DE2259012B2 - 8beta-pyrimidyl-(2)-aminomethyl-10 alpha-ergolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
8beta-pyrimidyl-(2)-aminomethyl-10 alpha-ergolinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
(D
20
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ri und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Methyl-, Methoxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino- oder Cyangruppe
bedeutet.
2. l,6-Dimethyl-8j3-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-arninoriiethy!]-10iX-ergo!in.
3. l,6-Dimethyl-8/?-[5-chlor-pyrimidyl- J5
(2)-aminomethyl]-1 Oat-ergolin.
4. l,6-Dimethyl-8j9-[pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-ΙθΛ-ergolin.
5.1,6-Dimethyl-8/?-[5-phenyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1
Oa-ergolin.
6. l,6-Dimethyl-8j3-[5-methoxy-pyrimidyi-(2)-aminomethyl]-1
Oa-ergolin.
7. l,6-DimethyI-8j3-[5-cyan-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
8. l,6-Dimethyl-8j3-[4,6-dimethyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1
Ooc-ergolin.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Dihydrolysergamin oder 1-Methyldihydrolysergamin
mit Cyanamid, l-Guanidyl-3,5-dimethylpyrazol, einem S-Alkylisothiohamstoff, einem O-Alkylisoharnstoff
oder einem Salz einer solchen Verbindung umsetzt und das so erhaltene 6-Methyl-
oder 1 ,e-Dimethyl-eß-guanidinomethyl-10«-ergolin
mit einer /?-Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel
R1-CO-CH(R3HCO-R2
R ein Wasserssoffatom oder eine Methylgruppf bedeutet,
Ri und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und
Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Methyl-, Methoxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino- odei Cyangruppe
bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft auch das durch Anspruch ί gekennzeichnete, neue Verfahren zur Herstellung dei
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den folgenden Schema:
CH7-NH
I NH
1
Il
CH2-NH-C-NH2
N-CH3
N-CH3
worin Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur von 10 bis 150° C umsetzt und anschließend das so erhaltene
entsprechende 6-Methyl- oder l,6-Dimethyl-8j9-pyrimidyl-aminomethyl-10«-ergolinderivat
isoliert und reinigt.
bO
(III)
R2
worin R, Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen Dihydrolysergamin
bzw. 1-Methyldihydrolysergamin (Ii) sind in der
Literatur beschrieben (Gazz. Chim. hai. 94,1964, S. 936).
6-Methyl- oder l.ö-Dimethyl-e/i-guanidinomethyllOa-ergolin
(HI) werden dadurch erhalten, daß eine Verbindung der Formel 11 mit Cyanamid, 1-Guanidyl-3,5-dimethyl-pyrazol,
einem S-Alkylisothioharnstoff, einem O-Alkylisoharnstoff oder einem Salz einer
solchen Verbindung umgesetzt wird. Die Umsetzung ι ο wird in einem organischen Lösungsmittel in der Wärme,
vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Wenn der angewendete Reaktant in Form eines Salzes vorliegt, wird das so erhaltene entsprechende
Salz des 8/3-Guanidinomethylderivats nachfolgend durch an sich bekannte Behandlung 'mit Alkali in die
freie Base übergeführt. Das 80-Guanidinomethylderivat
(III) wird dann mit einer /?-Dicarbonylverbindung der
Formel
R,_CO-CH(R3)-CO-R2
worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in
Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 10 bis 150°C während eines
Zeitraumes von 1 Stunde bis 6 Tagen kondensiert.
Das erhaltene 8/?-Pyrimidyl-(2)-aminomethylderivat
(I) wird in an sich bekannter Weise durch Kristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine
verlängerte adrenolytische Wirksamkeit sowie eine niedrige Toxizität, und sind daher in der Therapie
verwendbar.
Die adrenolytische Wirksamkeit wurde »in vitro« im Vergleich mit Dihydroergotamin auf isolierten Samenbläschen
von Meerschweinchen, die in physiologischer Lösung suspendiert waren, geprüft. In Tabelle I sind die
erhaltenen Konzentrationswerte angegeben, die eine 50°/oige Hemmung (IC50) des durch Adrenalin verursachten
Spasmogeneffektes zu bewirken imstande sind.
Verbindungen
IC50
l,6-Dimeihyl-8./?-[5-niHO-pyrimidyl- 0,007
(2)-aminomethyl]-10ff-ergolin
Dihydroergotamin 0,015
Die adrenolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch »in vivo« an Ratten im
Vergleich mit Dihydroergotamin bestimmt. In Tabelle II sind die Dosen, die zu 50% die durch Adrenalin
verursachten letalen Effekte nach oraler (per os) und intravenöser (i. v.) Verabreichung der Produkte zu
reduzieren imstande sind, im Vergleich mit Dihydroergotamin angegeben. Die Tabelle enthält auch die
entsprechenden LD5o-Werte, sowie die therapeutischen
Indices.
Verbindung
ID50 LD50 mg/kg Therapeu
tischer
i.v. per os i.v. per os Index
i.v. per os i.v. per os Index
!,o-Dimethyl-Sjß-fS-cyanpyrimidyl-^-aminomethylHOa-ergolin
l,6-Dimethyl-8jS-[5-methyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10öi-ergolin
l,6-Dimethyl-8je-[pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-iO«-ergolin
l,6-Dimethyl-8j(H5-methoxy-pyrimidyl-(2)-aminornethyl]-10ff-ergolin
l,6-Dimethyl-8je-[5-phenyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
l,6-Dimethyl-8y8-[5-amino-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10ff-ergolin
l,6-Dimethyl-8JiH4,6-dimethyl^yrimidyl-(2)-aminomethyl]-10u'-ergolin
l,6-Dimethyl-8jff-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
l,6-Dimethyl-8>[5-chIor-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
Dihydroergotamin (Stand der Technik)
| 0,05 | 0,05 | 25 | 35 | 700 |
| 0,15 | 0,1 | 35 | 140 | 1400 |
| 0,3 | 1,1 | - | 220 | 200 |
| - | 0,2 | 22 | 180 | 900 |
| - | 1,5 | 15 | 100 | 66 |
| 0,18 | 0,5 | 18 | 140 | 280 |
| - | 1,25 | - | 120 | 96 |
| 0,09 | 0,04 | 25 | 180 | 4500 |
| - | 0,14 | 30 | 200 | 1428 |
| 0,08 | 15 | _ | 90 | 6 |
Einige der in Tabelle II angegebenen Verbindungen besitzen eine lange anhalhnde Wirkung, und zwar bis
zu 24 Stunden. Dies ist aus Tabelle III ersichtlich.
Schutz gegen den durch Adrenalin bewirkten letalen Effekt in %
Verbindungen
Dosis Stunden nach Verabreichung der Präparate
mg/kg (os) 1A 1 2 4 8 16
l,6-Dimethyl-8j8-[4,6-dimethyl-pyrimidyI-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
l,6-Dimethyl-8j?-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
| 2,5 | - | 80 | 60 | 30 | - | - | - |
| 5 | - | 100 | 80 | 50 | 20 | - | - |
| 10 | - | 100 | 100 | 60 | - | - | - |
| 0,1 | 50 | 90 | 60 | 70 | 60 | 10 | - |
| 0,5 | 100 | 100 | 100 | 90 | 80 | 30 | 20 |
Im Vergleich zu dem bekannten l,6-Dimethyl-8/9-(5'-bromnicotinoyloxymethyl)-10a-methoxyergolin
(Br. J. Pharmac. 34, 700, 1968), das in vitro bei Anwesenheit von Blut schnell umgewandelt wird (Arcamon et al.,
Bioch. Pharmac. 21, 2205, 1972), bleiben die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen unter den gleichen
Bedingungen praktisch unverändert. Diese größere Stabilität wird auch durch die Bestimmung der
submaximalen Hemmungsdosis bestätigt, die 80% der getesteten Tiere (Ratten), vor einer einzigen Dosis
Adrenalin (200 mg/kg Körpergewicht) injiziert, 8 Stunden nach Verabreichung der getesteten Drogen,
schützt. Die Daten sind in Tabelle IV angegeben.
Verbindungen
IDg0 mg/kg
Körpergewicht os (bei Ratten) nach 8 Stunden
Körpergewicht os (bei Ratten) nach 8 Stunden
l,6-Dimethyl-8>8-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10iz-ergolin
l,6-Dimethyl-8je-[5-amino-pyrimidyI-(2)-aminomethyl]-10a-ergolin
l,6-Dimethyl-8/?-[5-chlor-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10ar-ergolin
Dihydroergotamin
0,5
>20
>20
oxymethylHOff-methoxyergolin
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
1,6- Dimethyl-80-[5-niitro-py rimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin
Eine Lösung von 5 g 1-Methyldihydrolysergamin und
4 g 1-Guanidyl-3,5-dimethylpyrazoInitrat in 200 ml Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es
wurde bis zum Beginn der Kristallisation konzentriert, wobei 4 g l.e-Dimethyl-ejS-guanidinomethyl-lOa-ergolinnitrat
(F. 242 bis 2440C) erhalten wurden. Zu einer Lösung von 3 g des so erhaltenen Produktes in 120 ml
Methanol wurden 4,8 g Natriumsalz von Nitromalondialdehyd
(Organic Synthesis 27,60) und 0,1 ml Piperidin so zugesetzt.
Es wurde 8 Stunden gerührt, dann wurde der Niederschlag gesammelt:
Ausbeute: 2,5 g l,6-Dimethyl-8|3-[5-nitro-pyrimidyl-(2)
arninomethyl]-10«-ergolin,
F. 204 bis 206° C.
l,6-Dimethyl-8j9-[4,6-dimethyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10<x-ergolin
Eine Lösung von 4 g 1-Methyldihydrolysergamin in
150 ml Äthanol wurde 4 Stunden mit 2 Äquivalenten Cyanamid unter Rückfluß erhitzt. Es wurde mit
Salpetersäure neutralisiert und konzentriert, bis Kristallisation begann. 2 g l,6-Dimethyl-8/3-guanidinomethyl-10a-ergolinnitrat,
F. 242 bis 244°C, wurden abgetrennt.
Durch Zusetzen von 1 Äquivalent Natriummethylat zu l,6-Dimethyl-8^-guanidinomethyI-!0«-ergolinnitrat
wurde die entsprechende freie Base erhalten.
0,9 g l.e-Dimethyl-e/J-guanidinomethyl-lOa-ergolinbase
wurden in 2OmI Acetylaceton gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Der Rückstand wurde eingedampft, in Chloroform aufgenommen und über Tonerde Chromatographien. Es
wurde mit Chloroform eluierL Die vereinigten Eluate wurden in üblicher Weise eingeengt und daraus die
lu Ergolin-Verbindung auskristallisiert.
Ausbeute: 0,6 g l,6-Dimethyl-8ß-[4,6-dimethyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1
Oa-ergolin,
F.129bisl31°C.
1,6-Dimethyl-8ß-[5-chlor-pyrimidyl-(2)-aminomethyi]-10<x-ergolin
2 g !,e-Dimethyl-eß-guanidinomethyl-lOa-ergolinbase
und 2 Äquivalente Chlormalondialdehyd (J. Chem.
Soc. 1949, S. 1550) wurden in Butanol 4 Stunden auf 1100C erhitzt Es wurde im Vakuum konzentriert, der
Rückstand in Chloroform aufgenommen und an Tonerde Chromatographien. Es wurde mit Chloroform
eluiert. Die vereinigten Eluate wurden in üblicher Weise eingeengt und daraus die Ergolin-Verbindung auskristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g 1,6-Dimethyl-8/3-[5-chlor-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin,
F. 190 bis 192° C.
l,6-Dimethyl-80-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-lO<x-ergolin
1 Äquivalent 1-Methyldihydrolysergamin wurde mit 1 Äquivalent S-Äthylisothioharnstoffhydrochlorid in
80%igem Äthanol bei 50°C 3 Stunden umgesetzt. Las so erhaltene !,e-Dimethyl-eß-guanidinomethyl-lOat-ergolinhydrochlorid
(Ausbeute: 82%) wurde mit dem Natriumsalz von Nitromalondialdehyd (1:1) auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kondensiert.
Ausbeute: 75%,
F. 204 bis 2060C.
F. 204 bis 2060C.
l,6-Dimethyl-8]J-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1
Ooc-ergolin
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von O-Äthylisoharnstoffhydrochlorid anstelle
von S-ÄthylisothioharnstoFf, wurde 1,6-Dimethyl-8j9-guanidinomethyl-10«-ergolinhydrochlorid
erhalten. Das erhaltene Ergolinhydrochlorid wurde mit dem Natriumsalz von Nitromalondialdehyd auf die gleiche
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kondensiert.
Ausbeute: 60%,
F. 204 bis 206° C.
Ausbeute: 60%,
F. 204 bis 206° C.
1,6-Dimethyl-80-[5-amiiio-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10<x-ergolin
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde das l,6-Dirnethyl-8/?-[5-amino-pyrirnidyl-(2)-aminornethyl]-10a-ergolin
erhalten.
Ausbeute: 42%,
F. 176 bis 178° C.
Ausbeute: 42%,
F. 176 bis 178° C.
6-Methyl-80-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin
Eine Lösung von Dihydrolysergamin und 1-Guanidyl-3,5-dimethyl-pyrazolnitrat
in Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde durch Kristallisation 6-Methyl-8j3-guanidinomethyl-lOa-ergolinnitrat
(Ausbeute: 85%, F. 235 bis 237° C) erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde auf die in
Beispiel 1 beschriebene Weise mit Nitromalondialdehyd umgesetzt, wobei 6-Methyl-80-[5-nitro-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10ix-ergolin
erhalten wurde.
Ausbeute: 80%,
F. 242 bis 244° C.
Ausbeute: 80%,
F. 242 bis 244° C.
1,6-Dimethyl-80-[5-methyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-1
θΛ-ergolin
10
20
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch Methylmalondialdehyd und l,6-Dimethyl-8j3-guanidinomethyllOa-ergolin-dihydrochlorid
verwendet wurden. Man erhielt das l,6-Dimethyl-8jS-[5-methyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin.
Ausbeute: 68%, F. 190 bis 192° C.
Beispiele 9bis
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt:
l,6-Dimethyl-80-[pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-ΙθΛ-ergolin,
Ausbeute: 70%, F. 164 bis 166° C,
Ausbeute: 70%, F. 164 bis 166° C,
l,6-Dimethyl-8/?-[5-phenyl-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin,
Ausbeute: 62%, F. 185° C,
l,6-Dimethyl-80-[5-methoxy-pyrimidy!-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin,
Ausbeute: 68%, F.171°C,
l,6-Dimethyl-8^-[5-cyan-pyrimidyl-(2)-aminomethyl]-10«-ergolin,
Ausbeute: 81%, F. 2100C.
Claims (1)
1.8/}-Pyrimidyl-(2)-aminomethyl-10ix-ergolinderivate
der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft neue 80-Pyrimidyl-(2)-amino
methyl-1 Cyt-ergolinderivcte der allgemeinen Formel
IU
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