DE1063173B

DE1063173B - Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumalkylderivaten des alpha-Carbolinsbeta-Carbolins oder des 3, 4, 5, 6-Tetrahydro-beta-carbolins

Info

Publication number: DE1063173B
Application number: DEI9708A
Authority: DE
Inventors: Chester John Cavallito; Allan Poe Gray
Original assignee: Irwin Neisler and Co
Current assignee: Irwin Neisler and Co
Priority date: 1954-02-12
Filing date: 1955-01-25
Publication date: 1959-08-13

Description

Verfahren zur Herstellung von quaternären A mm oniumalkylderivaten des a-Carbolins, ß-Carbolins oder des 3,4,5,6-Tetrahydro-ß-carbolins Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumalkylderivaten des a-Carbohns, ß-Carbolins oder des 3,4,5,6-Tetrahydroß-carbolins der allgemeinen Formeln I, 1I und III worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 12 ist, R, R' und R"' gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste darstellen, wobei R und R' miteinander zu einem gesättigten oder ungesättigten heterocychschen Ring verbunden sein können, R" einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, A- und B- Anionen sind, von welchen wenigstens eines ein Halogen ist, und die Carbolinringe zusätzlich niedrige Alkylreste tragen können.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein quaternäres co-Halogenalkylammoniumhalogenid der Formel worin n, R', R" und A- die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem unsubstituierten oder niederallkylsubstituierten a-Carbolin, ß-Carbolin oder einem in 4-Stellung alkylsubstituierten 3,4,5,6-Tetrahydro-ß-carbolin bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C in einem polaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch polarer Lösungsmittel umgesetzt wird. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind kristalline, feste Körper mit verhältnismäßig hohen Schmelzpunkten. Sie sind wasserlöslich. Pharmakololische Untersuchungen haben ergeben, daß diese Verbindungen als hypotensive Agenzien verwendet werden können. Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist der blutdrucksenkenden Wirkung des bekannten Hexamethylen- bis -(trimethylammoniumbromid) entweder hinsichtlich der Zeitdauer der Wirkung oder hinsichtlich ihrer Intensität oder aber in einigen Fällen hinsichtlich Zeitdauer und Intensität überlegen. Es werden in der Folge die Ergebnisse von Tierversuchen wiedergegeben, bei welchen Hunden, welche vorher mit Pentobarbitalnatrium anästhesiert worden waren, bestimmte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen in bestimmten Dosen intravenös injiziert wurden und bei welchen die maximale Blutdrucksenkung gemessen und in Prozentangaben umgerechnet wurde, wobei auch die Zeitdauer festgestellt wurde, nach welcher der Blutdruck wieder auf den vor der Injektion vorhandenen Wert zurückgegangen war. Die den Tieren injizierten Dosen sind in mg der Verbindung pro kg Körpergewicht des Tieres angegeben.

Tabelle I .

Zeitdauer (Stunden)

Dosen Maximale nach welcher sich

Verbindung Blutdruck- normaler Blutdruck-

senkung wert wieder

mg/kg 1/o eingestellt hat

1-(3-Methyl-ß-carbOlinium)-3-(trimethylammonium)-

propandibromid ................................. 0,5 35 1

0,2 10 0,2

1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-5-(trimethylammonium)-

pentandibromid ................................. 0,5 40 0,2

1,0 40 0,2

1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-6-(trimethylammonium)-

hexandibromid .................................. 0,5 40 0,25

1,0 60 0,75

1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-10-(trimethylammonium)-

decandibromid .................................. 0,1 55 0,5

0,5 85 0,75

1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-3-(diäthyhmethylammonium)-

propandibromid ................................. 1,0 50 3 bis 4

2,0 55 >4

4,0 50 >4

1-(ß-Carbolinium)-3-(trimethylammonium)-propandi-

bromid ......................................... 0,25 15 0,4

0,5 40 1,0

2,0 50 2,5

1-(3,4-Dimethyl-tetrahydro ß-carbohnium)-3-(trimethyl-

ammonium)-propandibromid ...................... 0,1 15 1,0

0,5 40 >4

1,0 65 >4

Als Lösungsmittel für das beanspruchte Herstellungsverfahren kann z. B. verwendet werden: Acetonitril, ein Alkohol, wie Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Propylalkohol, Isoamylalkohol, Mischungen von Dioxan mit einem geeigneten Alkohol und ähnliche polare Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische.AlsCarbolinekommen z. B. in Betracht: 3-Methyl-ß-carbolin, ß-Carbolin, 3,4-Dimethyl-tetrahydro-ß-carbolin, a-Carbolin, 3-Äthyl-ß-carbolin, 3-Methyl-4-hexyl-tetrahydro-ß-carbolin, 3-Pentylß-carbolin usw. Die Umsetzung erfolgt zwischen Raumtemperatur und 150°C, vorzugsweise bei etwa 80°C. Die Mengenanteile der Reaktionskomponenten sind von der Leichtigkeit der Ausscheidung und von der Reaktionsfähigkeit des Ausgangsmaterials abhängig. Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten ungefähr in äquivalenten Mengen zusammengebracht. Nach dem Erhitzen der Mischung beginnt die Ausscheidung der Verbindung gemäß der Erfindung. Wenn keine Fällung entsteht, kann der Reaktionsmischung Äther zugesetzt werden, um in üblicher Weise die Ausscheidung zu veranlassen. Die Abtrennung und Reinigung des ausgefällten Produktes kann in bekannter Weise erfolgen.

Für das Verfahren gemäß der Erfindung sind unter anderem folgende quaternäre Halogenalkyl-Ammoniumsalze verwendbar: 3-Brompropyldiäthylmethylammoniumbromid, 3-Brompropyltrimethylammoniumbromid, 6-Bromhexyltrimethylammoniumbromid, 5-Brompentyltrimethylammoniumbromid, 2-Chloräthyltrimethylammoniumbromid, 10-Bromdecyltrimethylammoniumbromid, 3-Brompropyl-N-methylpiperidiniumbromid, 3-Brompropyl-N-methylpyrrolidiniumbromid, 3-Brompropylbenzyldimethylammoniumbromid, 7-Chlorheptyl-N-propylmorpholiniumchlorid, 10-Joddecyltrimethylammoniumjodid, 8-Jodoctyl-N-benzylpipendiniumjodid, 3-Brompropylpyridiniumchlorid. Das sind Substanzen, welche eine 2 bis 12 Kohlenstoffatome umfassende, aliphatische Kohlenwasserstoffkette enthalten, die durch ein Halogen substituiert ist, wobei dieses in w-Stellung zu einer geeigneten quaternären Ammoniumgruppe steht, die niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen am Stickstoffatom gebunden enthält.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Verfahrens gemäß der Erfindung.
Beispiel 1 Eine Lösung von 12,0 g (0,037 Mol) rohem (90 °/jgem) 3-Brompropyldiäthylmethylammoniumbromid und 3,6g (0,02 Mol) 2-Methyl-ß-carbolin in 75 cm3 Azetonitril wird am Dampfbad unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach etwa 2 Stunden setzt eine Niederschlagsbildung ein. Nach etwa 15 Stunden wird die heiße Reaktionsmischung filtriert und der Niederschlag aus absolutem Äthylalkohl umkristallisiert. Es werden 6,4 g (690/, der Theorie) 1-(3-Methyl-ß-carbilinium-3-(diäthylmethylammonium)-propandibromid erhalten. Diese Substanz schmilzt bei 252 bis 254°C unter Zersetzung.
Analyse Berechnet ..... C. 50,97 H 6,20 %, Br 33,92 %; gefunden ...... C 51,51 H 6,22 %, Br 33,56 %.
Diese Substanz hat folgende Strukturformel: Beispie12 Eine Lösung von 4,0 g (0,02 Mol) 3,4-Dimethyltetrahydro-ß-carbolin und 7,83 g (0,03 Mol) rohem 3-Brompropyltrimethylammoniumbromid in 25 cm3 absolutem Äthylalkohol wird unter Rückflußkühlung 20 Stunden erhitzt. Bei Verdünnung mit wasserfreiem Äther fallen 12,3 g einer öligen festen Substanz aus, die aus Äthanol mit Äther und dann aus n-Propylalkohol mit Äthylazetat abermals ausgefällt wird. Auf diese Weise wird 1-(3,4-Dimethyl-tetrahydro-ß-carbolinium-3-(trimethylammonium)-propandibromid als hygroskopische, feste Substanz erhalten.
Beispiel 3 Eine Lösung von 3,4 g (0,02 Mol) a-Carbolin und 10,4g (0,04 Mol) 3-Brompropyltrimethylammoniumbromid -in einer Mischung von 40 cm3 Dioxan und 40 cm3 Isopropylalkohol wird in einem Ölbad insgesamt 50 Stunden lang erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt. Die ausgefällte feste Substanz wird aus Äthanol und Äthylazetat umkristallisiert. Es werden 7,4 g (86 °/o der Theorie) 1-(a-Carbolinium)-3-(trimethylammonium)-propandibromid erhalten. Diese Substanz schmilzt bei 180'C unter Zersetzung.
Analyse Berechnet ..... Br 37,240/0; gefunden ...... Br 37,05 °/o.

Die folgende Tabelle enthält Angaben über weitere, nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbare Verbindungen.

Tabelle II

Korrigierter Analysen

Nr. Bezeichnung Schmelzpunkt

°C Berechnet Gefunden

4 1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-3-(trimethylammo- 271 bis 274 C 48,77 C 49,04

niumpropandibromid (Zersetzung) H 5,70 H 5,76

Br 36,06 Br 35,86

5 1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-5-(trimethylammo- 283 bis 285 C 50,96 C 50,64

nium)-pentandibromid (Zersetzung) H 6,21 H 6,44

Br 33,91 Br 33,87

6 1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-6-(trimethylammo- 264 bis 265 C 51,96 C 51,56

nium)-hexandibromid (Zersetzung) H 6,45 H 6,83

Br 32,93 Br 32,22

7 1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-10-(trimethylammo- Gas- C 55,45 C 55,26

nium)-decandibromid entwicklung H 7,27 H 7,63

162 bis 164 Br 29,52 Br 28,75

8 1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-3-(triäthylammonium)- 250 bis 252 C 51,96 C 52,25

propandibromid (Zersetzung) H 6,45 H 6,39

Br 32,93 Br 33,03

9 1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-3-(N-methylpyrrolidi- 199 C 51,18 C 51,09

nium)-propandibromid (Zersetzung) H 5,81 H 6,06

Br 34,06 Br 33,46

10 1-(3-Methyl-ß-carbolinium)-3-(benzyldimethyl- 246 bis 248 C 55,50 C 55,20

ammonium)-propandibromid H 5,64 H 5,70

Br 30,78 Br 29,83

11 1-(3-Methyl-ß-carbohnium)-3-(N-methylpiperidin)- 274 bis 275 C 52,18 C 51,88

propandibromid H 6,06 H 6,15

Br 33,07 Br 33,28

12 1-(3,4-Dimethyl-ß-carbolinium)-3-(trimethylammo- Gasentwicklung C 49,94 C 49,89

nium)-propandibromid über 254 H 5,93 H 6,04

Br 34,95 Br 34,95

13 1-(ß-Carbolinium)-3-(trimethylammonium)-propan- 287 C 47,57 C 47,63

dibromid (Zersetzung) H 5,41 H 5,35

Br 37,24 Br 36,69

Neben der blutdrucksenkenden Wirkung weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, wie nachträglich festgestellt wurde, noch eine erhebliche ganglienblockierende und eine spezifisch die parasympathischen Nervenenden blockierende Wirkung auf.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumalkylderivaten des a-Carbolins, ß-Carbolins oder des 3,4,5,6-Tetrahydro-ß-carbolins der allgemeinen Formeln I, II und III worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 12 ist, R, R' und R"' gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste darstellen, wobei R und R' miteinander zu einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring verbunden sein können, R" einen niederen Alkyl-oder Aralkylrest darstellt, A- und B- Anionen sind, von welchen wenigstens eines ein Halogen ist und die Carbolinringe zusätzlich niedrige Alkylreste tragen können, dadurch gekennzeichnet, daB ein quaternäres w-Halogenalkyl-ammoniumhalogenid der Formel worin n, R, R', R" und A- die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem unsubstituierten oder niederalkylsubstituierten a-Carbolin, ß-Carbohn oder einem in 4-Stellung alkylsubstituierten 3,4,5,6-Tetrahydro-ß-carbohn bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C in einem polaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch polarer Lösungsmittel umgesetzt wird.