DE2116796C3 - Nortropinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Nortropinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2116796C3 DE19712116796 DE2116796A DE2116796C3 DE 2116796 C3 DE2116796 C3 DE 2116796C3 DE 19712116796 DE19712116796 DE 19712116796 DE 2116796 A DE2116796 A DE 2116796A DE 2116796 C3 DE2116796 C3 DE 2116796C3
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Katalin Dr. Grasser
Enikoe Kiszelly
Gyula Mikite
Lujza Dr. Petocz
Jozsef Dr. Rakoczi
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Description

Die Erfindung betrifft Nortropinonderivate der allgemeinen Formel
N-COOCH5
worin X ein Sauerstoffatom oder eine N — OH-Gruppe bedeutet. Die Verbindungen werden hergestellt, indem man Tropinon mit Chlorameisensäureäthylester umsetzt und die entstehenden Methylchloriddämpfe kontinuierlich entfernt. Die Reaktion wird zweckmäßig in Benzol enthaltendem Medium. nach mehrstündigem intensiven Kochen vorzugsvcise
unter Zufuhr eines inerten Gases (z. B. Stickstoff) durchgeführt. Durch diese modifizierte Demetrniierung nach von Braun (deutsche Patentschrift 255 942) wird das N-Älhoxy-carbonyl-nortropinon hergestellt. Durch die weitere Umsetzung der erhal-
tenen Verbindung mit Hydroxylamin-hydrochlorid wird das N-Äthoxycarbonyl-nortropinon-oxim erhalten.
Die neuen Verbindungen können unter Verwendung der üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel.
Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe in Arzneimiuelpräparate übergeführt werden.
Die Wirkung der Verbindungen wird an Hand der nachstehenden Tabelle veranschaulicht.
Toxizität (Maus) per os
Nikotin-Letalität*) (Maus)
Hinderung der Perphenazin1 !-Katalepsie (Ratten)**)
Hinderung der Haioperidol1 )-Katalepsie (Ratten)**)
N-Äthoxycarbonylnortropinon
LD50 = 3000 mg/kg ED50 = 80 mg/kg
ED50 - 190 mg/kg ED50 = 400 mg/kg N-Äthoxycarbonylnorlropinon-
LD50 = 920 mg/kg
ED50 = 84 mg/kg
ED50 = 50 mg/kg
Trihexyphenidylhydrochlorid2)
500 mg/kg
66 mg/kg
74 mg/kg
') Freinamen der WHO für 3-Chlor-I0-|>(4/i-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-propyI]-phenothiaEin und 4-(p-Chlorphenyl)-l-[3-(p-fluor-
benzoyl)-propyl]-piperidin-4-ol.
2) Freiname der WHO Tür I-Cyclohexyl-i-phenyl-3-piperidinopropan-l-öl. Bemerkung: per os Verabreichung.
*) Arch. int. Pharmacodyn.. 117 (19581, S. 419. **) Arch. im. Pharmacodyn. 137 (19f>2), S. 84.
Somit besitzt das aus der klinischen Praxis bekannte Trihexyphenidyl-hydrochlorid. welches als Medikament zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwende! wird, eine viel ungünstigere Toxizität. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist ferner der wesentlich günstigere therapeutische Index kennzeichnend.
Beispiel 1
N-Älhoxycarbonyl-nortropinon
Die Lösung von 278 g (2.00 Mol) Tropinon in 350 ml absolutem Benzol wird unter Rühren und
Sieden mit der Lösung von 570 ml Chlorameisensäure-methylester in 350 ml absolutem Benzol innerhalb von 2 Stunden tropfenweise versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden intensiv zum Sieden erhitzt. Die Benzollösung wird darauffolgend mit 100 ml 5 10%iger Essigsäurelösung extrahiert und mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel sodann unter Wasserstrahlvakuum verdampft. Das als Rückstand erhaltene 388 g Rohprodukt wird :o im Vakuum bei 2 mm Hg abdestilliert. Gewicht: 335 g (85%), Kp.2 = 118 bis 122 C.
Analyse C10H15NO3 = 197,24:
Berechnet ... C 60,89, H 7.67, N 7.10%:
gefunden .... C 60,95, H 7,7Z N 7.05%.
>5 Beispiel 2
N-Äthoxycarbonyl-nortropinon-oxim
9,85 g (0,05 Mol) N-Äthoxycarbonyl-nortropinon sowie 10.0 g (0,144 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 70 ml Äthanol und 10 ml Pyridin gelöst, und das Gemisch wird 10 Stunden !ang bei 200C gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 20 mm Hg verdampft. Der Rückstand ist ein gelbes öl, welches nach Zugabe von Wasser kristallin ausfällt: Gewicht 8,5 g. Nach Umkristallisieren aus dem Gemisch von Chloroform — Petroläther liegt der Schmelzpunkt des Produktes bei 92 bis 94°C.
Gewicht nach Reinigung: 7,0 g (66%)
Analyse C10H16N2O3 (Molgewicht 212,25):
Berechnet ... C 56.59. H 7,60, N 13,20%:
gefunden .... C 56,81, H 7,73, N 12,87%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Nortropinonderivate der allgemeinen Formel
Il
N-C-OC2H5
worin X ein Sauerstoffatom oder eine N — OH-Gruppe bedeutet.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus e.ner Verbindung gemäß Anspruch ! und üblichen und Trägerstoffen.
DE19712116796 1970-04-16 1971-04-06 Nortropinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2116796C3 (de)

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HUEE001800 1970-04-16

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DE2116796A1 DE2116796A1 (de) 1971-10-28
DE2116796B2 DE2116796B2 (de) 1973-06-07
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BE (1) BE765885A (de)
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CS (1) CS165474B1 (de)
DE (1) DE2116796C3 (de)
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GB (1) GB1335321A (de)
NL (1) NL7105072A (de)

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AT314095B (de) 1974-03-25
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CA939351A (en) 1974-01-01
NL7105072A (de) 1971-10-19
CS165474B1 (de) 1975-12-22
FR2092049B1 (de) 1975-08-01
GB1335321A (en) 1973-10-24
FR2092049A1 (de) 1972-01-21
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