DE2421999B2

DE2421999B2 - Vincaminsaeurederivate

Info

Publication number: DE2421999B2
Application number: DE19742421999
Authority: DE
Inventors: Don Pierre Rene Lucien Dr.med. Fontenay-sous-Bois VaI de Marne; Najer Henry Dr.-Ing.; Iliesco-Branceni Bogdan; Pascal Yves Robert Alain; Paris; Giudicelli (Frankreich)
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-05-07
Filing date: 1974-05-07
Publication date: 1976-04-01
Also published as: US3966745A; ES426040A1; LU70002A1; DK137085B; JPS5224039B2; NL7406115A; IE39239L; DE2421999A1; FR2228479A1; BE814418A; FR2228479B1; CH592664A5; DK137085C; GB1432503A; IE39239B1; JPS5035200A

Description

M—O—C

(Π)

worin Ri und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

(CH₂). CH-(CH₂L-HaI

(IH)

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin M einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

(CHA CH-(CH₂),,,- OH

umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Ri eine Hydroxygruppe, Ra ein Wasserstoffatom und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, unter gleichzeitiger Dehydratisierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus

mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue Vincaminsäurederivate der allgemeinen Formel

65 (CH₂), CH-(CH₂)„,O—C

C₂H₅

worin Ri und R2 Wasserstoffatome oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen, die sie tragen, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren organischen Säuren und Mineralsäuren, ferner Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen gemäß Anspruch 4 und pharmazeutische Zubereitungen, die aus mindestens einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Hilfsund Trägerstoffen hergestellt werden.

In der vorstehenden Formel kann somit m den Wert 1,2,3,4 und 5 annehmen, so daß die Alkylengruppe — (CH2)m — jeweils eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen- und Amylengruppierung darstellt. In gleicher Weise kann somit π den Wert 2, 3, 4, 5, 6 und 7 annehmen, so daß sich jeweils für

(CH₂

CH

entsprechend ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- bzw. Cyclooctylrest ergibt.

Die Verfahrensweise a) wird vorzugsweise in einem

apolaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder

Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einem Gemisch

von Lösungsmitteln dieser Art, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150° C bewirkt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen in der Human- und Veterinärtherapie anwendbare Medikamente und hierbei besonders bei der Behandlung vaskulärer Beeinträchtigungen und insbesondere bei zerebalen Schwierigkeiten dar.

Durch die nachfolgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen, wird die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht.

Beispiel 1 Apovincaminsäurecyclopropyl-methylesterund

sein Tartrat

(Ri und R2 bilden eine zusätzliche Bindung
π - 2, m = 1; A)

a) Zu einer Lösung von 10 g (0,031 Mol) Apovincaminsäure in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid, welche unter einem Stickstoffstrom gehalten wird, gibt man langsam 1,7 g (0,035 Mol) einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in einem MineralöL Man rührt dieses Gemisch bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung. Nachdem man 4,2 g (0,031 Mol) Cyclopropyl-methylbromid hinzugegeben hat, erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden auf 100⁰C. Man kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, fügt Ammoniumchlorid zum Erhalt eines schwach alkalischen Milieus hinzu und

extrahiert mit Äthylacetat. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrates. Der Ester stellt ein nicht destillierbares und nicht kristallisierbares öl dar. S

Um es zu reinigen, fahrt man es in das Oxalat in Äthylacetat als Medium über und kristallisiert es nach Ausfällung aus Wasser um. Man löst dieses Oxalat in Wasser auf, bringt es in alkalisches Milieu und extrahiert die Base erneut mittels Äthylacetat Man wäscht die ι ο organische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Losungsmittel des Filtrates und wandelt den derart gereinigten öligen Aminoester in das Tartrat durch Vermischung von äquimolaren Mengen des Aminoesters und von Weinsäure in Methanol als Medium um, von dem er abgetrennt wird.

Man erhält derart 8 g (Ausbeute 50%) des Tartrates von Apovincaminsäurecyclopropyl-methylester, welches bei 110° C schmilzt.

Analyse für CmHmNK)₈ (526,5):
Berechnet: C 63.88, H 6,51, N 5,32%;
gefunden: C 63,46, H 6,59, N 5,55%.

b) Zu einer Lösung von 13,6 g (0,04MoI) der Vincaminsäure in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid fügt man 3 g (0,062 Mol) einer 50%igen Natriumhydridlösung in Mineralöl hinzu. Man erhitzt das Gemisch im ölbad unter Rührung auf 130 bis 140⁰C bis zum Erhalt einer klaren Lösung. Man fügt 5,4 g (0,04MoI) Cyclopropyl-methylbromid hinzu und setzt die Erhitzung während 3 Stunden bei 14O⁰C fort.

Nach einer Behandlung, die mit derjenigen, die unter a) beschrieben wurde, identisch ist, erhält man 10 g (Ausbeute 47,5%) des Tartrates von Apovincaminsäurecyclopropyl-methylester.

Beispiel 2 Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylesterund

sein Tartrat

(Ri = R2 = H, π = 2, m = 1; B)

Zu einer Lösung von 10 g (0,0296 Mol) Desoxyvincamin in 100 ml Methanol fügt man eine Lösung von 1,82 g (0,0325 Mol) Kalium in 18 ml Methanol hinzu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockene ein und nimmt mehrfach durch wenig Benzol zum Erhalt des trockenen Kaliumsalzes auf. Man isoliert in quantitativer Ausbeute einen rötlichen Rückstand, dessen IR-Spektrum bestätigt, daß so es sich um das Kaliumdesoxyvincaminat handelt.

Zu einer unter einer Stickstoffatmosphäre gerührten Lösung von 8,6 g (0,0238 Mol) Kaliumdesoxyvincaminat in 35 ml Dimethylformamid fügt man tropfenweise eine Lösung von 332 g (0,0238 Mol) Cyclopropyl-methylbro mid in 15 ml Dimethylformamid. Man erhitzt das Gemisch 24 Stunden auf 100° C, kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser. Man extrahiert mehrfach mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht diese mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und vertreibt das Lösungsmittel. Man erhält 9,5 g Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylester in Form eines unkristallisierbaren chromatographisch reinen Öles.

Zu einer Lösung von 3,6 g (0,024 Mol) Weinsäure in 10 ml Äthanol fügt man eine Lösung von 9 g (0,024 Mol) pesoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylester in 9 ml Äthanol. Man rührt das Gemisch 10 Minuten und fügt sodann langsam unter Rührung 200 ml Äther hinzu. Das Tartrat fällt in Form einer gummiartigen Masse aus. Man dekantiert das Lösungsmittel und digeriert das gummiartige Produkt in Äther bis zur Kristallisation. Man erhält derart 11,2 g rohes Tartrat, welches man durch Auflösung in 30 ml Chloroform bei Siedehitze und unter Zugabe von 300 ml Hexan zu der Lösung reinigt. Bei Abkühlung fällt das Salz aus. Man erhält 10,8 g (Ausbeute 85,7%) des Tartrates von Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylester, welches bei 130" C schmilzt

Analyse für CaiHaeNjO« (528,5):
Berechnet:

C 63,62, H 6,86, N 5,30, O 24,21 %;
Berechnet mit 1,42% Wasser
(ermittelt durch die Karl-Fischer-Methodik):
C 62,71, H 6,89, N 5,22, O 25,13%;
gefunden:
C 62,16, H 6,95, N 5,23, O 25,19%.

Die neuen Verbindungen wurden pharmakologischen Versuchen unterworfen, die ihre interessanten Eigenschaften gezeigt haben.

Akute Toxizität

Die Versuche wurden bei der Swiss-Maus beider Geschlechter durchgeführt, die durchschnittlich 20 g wogen. Die LDso-Werte wurden nach der Methodik von Miller und Tainter (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1944, 57,261) bestimmt

Die Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt. Tabelle I Verbindungen

LD₅₀ mg/kg —
i. p.
Verabreichung

A	380
B	260
Vincamin	215

Hypobare Anoxie bei der Maus
Versuchsprinzip

Die Mäuse wurden in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre durch Ausbildung eines Teilvakuums gehalten. Der Anoxiegrad wurde nach den vorläufigen Versuchen gewählt Die Überlebenszeit der Kontrolltiere und der behandelten Tiere wurde festgestellt.

Technik
a) Material

Der abgeschlossene Raum, in den die Tiere eingeführt werden, stellt einen chemischen Exsiccator dar, der derart unterteilt ist, daß er sieben Mäuse aufnehmen kann. In diesen geschlossenen Raum wird Calciumoxid eingebracht, um das ausgeatmete CO2 zu absorbieren.

Dieser Exsiccator wird einerseits mit einer Vakuumpumpe und andererseits mit einem Manometer verbunden, welches die Messung des verbleibenden Druckes gestattet

b) Protokoll

10 Minuten vor ihrer Einführung in den geschlossenen Raum wurden die Mäuse (vom Swiss-Stamm männlichen Geschlechtes und eines Gewichtes von

etwa 20 g) im allgemeinen auf intraperitonealem Wege mit den zu untersuchenden Substanzen in verschiedenen Dosen in Lösung in physiologischem Serum in Gegenwart von Ascorbinsäure (2 Teile Ascorbinsäure auf einen Teil Substanz) behandelt.

Die Injektionen wurden mit einem Volumen von 0,5 ml auf 20 g Körpergewicht durchgeführt.

Sieben Tiere werden gleichzeitig in den geschlossenen Raum eingeführt, wobei das Schema eines typischen Versuches das folgende ist:

eine Kontrollmaus (behandelt mit physiologischem Serum);

drei mit einer Standardsubstanz in drei unterschiedlichen Dosen behandelte Mäuse;
drei mit einer zu untersuchenden Substanz in drei verschiedenen Dosen behandelte Mäuse.
Das Vakuum wird sodann in dem abgeschlossenen

Tabelle H

Raum eingestellt bis der verbleibende Druck 19 cm beträgt (was nach etwa 30 Sekunden erreicht wird).

In diesem Augenblick wird ein Chronometer ausgelöst und die Überlebenszeit der Tiere einzeln festgestellt, wobei als Kriterium die Einstellung der Atembewegungen angenommen wird. Unter diesen Bedingungen beträgt die mittlere Überlebenszeit der Standardtiere etwa 75 Sekunden. Die Prozentsätze der Erhöhung werden ausgehend von den für jeden Satz von Tieren erhaltenen Werten berechnet.

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt, wo die mittleren aktiven Dosen (DAM), d. h. die Dosis, die die Überlebenszeit der Tiere um 100% erhöht, angegeben sind.

Die Bezugssubstanz stellte Vincamin dar. Verbindungen

DAM . p. Verabreichung
absoluter Wert molekulares

Äquivalent zu
mg/kg Vincamin

A	6	4
B	6	4
Vincamin	8	8

Man sieht somit, bezogen auf das Molekulargewicht, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine der von Vincamin überlegene Aktivität aufweisen, und daß sie auch auf Gewichtsbasis aktiver als letzteres sind.

Der therapeutische Index der Verbindungen A und B stellt jeweils einen um das 2,5- und l,6fach günstigeren Wert als jener von Vincamin dar.

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin auf dem Kreislaufgebiet und insbesondere als Vasodilatoren und zerebrale Sauerstoffeinsparer angewandt werden können.

Die Verabreichung wird auf oralem, endorektalem oder parenteralem Wege durchgeführt. Bei oraler Verabreichung kann man sich sämtlicher pharmazeutischer Formen bedienen, die für die Verabreichung auf diesem Wege geeignet sind, insbesondere: Tabletten, die dragiert oder umhüllt sein können. Kapseln, Gele, wobei der Wirkstoff mit üblichen Hilfsstoffen dieser Medikamentenformen versetzt sein kann. Die Einheitsverabreichungsdosis kann 1 bis 20 mg betragen.

Bei endorektaler Verabreichung wird eine Dosis von

1 bis 40 mg angewandt, wobei der Wirkstoff mit allen für

Suppositorien bekannten Grundlagen versetzt sein

kann.

Die tägliche Maximaldosis beträgt 80 mg für die

beiden vorstehend angegebenen Verabreichungswege,

Bei parenteraler Verabreichung wird eine Dosis von 0,20 bis 15 mg angewandt, wobei der Wirkstoff aufgelöst oder in Suspension in jeglicher physiologisch annehmbaren tamponierten Lösung sein kann. Die maximale tägliche Dosis beträgt 10 bis 60 mg.

Claims

Patentansprüche:
1. Vincaminsäurederivate der allgemeinen Formel

(CH₂), CH-(CH₂),„O—C

C₂H₅

worin Ri und Rz Wasserstoff atome oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen, die sie tragen, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren organischen Säuren und Mineralsäuren.
2. Apovincaminsäurecyclopropyl-methylester und seinTartrat.
3. Desoxyvincaminsäurecyclopropyl-methylester und seinTartrat.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprucb-lrdädurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel