml auf 20 g Körpergewicht durchgeführt.
Sieben Tiere werden gleichzeitig in den geschlossenen Raum eingeführt, wobei das Schema eines typischen
Versuches das folgende ist:
eine Kontrollmauc (behandelt mit physiologischem
Serum);
drei mit einer Standardsubstanz in drei unterschiedlichen Dosen behandelte Mäuse;
drei mit ein ^r zu untersuchenden Substanz in drei verschiedenen Dosen behandelte Mäuse.
Das Vakuum wird sodann in dem abgeschlossenen
drei mit ein ^r zu untersuchenden Substanz in drei verschiedenen Dosen behandelte Mäuse.
Das Vakuum wird sodann in dem abgeschlossenen
Raum eingestellt bis der verbleibende Druck 19 cm beträgt (was nach etwa 3ü Sekunden erreicht wird).
In diesem Augenblick wird ein Chronometer ausgelöst und die Überlebenszeit der Tiere einzeln festgestellt,
wobei als Kriterium die Einstellung der Atembewegungen angenommen wird..Unter diesen Bedingungen
beträgt die mittlere Überlebenszeit der Standardtiere etwa 75 Sekunden. Die Prozentsätze der Erhöhung
werden ausgehend von den für jeden Satz von Tieren erhaltenen Werten berechnet.
Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt, wo die mittleren aktiven Dosen (DAM), d. h. die Dosis,
die die Überlebenszeit der Tiere um 100% erhöht, angegeben sind.
Die Bezugssubstanz stellte Vincamin dar.
Verbindungen
DAM . p. Verabreichung
absoluter Wen molekulares
absoluter Wen molekulares
Äquivalent zu
mg/kg Vincamin
mg/kg Vincamin
A
B
Vincamin
Man sieht somit, bezogen auf das Molekulargewicht, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen ,eine der von
Vincamin überlegene Aktivität aufweisen, und daß sie auch auf Gewichtsbasis aktiver als letzteres sind.
Der therapeutische Index der Verbindungen A und B stellt jeweils einen um das 2,5- und l,6fach günstigeren
Wert als jener von Vincamin dar.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und
Veterinärmedizin auf dem Kreislaufgebiet und insbesondere als Vasodilatoren und zerebrale Sauerstoffeinsparer
angewandt werden können.
Die Verabreichung wird auf oralem, endorektalem oder parenteralem Wege durchgeführt. Bei oraler
Verabreichung kann man sich sämtlicher pharmazeutischer Formen bedienen, die für die Verabreichung auf
diesem Wege geeignet sind, insbesondere:Tabletten, die dragiert oder umhüllt sein können. Kapseln, Gele, wobei
der Wirkstoff mit üblichen Hilfsstoffen dieser Medikamentenformen versetzt sein kann. Die Einheitsverabreichungsdosis
kann 1 bis 20 mg betragen.
Bei endorektaler Verabreichung wird eine Dosis von 1 bis 40 mg angewandt, wobei der Wirkstoff mit allen für
Suppositorien bekannten Grundlagen versetzt sein kann.
Die tägliche Maximaldosis beträgt 80 mg für die beiden vorstehend angegebenen Verabreichungswege.
Bei parenteraler Verabreichung wird eine Dosis von 0,20 bis 15 mg angewandt, wobei der Wirkstoff aufgelöst
oder in Suspension in jeglicher physiologisch annehmbaren tamponierten Lösung sein kann. Die maximale
tägliche Dosis beträgt 10 bis 60 mg.
Claims (1)
- Patentansprüche:
L Vincaminsäurederivate der allgemeinen Formel Die Erfindung betrifft neue Vincaminsäurederivatc der allgemeinen Formel(1)(CH2),, CH-(CH1LO-CR'
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7316266 | 1973-05-07 | ||
FR7316266A FR2228479B1 (de) | 1973-05-07 | 1973-05-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2421999A1 DE2421999A1 (de) | 1974-11-21 |
DE2421999B2 DE2421999B2 (de) | 1976-04-01 |
DE2421999C3 true DE2421999C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
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