DE2259012C3 - 8beta-Pvrimidyl-(2)-aminomethyl-10 a-ergolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

8beta-Pvrimidyl-(2)-aminomethyl-10 a-ergolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2259012C3
DE2259012C3 DE2259012A DE2259012A DE2259012C3 DE 2259012 C3 DE2259012 C3 DE 2259012C3 DE 2259012 A DE2259012 A DE 2259012A DE 2259012 A DE2259012 A DE 2259012A DE 2259012 C3 DE2259012 C3 DE 2259012C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethyl
aminomethyl
ergoline
pyrimidyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2259012A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2259012A1 (de
DE2259012B2 (de
Inventor
Giuliana Dr Arcari
Luigi Bernardi
Maurizio Foglio
Alfredo Dr Glaesser
Aldemio Temperilli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmaceutici Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmaceutici Italia SpA filed Critical Farmaceutici Italia SpA
Publication of DE2259012A1 publication Critical patent/DE2259012A1/de
Publication of DE2259012B2 publication Critical patent/DE2259012B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2259012C3 publication Critical patent/DE2259012C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CH2- NH-<
IO
15
N-CH
(D
20
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ri und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino- oder Cyangruppe
bedeutet.
2.1,6- Dimethyl-8/?-[ 5-nitro-pyrimidy I-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
3.1,6-Dimethyl-8^-[5-chlor-pyrimidyl- 3-,
(2)-aminomethyl]-10a-ergolin.
4.1,6-Dimethyl-8^3-[pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
5. l,6-Dimethyl-8/3-[5-phenyI-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergoIin.
6. l,6-Dimethyl-8j3-[5-methoxy-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
7. l,6-Dimethyl-8j3-[5-cyan-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
8.1,6-Dimethyl-8/?-[4,6-dimethyl-pyrimidyl-
(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydrolysergamin oder 1-Methyldihydrolysergamin mit Cyanamid, l-Guanidyl-3,5-dimethylpyrazol, einem S-Alkylisothioharnstoff, einem O-Alkylisoharnstoff oder einem Salz einer solchen Verbindung umsetzt und das so erhaltene 6-Methyl- oder I,ö-Dimethyl-^-guanidinomethyl-10a-ergolin mit einer /J-Dicarbonylverbindung der allgemeinen >> Formel
R1-CO-CH(RO-CO-R2
worin Ri, R2 und Rj die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur von IO bis I 500C umsetzt und anschließend das so erhaltene entsprechende 6-Methyl- oder l,6-Dimethyl-8/i-pyrimidyl-aminomethyl-lOrvergolinderivat isoliert und reinigt.
worin
R ein Wasserssoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, Ri und Rj Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino- oder Cyangruppe
bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft auch das durch Anspruch 9 gekennzeichnete, neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem folgenden Schema:
CH2-NH
(H)
(UI)
worin R, Ri, R> und R sdie obige Bedeutung haben.
Die als Alisgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen Dihydrolysergamin bzw. 1-Methyldihydrolysergamin (H) sind in der Literatur beschrieben (Gazz. Chim. itaL 94,1964, S. 936).
6-MethyI- oder !,ö-Dimethyl-S^-guanidinomethyllOa-ergolin (III) werden dadurch erhalten, daß eine Verbindung der Formel II mit Cyanamid, 1-Guanidyl-3,5-diinethyl-pyrazoI, einem S-Alkylisothioharnstoff, einem O-Alkylisoharnstoff oder einem Salz einer solchen Verbindung umgesetzt wird. Die Umsetzung to wird in einem organischen Lösungsmittel in der Wärme, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
Wenn der angewendete Reaktant in Form eines Salzes vorliegt, wird das so erhaltene entsprechende Salz des 8/J-Guanidinomethylderivats nachfolgend durch an sich bekannte Behandlung mit Alkali in die freie Base übergeführt. Das 80-Guanidir.omethylderiva! (III) wird dann mit einer /?-Dicarbonylvert>indung der Formel
R1-CO-CH(R3J-CO-R2
worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 10 bis 150° C während eines Zeitraumes von 1 Stunde bis 6 Tagen kondensiert.
Das erhaltene 8/f-Pyrimidyl-(2)-aminomethylaerivat (I) wird in an sich bekannter Weise durch Kristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine so
Tabelle II
verlängerte adrenolytische Wirksamkeit sowie eine niedrige Toxizität, und sind daher in der Therapie verwendbar.
Die adrenolytische Wirksamkeit wurde »in vitro« im Vergleich mit Dihydroergotamin auf isolierten Samenbläschen von Meerschweinchen, die in physiologischer Lesung suspendiert waren, geprüft In Tabelle I sind die erhaltenen Konzentrationswerte angegeben, die eine 50%ige Hemmung (IC50) des durch Adrenalin verursachten Spasmogeneffektes zu bewirken imstande sind.
Tabelle I
Verbindungen
IC50
1,6-Dimethyl-8jS-[5-nitro-pyrimidyl- 0,007
(2)-aminomethyl]-10öT-ergolin
Dihydroergotamin 0,015
Die adrenolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch »in vivo« an Ratten im Vergleich mit Dihydroergotamin bestimmt In Tabelle II sind die Dosen, die zu 50% die durch Adrenalin verursachten letalen Effekte nach oraler (per os) und intravenöser (Lv.) Verabreichung der Produkte zu reduzieren imstande sind, im Vergleich mit Dihydroergotamin angegeben. Die Tabelle enthält auch die entsprechenden LD50-Werte, sowie die therapeutischen Indices.
Verbindung
ID50 per os LD50 mg/kg Therapeu
0,05 tischer
i.v. 0,1 i.v. per os Index
0,05 1,1 25 35 700
0,15 0,2 35 140 1400
0,3 1,5 - 220 200
- 0,5 22 180 900
- 1,25 15 100 66
0,18 0,04 18 140 280
- 0,14 - 120 96
0,09 15 25 180 4500
- 30 200 1428
0.08 _ 90 6
l,6-Dimethyl-8)S-[5-cyanpyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10ir-ergolin l,6-Dimethyl-8jS-[5-methyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10fl'-ergolin
!,o-Dimethyl-SjS-fpyrimidyl-^-aminomethyll-lOff-ergolin
l,6-Dimethyl-8j8-[5-methoxy-pyrimidyl-(2)-aminornethyl]-10ff-ergolin
l,6-Dimethyl-8j5-[5-phenyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
l,6-Dimethyl-8>S-[5-amino-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
l,6-Dimethyl-8j9-{4,6-dimethyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
l,6-Dimethyl-8yJ-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10ai-ergolin
l,6-Dimethyl-8j8-[5-chlor-pyrimidyl-(2)-aminornethyI]-10ir-ergolin
Dihydroergotamin (Stand der Technik)
Einige der in Tabelle II angegebenen Verbindungen besitzen eine lange anhaltende Wirkung, und zwar bis zu 24 Stunden. Dies ist aus Tabelle III ersichtlich.
Tabelle IH
Schutz gegen den durch Adrenalin bewirkten letalen Effekt in %
Verbindungen
Dosis Stunden nach Verabreichung der Präparate
mg/kg (os)
16 24
l,6-Dimethyl-8/H4,6-dimethyl-pyrimidyl-(2)-amino- 2,5 methyl|-10ff-ergolin
10
l,6-Dimcthyl-8yS-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-amino- 0,1
methyl]-IOir-ergolin 0,5
— 80 60 30 — — —
- 100 80 50 20 - -
- 100 100 60 - - -
50 90 60 70 60 10 -
100 100 100 90 80 30 20
Im Vergleich zu dem bekannten l,6-Dimethyl-80-(5'-bromnicotinoyloxymethyl)-10a-methoxyergolin (Br. J. Pharmac. 34, 700, 1968), das in vitro bei Anwesenheit von Blut schnei! umgewandelt wird (Arcamon et al., Bioch. Pharmac. 21,2205,1972), bleiben die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen unter den gleichen Bedingungen praktisch unverändert. Diese größere Stabilität wird auch durch die Bestimmung der submaximalen Hemmungsdosis bestätigt, die 80% der getesteten Tiere (Ratten), vor einer einzigen Dosis Adrenalin (200 mg/kg Körpergewicht) injiziert, 8 Stunden nach Verabreichung der getesteten Drogen, schützt. Die Daten sind in Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV
Verbindungen
ID80 mg/kg
Körpergewicht os (bei Ratten) nach 8 Stunden
15
20
l,6-Dimethyl-8jS-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
1 ,o-Dimethyl-S/HS-amino-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10ir-ergolin
!,o-Dimethyi-S/HS-chlor-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10ff-ergolin
Dihydroergotamin
0,5
>20 >20
30
oxymethyl)-10a-methoxyergolin
b0
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
l,6-Dimethyl-8j3-[5-nitro-pyrimidyl-
(2)-aminomethyl]-10Ä-ergolin
Eine Lösung von 5 g 1-Methyldihydrolysergamin und 4 g 1-Guanidyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat in 200 ml Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde bis zum Beginn der Kristallisation konzentriert, wobei 4 g l,6-Dimethyl-8/?-guanidinomethyl-10a-ergolinnitrat (F. 242 bis 244°C) erhalten wurden. Zu einer Lösung von 3 g des so erhaltenen Produktes in 120 ml Methanol wurden 4,8 g Natriumsalz von Nitromalondialdehyd (Organic Synthesis 27,60) und 0,1 ml Piperidin zugesetzt.
Es wurde 8 Stunden gerührt, dann wurde der Niederschlag gesammelt:
Ausbeute: 2,5 g 1,6-Dimethyl-8j9-[5-nitro-pyrimidyl-(2) aminomethyl]-l Oa-ergolin, #
F. 204 bis 206° C
Beispiel 2
1,6-Dimethyl-8|9-[4,6-dimethyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyi]-1 Oa-ergolin
Eine Lösung von 4 g 1-Methyldihydrolysergamin in 150 ml Äthanol wurde 4 Stunden mit 2 Äquivalenten Cyanamid unter Rückfluß erhitzt. Es wurde mit Salpetersäure neutralisiert und konzentriert, bis Kristallisation begann. 2 g !,e-Dimethyl-e^-guanidinomethyllOrx-ergolinnitrat, F. 242 bis 244°C, wurden abgetrennt.
Durch Zusetzen von 1 Äquivalent Natriummcthylai zu l,6-Dimethyl-8^-guanidinomethyl-10«-ergolinnitrat wurde die entsprechende freie Base erhalten.
0,9 g l.e-Dimethyl-SjS-guanidinoinethyl-lOa-ergolinbase wurden in 20 ml Acetylaceton gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Der Rückstand wurde eingedampft, in Chloroform aufgenommen und über Tonerde chromatographiert- Es wurde mit Chloroform eluiert Die vereinigten Eluate wurden in üblicher Weise eingeengt und daraus die Ergolin- Verbindung auskristallisiert.
Ausbeute: 0,6 g !,e-Dimethyl-e^.e-dimethyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin,
F.129bisl31°C
Beispiel 3
l,6-Dimethyl-8/?-[5-chlor-pyrimidyl-(2)-aminomethyI]-10«-ergolin
2 g l.ö-Dimethyl-SjJ-guanidinomethyl-IOa-ergolinbase und 2 Äquivalente Chlormalondialdehyd (J. Chem. Soc. 1949, S. 1550) wurden in Butanol 4 Stunden auf 110° C erhitzt. Es wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und an Tonerde Chromatographien. Es wurde mit Chloroform eluiert. Die vereinigten Eluate wurden in üblicher Weise eingeengt und daraus die Ergolin-Verbindung auskristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g 1,6-Dimethyl-8/?-[5-chlor-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
F. 190 bis 192° C.
Beispiel 4
1,6-Dimethyl-8/?-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1 Oa-ergolin
1 Äquivalent 1-Methyldihydrolysergamin wurde mit 1 Äquivalent S-Äthylisothioharnstoffhydrochlorid in 80%igem Äthanol bei 500C 3 Stunden umgesetzt Das so erhaltene i.ö-Dimethyl-eji-guanidinomethyl-IOa-ergolinhydrochlorid (Ausbeute: 82%) wurde mit dem Natriumsalz von Nitromalondialdehyd (1 :1) auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kondensiert.
Ausbeute: 75%,
F. 204 bis 206° C.
Beispiel 5
l,6-Dimethyl-8/?-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1 Oa-ergolin
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von O-Äthylisoharnstoffhydrochlorid anstelle von S-Äthylisothioharnstoff, wurde 1,6-Dimethyl-80-guanidinomethyl-10a-ergolinhydrochlorid erhalten. Das erhaltene Ergolinhydrochlorid wurde mit dem Natriumsalz von Nitromalondialdehyd auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kondensiert.
Ausbeute: 60%,
F. 204 bis 2060C.
Beispiel 6
l,6-Dimethyl-80-[5-amino-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde das 1,6-Dimethyl-8/?-[5-amino-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin erhalten.
Ausbeute: 42%,
F. l76bisl78°C.
B c i s ρ i c I 7
6-M ethyl-8/?-[ 5-η it ro-pyrimidyl ■
(2)-aminomcthyl]-l (K-ergolin
Eine Lösung von Dihydrolyscrgamin und 1 -Cjuaniclyl-3,5-dimethyl-pyrazolnitrat in Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde durch Kristallisation b-Methyl-8/?-guanidinomelhyl-10<vergolinnitraι (Ausbeute: 85%, F. 235 bis 237°C) erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit Nitromalondialdehyd umgesetzt, wobei 6-Methyl-8j3-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1(H-ergolin erhalten wurde.
Ausbeute: 80%,
F. 242 bis 244" C.
Beispiel 8
1,6-Dimethyl-8/y-[5-methyl-pyrimidyl·
(2)-aminomethyl]-10rt-ergolin
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch Methylmalondialdehyd und !,ö-Dimethyl-e/J-guanidino- :> methyl-1O-x-ergolin-dihydrochlorid verwendet wurden. Mim erhielt das 1.6-Dimethyl-8/?-[5-mcthyl-pyrimidy (2)-aminomethyl]-1(H-crgolin. Ausbeute: 68%. I·". 190bisl92cC.
B e i s ρ i e I e 9 bis
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschri wurden folgende Verbindungen hergestellt:
l.b-Dimethyl-8/}-[pyrimiclyl-(2)-aminomcthyl] 10i\-ergolin,
Ausbeute: 70%, F. 164 bis 166'C,
l,6-Dimethyl-8j3-[5-phenyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin. Ausbeute: 62%, F. 185° C,
1.6-Dimethyl-8j3-[5-methoxy-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1 Oix-ergolin, Ausbeute: 68%, F. 171°C,
l,6-Dimethyl-8^-[5-cyan-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1 Oa-ergolin, Ausbeute: 81%, F. 2100C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 8j3-Pyrimidyl-(2)-aminomethyl-1 Οα-ergolinderivate der allgemeinen Formel
CH2-NH^
N-CH3 R2 Die Erfindung betrifft neue 8ß-PyrimidyI-(2)-aminomethyl-1 Oa-ergolinderivate der allgemeinen Formel
DE2259012A 1971-12-02 1972-12-01 8beta-Pvrimidyl-(2)-aminomethyl-10 a-ergolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2259012C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT3193271 1971-12-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2259012A1 DE2259012A1 (de) 1973-06-07
DE2259012B2 DE2259012B2 (de) 1978-02-09
DE2259012C3 true DE2259012C3 (de) 1978-09-21

Family

ID=11234509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2259012A Expired DE2259012C3 (de) 1971-12-02 1972-12-01 8beta-Pvrimidyl-(2)-aminomethyl-10 a-ergolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5634597B2 (de)
AT (1) AT321478B (de)
AU (1) AU465155B2 (de)
BE (1) BE792188A (de)
CA (1) CA975773A (de)
CH (1) CH590276A5 (de)
CS (1) CS173612B2 (de)
DE (1) DE2259012C3 (de)
DK (1) DK138689B (de)
ES (1) ES409189A1 (de)
FR (1) FR2162045A1 (de)
GB (1) GB1357238A (de)
HU (1) HU165530B (de)
IE (1) IE37429B1 (de)
IL (1) IL40944A (de)
NL (1) NL153197B (de)
NO (1) NO136643C (de)
SE (1) SE385301B (de)
SU (1) SU617014A3 (de)
ZA (1) ZA728459B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7416120A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
DK138689B (da) 1978-10-16
IL40944A0 (en) 1973-01-30
IL40944A (en) 1976-04-30
CA975773A (en) 1975-10-07
AU465155B2 (en) 1975-09-18
AT321478B (de) 1975-04-10
SE385301B (sv) 1976-06-21
GB1357238A (en) 1974-06-19
HU165530B (de) 1974-09-28
FR2162045B1 (de) 1976-06-11
BE792188A (fr) 1973-06-01
NL153197B (nl) 1977-05-16
JPS5634597B2 (de) 1981-08-11
DE2259012A1 (de) 1973-06-07
JPS4862800A (de) 1973-09-01
CH590276A5 (de) 1977-07-29
NO136643C (no) 1977-10-12
FR2162045A1 (en) 1973-07-13
AU4935172A (en) 1974-05-30
ZA728459B (en) 1973-09-26
ES409189A1 (es) 1976-01-01
IE37429B1 (en) 1977-07-20
CS173612B2 (de) 1977-02-28
DE2259012B2 (de) 1978-02-09
SU617014A3 (ru) 1978-07-25
NO136643B (de) 1977-07-04
NL7215817A (de) 1973-06-05
IE37429L (en) 1973-06-02
DK138689C (de) 1979-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3688827T2 (de) Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
EP0242851A1 (de) N-(2&#39;-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen
DE2461860C2 (de)
DE2523103C3 (de) Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2458638C2 (de) 4&#39;-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten
DE4131584A1 (de) Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika
CH668973A5 (de) Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE2259012C3 (de) 8beta-Pvrimidyl-(2)-aminomethyl-10 a-ergolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT391699B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-chloro substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate
DE2528194C2 (de) Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel
DE69124025T2 (de) Organosilan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1302662B (de)
DE3703633A1 (de) Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2122070A1 (de) 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
US3598817A (en) Aminoalkyl esters of 4-benzylpiperidine-1-carboxylic acid
DE2559558C3 (de) Apovincaminsäureamide, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2110169A1 (de) Aminoacetyldenvate des 2,3 Diphenylcyclopropylamins und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2116796C3 (de) Nortropinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1618160C3 (de) l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3alkylaminopropane, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1543673C3 (de) Basisch substituierte Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
JPS5936618B2 (ja) ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
DE2025286C3 (de) Ajmalinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee