AT307434B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate und ihrer Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate und ihrer SalzeInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und
R für eine Alkylgruppe, worin bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatom, insbesondere durch Brom-,
Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Alkenyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine Cycloalkylalkylgruppe steht, wobei sämtliche Substituenten bis zu 9 Kohlenstoffatome be- sitzen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Z obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten oder Metallsalzen, mit Alkoholen der allgemeinen Formel
ROH, (III) worin R obige Bedeutung besitzt, und die gegebenenfalls in geeigneter reaktiver Form oder als Alkoholate vorliegen können, umsetzt, hiebei erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in die freien Basen überführt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (D gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Substituenten angegebenen Alkyl- oder Alkenylgruppen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann beispielsweise, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden :
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden zweckmässigerweise in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. von Halogeniden, insbesondere Chloriden, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III). vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol.
Chloroform, Toluol, während 1 bis 10 h unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung während 3 h bei Siedetemperatur durchgeführt. Die Umsetzung kann unter den obigen Temperatur- und Zeitbedingungen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist hiebei ein Überschuss an Alkohol vorteilhaft.
Eine weitere Variante dieses Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel CI) besteht darin, dass man Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Metallalkoholaten, insbesondere Alkalimetallalkoholaten, z. B. Natriumalkoholaten der Alkohole der allgemeinen Formel (III), umsetzt. Hiebei erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise ebenfalls in einem der oben genannten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, bei den angegebenen Zeit- und Temperaturbedingungen.
Nach einer dritten Variante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel CI) setzt man Metallsalze, insbesondere Silbersalze, von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Derivaten
EMI1.3
der oben genannten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei denen angegebenen Zeit- und Temperaturbedingungen.
<Desc/Clms Page number 2>
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen der Lösung bzw. durch Salzbildung, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation oder, falls möglich, Destillation, gereinigt werden. Aus erhaltenen Salzen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (D auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wässerigen Alkalimetallhydroxyd- - Lösungen, freigesetzt werden. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (l) können durch Behandlung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) er-
EMI2.1
4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin bzw. Thio-2, 4-Dichloruracil-5-carbonsäurechlorids mit nassem Äther.
Die Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin bzw. Thiomorpholin erfolgt zweck-
EMI2.2
gemisches während 3 bis 15 h oder vorzugsweise während 8 h bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige, basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als organische Säuren haben sich hiefür insbesondere die Methansulfonsäure und Pikrinsäure und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure und Phosphorsäure als geeignet erwiesen.
Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkungen aus, insbesondere zeigen sie im Tierversuch, z. B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische Wirkung. Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen den erfindungsgemässen Verbindungen und dem als bestwirksam bekannten Narkotikum Pentobarbital-Natrium. Als Mass für die hypnotische bzw. narkotische Wirkung wird diejenige i. v. Dosis (ED) angegeben, bei welcher 50% der Versuchsmäuse in Seitenlage geraten. In der Tabelle sind ferner die intravenösen Toxizitäten bei der Maus als LD50 statuiert.
Tabelle :
EMI2.3
<tb>
<tb> Seitenlage <SEP> Toxizität
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> LD <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb>
Verbindung <SEP> (Maus) <SEP> (Maus) <SEP>
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5carbomethoxy-pyrimidin <SEP> 22 <SEP> > <SEP> 100
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5carbäthoxy-pyrimidin <SEP> 17,5 <SEP> 155
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbisopropoxy-pyrimidin <SEP> 10 <SEP> 59
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbobutoyy <SEP> -pyrimidin <SEP> 8 <SEP> 76 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbo-sek. <SEP> butoxypyrimidin <SEP> 9,6 <SEP> 35
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbisobutoxy-pyrimidin <SEP> 4 <SEP> 59
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbisopentoxy-pyrimidin <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 59
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5-carbotert.
<SEP> pentoxy-pyrimidin <SEP> 7,6 <SEP> 50
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5carbopentoxy-pyrimidin <SEP> 8,3 <SEP> 43
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbo- <SEP> (pentyl <SEP> (3)-oxy)-pyrimidin <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 50
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle (Fortsetzung) :
EMI3.1
<tb>
<tb> Seitenlage <SEP> Toxizität
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Verbindung <SEP> (Maus) <SEP> (Maus)
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5carbo- <SEP> (2-äthyl-butoxy)pyrimidin-8 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5caibo- <SEP> (2-methyl-butoxy)pyrimidin <SEP> # <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5carballyloxy-pyrimidin <SEP> 10 <SEP> 100
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbisobutylen-oxypyrimidin <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5carbo- <SEP> (2, <SEP> 3-dibrom-2methyl-propoxy)-pyrimidin <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 50 <SEP>
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5carbo- <SEP> (2-äthoxyäthoxy)pyrimidin <SEP> 18 <SEP> 220
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbo- <SEP> (2n-butoy-äthoxy)pyrimidin <SEP> 11 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbocyclohexoxy-pyrimidin <SEP> 9 <SEP> 87
<tb> 2, <SEP> 4-bis-Morpholino-5carbocyclopentoxypyrimidin <SEP> 13 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 2,
4-bis-Morpholino-5carbocycloheptoxypyrimidin <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 2,4-bis-Morpholino-5cyclohexylmethylenoxycarbonyl-pyrimidin <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 50
<tb> Pentobarbital-Natrium <SEP> 33 <SEP> 80
<tb>
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam sind als das Pentobarbital-Natrium und zudem eine wesentlich grössere therapeutische Breite (Quotient zwischen LD und ED) aufweisen.
Die Verbindungen gemäss Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.
Die zum Erzielen der gewünschten Wirkung zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beträgt zwischen 125 bis 1500 mg, insbesondere 125 bis 500 mg.
Die Verbindungen gemäss Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, welche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Zubereitungen sind z. B.
Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel 1 : 2, 4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin 10 g 2, 4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid werden mit 80 ml Thionylchlorid während 2 1/2 h gekocht. Nach Abdestillieren des Thionylchlorids versetzt man 2mal mit je 40 ml trockenem Benzol und dampft jedesmal zur Trockne ein. Der Rückstand, bestehend aus 2,4-bis-Morpholino-pyrimidin-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid, wird in einem Gemisch aus 20 ml Isobutanol und 50 ml absolutem Chloroform aufgenommen und während 3 h auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 5n-Natronlauge unter Kühlen neutral gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man 2, 4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 64 bis 680C erhält.
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chlorid kann wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden :
10 g 2, 4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid werden in 120 ml Diäthyläther gelöst und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 30 bis 350C während 1 h gerührt, worauf man die Ätherphase abtrennt, mit Natriumsulfat trocknet, filtriert und bei 400C im Vakuum eindampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird beim Kühlen kristallin und schmilzt bei 97 bis 1010C. 17,3 g des so gewonnenen 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin-Hydrochlorids werden in einem Gemisch aus 100 ml Benzol und 20 ml Diäthyläther suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einem Gemisch aus 18,2 g Morpholin und 18,8 g Triäthylamin versetzt. Das Real tionsgemisch wird während 15 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, 1 h auf 800 erhitzt und heiss filtriert. Der feste Rückstand wird mit 70 ml Butanol kurz ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden bei 500 im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Das beim Kühlen auskristallisierte 2, 4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin-
EMI4.2
Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man unter Verwendung von 2,4-bis-Morpholino-pyrimidin-5-carbonsäurechlorid-hydrochlorid bzw. 2, 4-bis-Thiomorpholino-pyrimidin-5-carbonsäure- chlorid-hydrochlorid und entsprechender Alkohole zum
1. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (2-brom-2-methylpropoxy)-pyrimidin vom Schmp. 8 6 bis 940.
2.2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (2, 3-dibrom-2-methylpropoxy)-pyrimidin vom Schmp. 102 bis 110 .
3.2, 4-bis-Morpholino-5-carbisobutylenoxy-pyrimidin vom Schmp. 69 bis 700.
4. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbisopropoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 170 bis 1720 schmilzt.
5. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 163 bis 1660 schmilzt.
6. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbo-sek. butoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 158 bis 1600 schmilzt.
7.2, 4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. pentoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 163 bis 1660 schmilzt.
8. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbohexoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 121 bis 1250 schmilzt.
9.2, 4-bis-Morpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 160 bis 1640 schmilzt.
10. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbäthoxy-pyrimidin, das bei 92 bis 940 schmilzt.
11.2, 4-bis-Morpholino-5-carbomethoxy-pyrimidin, das bei 117 bis 1200 schmilzt.
12. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbopropoxy-pyrimidin, das bei 68 bis 750 schmilzt.
13. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbopentoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 156 bis 1590 schmilzt.
14. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. butoxy-pyrimidin, das als Pikrat bei 188 bis 1910 schmilzt.
15.2, 4-bis-Morpholino-5-carbononoxy-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Öls.
16.2, 4-bis-Morpholino-5-carboheptoxy-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Öls.
17.2, 4-bis-Morpholino-5-carboctoxy-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Öls.
EMI4.3
20.2, 4-bis-Morpholino-5-carbocyclopentoxy-pyrimidin, das als Methansulfonat bei 167 bis 1680 schmilzt.
21. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbocycloheptoxy-pyrimidin, das bei 90 bis 940 schmilzt.
22.2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (pentyl (3)-oxy)-pyrimidin, das als Pikrat bei 167 bis 1690 schmilzt.
23.2, 4-bis-Morpholino-5-cyclohexyl-methylenoxycarbonyl-pyrimidin, das bei 95 bis 990 schmilzt.
24.2, 4-bis-Morpholino-5-carbobuten (2) oxy-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Öls.
25. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (2-methyl-butoxy)-pyrimidin, das bei 90 bis 940 schmilzt.
26. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (2-äthyl-butoxy) -pyrimidin, das bei 113 bis 1160 schmilzt.
27.2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (2, 2-dimethylpropoxy)-pyrimidin, das als Pikrat bei 162bis 1640schmilzt 28. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (1, 3-dichlor-isopropoxy) -pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Öls.
29. 2, 4-bis-Thiomorpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin, das bei 96 bis 980 schmilzt.
30.2, 4-bis-Thiomorpholino-5-carbocyclohexoxy-pyrimidin, das bei 116 bis 1220 schmilzt.
31.2, 4-bis-Thiomorpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin. das bei 77 bis 820 schmilzt.
32. 2. 4-bis-Thiomorpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin, das bei 63 bis 690 schmilzt.
33.2, 4-bis-Morpholino-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Öls.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
38. 2, 4-bis-Morpholino-5-carbo- (1, 3-dimethyl-3-methoxy-buto : vy) -pyrimidin in Form eines nicht destil- lierbaren Öls.
EMI5.2
baren Öls.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI5.3
worin
Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und
R für eine Alkylgruppe, worin bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere durch Brom-,
Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Alkenyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine Cycloalkylalkylgruppe steht, wobei sämtliche Substituenten bis zu 9 Kohlenstoffatome be- sitzen,
EMI5.4
EMI5.5
EMI5.6
können, umsetzt, hiebei erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gege- benenfalls anschliessend in die freien Basen und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ge- gebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbin- dungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für Sauerstoff und worin R für eine Alkyl- oder eine Alkoxyalkyl- gruppe mit jeweils höchstens 9 Kohlenstoffatomen stehen, und ihren Säureadditionssalzen entsprechende Ver- bindungen der allgemeinen Formel (II), worin Z die vorstehende Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten oder von Metallsalzen, und Alkohole der allgemeinen Formel (III), worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, die gegebenenfalls in geeigneter reaktiver Form oder als Alkoholate vorliegen können, einsetzt.EMI5.7 gekennzeichnet, dass- Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin 2, 4-bis-Morpholino-pyrimidin - 5 - carbonsäurechlorid mit Isobutanol umsetzt und das so erhaltene 2, 4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt. <Desc/Clms Page number 6>4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur HerstellungvonVerbin- dungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für Schwefel steht und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und ihren Säureadditionssalzen entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Z die vorstehende Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten oder von Metallsalzen, und Alkohole der allgemeinen Formel (III), worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, die gegebenenfalls in geeigneter reaktiver Form oder als Alkoholate vorliegen können, einsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D, worin Z für Sauerstoff und R für eine Alkylgruppe, worin bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, eine Alkenyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe stehen, wobei sämtliche Substituenten bis zu 9 Kohlenstoffatome besitzen, und ihren Säureadditionssalzen entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Z die vorstehende Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten oder Metallsalzen, und Alkohole der allgemeinen Formel (III), worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, die gegebenenfalls in geeigneter reaktiver Form oder als Alkoholate vorliegen können, einsetzt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH303969A CH514618A (de) | 1969-02-28 | 1969-02-28 | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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-
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-
1970
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ES383799A1 (es) | 1973-06-01 |
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