DE1670463A1 - Verfahren zur Herstellung von Tropinaethern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von TropinaethernInfo
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- DE1670463A1 DE1670463A1 DE19671670463 DE1670463A DE1670463A1 DE 1670463 A1 DE1670463 A1 DE 1670463A1 DE 19671670463 DE19671670463 DE 19671670463 DE 1670463 A DE1670463 A DE 1670463A DE 1670463 A1 DE1670463 A1 DE 1670463A1
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- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Description
Patentanwälte
6000 Franklurt a. M. Annaslratj· M
. September 1967
Chinoin Gyogyaer Ss VegySszeti Termekek Gyara ΗΈ.
Budapest IV, Th u.1-5t Ungarn
HEBSIEIiIAJNS VOK ΪΗΟΡΙΚΑΕΟΗΕΗΗ
Die vorliegende Erfindung bezieht sioh auf ein Verfahren zur Herstellimg von TropiaatlMfJtn o;er aUgeaeinea
mel I, · '
O ——— OH2
N ~ H5 CH - R4 - H5 I,
OH —- OH2
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkoaygruppe 1st;
H2 Wasserstoffι oder eine MettyLggtppe dareteiltj
77/118 alt ^1.
000387/1ö3fl
Rj ein Kohlenwasserstoffradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet;
R^ Sauerstoff, oder Schwefel ist;
Rc eine niedere Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder
Rc eine niedere Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder
substituierte aromatische Gruppe darstellt, sowie von Salzen und/oder quaternären Salzen dieser Verbindungen.
In der vorstehenden Formel I. bedeutet R^ Wasserstoff,
oder eine niedere ^lkoxygruppe mit vorteilhaft 1-4 Kohlenstoffatomen (s.B. MetLoxy edep Aethoxy)/
Der iiest R* steht für ein» geradkettige, oder verzweigte
Kohlenwasserstoff-Gruppe, welche vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome hat, wie Methyl, Aethyl, Propyl,
Buthyl. Rc in seinex Bedeutung als Alkylgruppe steht vorteilhaft
für solche Gruppen mit 1^4 Kohlenstoffatomen, wie
z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isobutyl etc. Rc kann auch eine
aromatische Gruppe bedeuten, welche gegebenenfalls aus mehreren, vorteilhaft aus zwei Phenylringen kondensiert
;;e . re,_ gebenenf alls vdurch
einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, und
diese können gleich oder verschieden sein. Der aromatische Ring kann vorteilhaft durch eine oder mehrere der folgenden
Gruppen substituiert sein: niederes Alkyl (z.B. Methyl, Aethyl); Halogen (Chlor, Brom, Iod oder Fluor),
niederes Alkoxy (z.B# Methoay oder Aethoxy), iErifluormethyl,
Karbalkoayt vorteilhaft mit höchstens 1-4 Kohlenstoff
atomen (s.B. Karbaetaoxy, Karbetaoxy), Amino, substituierte
Amino (s*B. Dimethylamine).oder Nitro, Die Substitution
können an beliebige Stelle des aromatischen Ringes
verknüpft werden, ?
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I» sind neu und aus der Literatur völlig unbekannt. Das erfindungs
gemässe Verfahren wurde zur Herstellung von Tropinäthern
bisher nicht angewendet·
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Tropinsulphonsäureester der allgemeinen F-ermel
- CH
fs : r - R5 CH- OSO2R6 ii.
c;
CH2 CH — CH2
(worin R,,· R2 und R* dieselbe Bedeutung wie oben besi-,
tzen und Rg eine niedere Alkylgruppe, oder einen Arylrest
darstellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R5-R4-Me III.
(worin R^ und R,- dieselbe Bedeutung wie oben besitzen
und Me ein Alkalimetall, ist), umsetzt und erwünschtenfalls
das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz und/oder in ein Quaternärsalz überführt.
In der Formel II. bedeutet Rg z,B, eine niedere
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen * z.B. Methyl bis
Buthyl) oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann (z,B. eine p-5?olyl-:,ruppe).
Die Verbindungen der Formel III, sind Alkoholate* *
ThioalkoholPti, rhenolate, oder Thiophenolate abhängig von
der Bedeutung der Symbole R^ und R^. In der Formel III. be-
009887/193Ö
BAO
deutet Me vorteilhaft-Natrium oder Kalium.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig
in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels bewerkstelligt,
Falls "die Verbindung der Formel III, ein Phenolat ist,
gelangt vorteilhaft Dimethylformamid als Lösungsmittel zur Verwertung. Sollte die Verbindung der Formel III. ein Alkoholat
sein, so kann der Überschuss des entsprechenden Alkohols gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung
kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 40 und 1000C
durchgeführt werden. Das Alkoholat bzw. Phenolat wird zweckmässig im Überschuss verwendet. Die Reaktion läuft im allgemeinen
innerhalb 2-4 Stunden ab. Das Reaktionsgemisch kann in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenten bzw.
Lösungsmitteln nach verschiedenen Methoden aufgearbeitet werden. Man kann z.B. verfahren, indem man das sulphonsaure
Salz der allgemeinen Formel R1- - SO, - Me abfiltriert,
das Filtrat ansäuert, und unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser
aufgenommen und das unreagierte Phenol durch Ausschütteln mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel entfernt.
In einigen Fällen scheidet dabei das Salz des Tropinäthers aus, welches durch Filtrieren isoliert wird. Die saure wässrige
Lösung wird unter Eiskühlung mit einer 40 %-igen Lauge
zu pH = 8.5 - 9 alkalisiert und das ausgeschiedene ölige
Tropinäther durch Extraktion isoliert. Nach Abtreiben des Lösungsmittels erhält man die freie Tropinäther-Base,welche
durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Die so erhaltene Base kann gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende
Säureadditionssalz oder mit einem Alkylhalogenid in
00^8-87/1930
ein quaternäres Salz überführt werden.
Die erhaltenen neuen Tropinäther sind starke Basen, welche mit Säuren leicht kristallisierbare Salze bilden,
Die Salze siod im Wasser ausgezeichnet oder gut lösbar, Zur
Salzbildung können beliebige,in pharmazeutischer Hinsicht annehmbare
Säuren angewendet werden. Zu diesem Zweck' gelangen anorganische SäurenCz.B, Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure,
Salpetersäure) oder organische Säuren (z.B. Toluol- Sulphonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure etc.) zur Anwendung.
Das erhaltene (Propinäther kann auch in ein quaternäres Salz überführt werden. Zur Herstellung der quaternären
Salze werden vorteilhaft Alkylhalogenide verwendet. In einer
vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die
Tropinäther-Base in einem polaren Lösungsmittel, zweckmässig
in Azeton gelöst und die Lösung mit einem Überschuss an niederem Alkylhalogenid - wenn ee nötig ist - im geschlossenen
Rohr umgesetzt.
Das quaternäre Salz wird üblicherweise isoliert. Tropinäther sind aus der wissenschaftlichen-
und Patentliteratur, besondere im Vergleich mit anderen
TropInderivaten nur sehr wenig bekannt. Von den Alkyläthern
dee !Tropine wird das Tropinmettiyläther in der deutschen Patentschrift
106.492 beschrieben. UneeiephyeikaliBch-chemischen
Versuchen und die Offenbarung der USA Patentschrift
2.595.405 weisen darauf hin, dass die im eitlerten deutschen
Patent beschriebene Verbindung kein Q-Metby 1-, aondern ein
IT-Methyl^, also ein quaternäree Derivat lftt# Ba* infrarote
ßpektrum dieser Verbindung beet it igt eindeutig die Struktur \
einee quaternären Derivates· Auaaerde* Ist nur eine einsige
Verbindungsgruppe der Iropinäther bekannt; diese Verbindüngen
sind jedoch ausschliesslich die Benzhydryiäther des
Tropina., oder sind auf einem Ring oder an beiden aromatischen
Ringen des Benzhydryls durch verschiedene Gruppen substituiert. Solche Verbindungen werden z.B. in den USA
Patentschrift 2,595,405, 2.706.198, und 2,782,200, in den
englischen Patenten 769.282 und 824.875, in der belgischen Patentschrift 545.227 und in den deutschen Patentschriften
1.020,634, 1.077*223 und 1.090.672 beschrieben. Das in den obigen Patenten zur Herstellung der Benzhydryiäther angegebene
Verfahren weicht von dem erfindungsgemässen Verfahren
wesentlich ab. Nach der bekannten Methode wird nämlich !Prop in- oder ein substituiertes Derivat desselben mit einem
Benzhydrylhalogenld oder mit einem-substituierten Benzhydryl-
halogenld In Gegenwart von Säurebindemitteln umgesetzt.
Dagegen kann dieses, mittels einer aktives Halogen enthaitenden
Verbindung durchgeführtes Verfahren zur Herstellung der bei der vorliegenden Anmeldung sehr wichtigen (Eropinaryläther
nicht angewendet werden; es ist nämlich bekannt, - 0.BlBB das unmittelbar an den aromatischen Ring gebundene
Halogen nicht reaktionsfähig 1st und ein solches Halogenatom nur unter solchen Bedingungen in die Reaktion gebracht werden
könnte, welche eine Zersetzung des (Eropinmoleküls vcrursa
wurden, Ausserdem sind die Benzhydryiäther des Tropins ganz
spezielle Verbindungen, da die anderen, ein aktives Halogen enthaltenden. Verbindungen mit fropin ein quaternär es Salz
und kein Aether bilden«
Das erfindungsgemäaae Verfahren, d.h, die Umsetzung
der Alkansulphoneäureeeter des Tropine, eines azabicykli-
00*1*7/1*-**
sehen sekundären Alkohols mit Alkoholaten bzw„ Phenolaten
schafft eine bisher unbekannte Methode, welche zur allgemeinen Herstellung von basischen Aethern,besonders von
Tropinäthern im weiten Kreise angewendet v/erden kann.
Die erfindungsgemäss hergestellten Tropinäther, besonders
die Aryläther weisen sehr aktive und unerwartete pharmakologische
Eigenschaften auf. Das Tropinphenyläther besitzt
z.B. sehr starke psychostimulierende, Tyramin-antagonisierende, Noradrenalin-potenzierende und "Anti-Tetrabenazintf-Eigenschaften.
. ™
Diese Verbindung steigert in einer lose von 3-5 mg/
kg die spontane Motilitat der Mäuse auf das 2-2.5-fache.
Eine 3-5 mg/kg 'Dose des Produktes (Beispiel 3.) hemmt-die
depressante Wirkung und Tetrabenazin Ptosis in einer Dose
von 25-35 mg des Tetrabenazins (R), Am Blutdruck der Hunde
und Katzen, an der Nickhaut der letzteren und am Hundeherz steigert die Verbindung in einer 1.5 mg/kg Dose die Wirkungen
von 5-10 yug Noradrenalin und es hemmt in der gleichen
Dose die sympatikomimetischen Wirkungen von 0.2-0.5 ä
mg/kg i^yramin. Die toxische Dose der Verbindung ist das zehnfache
der wirksamen Dcse. Im Falle des Tropin-p-chlor-
-phenyläthers (Beispiel 11) sind die erwähnten Wirkungen schwächer; dieses Produkt hemmt jedoch in einer IV...* von
5 mg/kg die muskelerschlaffende wirkung von 0.5 mg/kg Oxotremorin
und hemmt ausgesprochen die lethalen Wirkungen des intravenös verabreichten Nikotins. Die toxische Do.vu '
< des Produktes ist etwa das fünfzigfache der wirksamen Dose, Auf Grund dieser Eigenschaften scheint das produkt zur Behandlung
der Parkinson-Krankheit geeignet zu sein.
BAD
Eiri Vertreter der als Ausgangsstoff angewendeten Tropin-alkansulphonsäureester der allgemeinen Formel II.,
das Tropinmethansulphonat (R1=R2=H und R^sR-s^H^) ist
aus der Literatur.bekannt geworden. (J,Am*Chem.Soc/1958/
80, 46 77). Die anderen Tropansulphonsäureester werden analogerweise
hergestellt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I. bzw. deren Säureadditionssalze und quaternären Salze können in der
Therapie als pharmazeutische Präparate angewendet werden,welche neben dem Wirkstoff geeignetes inertes Trägermaterial
und Zusätze enthalten. Die Präparate können z.B, in Form von
Tabletten, Dragees, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen,
oder injizierbaren Lösungen vorliegen. Als Trägermaterial
werden in der Pharmazie übliche Stoffe, z.B, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Wasser usw. verwendet.Weitere
Einzelheiten unseres Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. Der Gegenstand der Erfindung wird nicht auf
die spezifischen Beispiele eingeschränkt. Die angegebenen
Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden mit einer Heizgeschwindigkeit von 10°C/Mimite bestimmt, Die Struktur der
erhaltenen Verbindungen wurde auf Grund der, auf fast alle im Molekül vorhandenen Elemente bezogene Elementaranalyse
festgestellt. Die Analyse wurde in mehreren Beispielen durch eine unmittelbare Sauerstoffbestimmung, das infrarote
Spektrum und im Falle des Tropin-5-Phenylesters auch
durch das NMR-Spektrum ergänzt. ------
6,9 g Natrium werden in 200 ml abs,Methanol gelöst, worauf eine Lösung von 45.8 g Tropinmethansulphonat und
300 ml abs.Methanol langsam zugefügt wird. Die Lösung wird
- 0Ö98887/1939 bad ORla,NAL
3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Natriummethansulphonat (21,4 g) wird abfiltriert,das
Methanol-Filtrat mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird in 130 ml Wasser aufgenommen, mit 50 g Kaliumkarbonat alkalisiert und mit 200 ml
Aether in mehreren Portionen extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulphat getrocknet, das Lösungsmittel
abgetrieben und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Der Siedepunkt des erhaltenen Tropinmethyl-
20 äthers beträgt 90-93 C/17 Hgmmj n^ =s 1.4780. H% = 9,31
(ber. 9.03)
Das Reineckat des erhaltenen Methyläthers schmilzt bei 188-199°0f der Schmelzpunkt des Hydrochloride beträgt
233-2350G nach ümkristallisierung aus Aethanol.
Analyse: gefunden: C% = 56,66$ H% = 9f56f H% = 7tl5i
01% s 18,41.
berechnet: Cfi = 56.39i H% = 9.47j K% = 7.31;
berechnet: Cfi = 56.39i H% = 9.47j K% = 7.31;
01% sr. 18.49. *
Beispiel Zx
Beispiel Zx
Zur Herstellung des Tropinbutyläthers wird das im
Beispiel 1 beschriebene Verfahren mit dem Unterschied durchgeführt, dass als Lösungsmittel 200 ml bzw. 250 ml abs.
Butanol verwendet werden· Das Tropin-ü-butyläther wird
nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode isoliert und deetilliert, Der Siedepunkt des Produktes beträgt 138-1420O/
24 HgBiS, n|° * 1.4708,
Analyeei Qefund«ni C% * 73.2i KK —11,251 V% = 7,29.
berechnett(9l » 73.051HJl m 11.751 K% » 7.10.
Das p-Tqluolsulphonat des Produktes wird üblicherweise
hergestellt. Der !Schmelzpunkt dieses Salzes beträgt
nach Umkristallisierung aus einem Ethanol- " "her-gemisch
161,5 - 1620O. Das Heineckat schmilzt bei 170-1730C nach
Kristallisierung aus wässrigem Aceton. Beispiel 3:
Das (Dropin-phenyläther wird wie folgt hergestellt:
36,0 g Natriumphenol at (welches vorher durch mehrmalige mit Benzol durchgeführte azeotropische Destillation
wasserfrei gemacht wurde) werden in 250 ml Dimethylftrmamid
aufgenommen, wonach eine Lösung von 65*7 S !ropinmethansulphonat
und 350 ml Dimethylformamid zugefügt wird, Naoh
einem dreistündigen Erwärmen auf Wasserbad wird das ausgeschiedene
Natriummethansulphonat abfiltriert, das FiItrat
mit einer-1:1 verdünnten Salzsäurelösung angesäuert und unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Bückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und die neutralen
Substanzen werden dreimal mit je 50 ml Aether ausgeschüttelt.
Die lösung1 wird gekühlt, mit 75 g Kaliumcarbonat
alkalisiert und das gebildete Tropinphenyläther viermal mit
je 100 ml Aether ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird
üblicherweise aufgearbeitet und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert« Als Vorlauf erhält man das Trc^-
-2-en» Dae Tropin-phenyläther destilliert bei 135°C/1.5 Hgmm
als ein farbloses Öl ab. Ausbeute: 24«5g ng = 1.5477, Das
öl wird einige Stunden lang stehen gelassen, wobei die Kris
tall la ie rung eintritt. Das Produkt wird aus Fetroläther um-
kriatallisitrt, ßchmelipunktι 50-510O. Zur Herstellung des
Hydrochloride wird die Base in Methanol gelöst und die Lösung
009187/1939 bad original
μ =<■ ■·':■■; ■ - \
mit wasserfreiem salzsäurigem Aether'behandelt, Bas erhaltene
Hydrochlorid wird aus Methanol kristallisiert. Schmelzpunkt 27Q*J?-2?2oC~(j3exs«tzung).
Analyses gefunden: C% = 66.32f H% = 8.16$ H% s .5»58.
berechnet:C% = 66.26,· B% = 7.94; H% s.5.52.
Toxicität an Mäusen: 49 mg/kg s.c. und 18 mg/kg i.v,
Beispiel 4:
Das Tropinphenyläther kann auch nach der folgenden Methode hergestellt werden:
20.5 g Tropinäthansulphonat werden in 100 ml Dimethylsulphoxyd gelöst und die erhaltene Lösung wird bei 700C <(|
innerhalb einer Stunde tropfenweise einer Lösung von 1?.5
g Natriumphenolat und 200 ml Diiaethylsulphoxya gugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird weitere Z Stunden lang bei 70- -SO0O erwärmt und nach Abkühlen mit 20 ml konzentrierter
Salzsäure s.ng'esäuert-* Bas Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck entfernt t dem Rückstand 100 ml Wasser zugefügt und das unreagierte Phenol wird dreimal mit je 50 ml Aether
extrahiert. Die saure, wässrige Lösung wird alkalisch gemacht, das Tropinphenyläther mit Aether üblicherweise extra-
hifl?t und isoliert. Die erzielte Ausbeute war etwa geringer
als im Beispiel 3.
Beispiel 5·*
Beispiel 5·*
59 6 Natriumthiophenolat werden in 500 ml Dimethylformamid
gelöst. Der Lösung wird innerhalb 2 Stunden unter ständigem Rühren und Erwärmen auf Wasserbad eine Lösung von
43,8 g Tropinmethansulphonat und 300 ml Dimethylformamid ' ■ f ■
tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der Zugabe eine weitere Stunde auf dem Wasserbad
- 11 009887/1938
erwärmt. Das ausgeschiedene Natriummethansulphonat (deren
lvJenge mit dem berechneten Gewicht übereinstimmt) wird abfiltriert,
das Piltrat mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck (3-5 Hgmm Dampfstrahlpumpe)
zur Trockne eingedampft« Der breiige Rückstand wird in 130 ml Wasser aufgenommen und das unreagier*·
te Thiophenol wird durch dreimalige mit Aether durchgeführte Extraktion entfernt. Die v/ässrige Lösung wird nach der
in den früher erwähnten Beispielen mitgeteilten Methode aufgearbeitet. Das erhaltene Tropinthiophenyläther destilliert
bei 130°C/l Hgmm in Form eines farblosen Öls ab, ng0 = 1.5798,
Analyse: gefunden: G% = 72,27; E% = 8,25; ϊί% = 6,37;
S% = 13.45;
berechnet:C% = 72,05J H% = 8,12; Wo = 6.00;
B% = 13.74.
Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweise hergestellt.
Beispiel 6:
Beispiel 6:
Zur Herstellung des 1-Methyl-tropinphenyläthers
werden 14.1 g 1-Methyltropinmethansulphonat (Schmelzpunkts
146°C) in 73 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene
Lösung wird einer Lösung von 11.7 g Natriumphenolat in
Dimethylformamid zugefügt und das Heaktionsgemisch wird 3 Stunden lang auf einem Wasserbad erwärmt. Das ausgeschiedene
Natriummethansulphonat (dessen Menge mit dem berechneten Gewicht übereinstimmt) wird abfiltriert, das Filtrat mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem
- 12 009887/193Θ ßAD ORIGINAL
Druck (3-5 Hgmm) eingedampft, Der Rückstand wird in 30 ml . V/asser aufgenommen, der Überschuss an unreagiertem Phenol
mit Aether ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit 20 g Kaliumkarbonat unter Kühlen gesättigt. Das ausgeschiedene
ölige Produkt wird dreimal mit je 20 ml Aether extrahiert, das Extrakt filtriert und das Lösungsmittel abgezogen, Das
Produkt wird durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt.
Siedepunkt 168°C/lo Hgmm, farbloses Öl. n|°=1.5362. Analyse: C% a 41.10 (ber, 41.13); H % = 5.2 (ber, 5.12).
Das Heineckat des Produktes bildet nach Umkristalli- ^
sierung aus wässrigem Azeton rosarote helle Blättchen.
Schmelzpunkt: 156-1580C.
Beispiel 7:
Beispiel 7:
Zur Herstellung des N-Isopropyl-nortropinphenyläthers
wird zuerst das N-Isopropyl-nortropin-methansulphonat nach
der im Beispiel 6, beschriebenen Methode mit dem Unterschfed
hergestellt, dass das erhaltene rohe Methansulphonat mit einer methanolischen Lösung von p-Toluolsulphonsäure behandelt
wird. Man erhält das gut kristallisierbare und aufbewahrbare p~Toluolsulphonat des N-Isopropylnortropin- "
methansulphonats. Das Salz kann aus einem Chloroform-Methanol Gemisch einfach kristallisiert werden. Schmelzpunkt;:
1800C, Das so erhaltene Salz wird im Wasser gelöst und urier
Kühlung alkalisiert. Das so freigesetzte N-Isopropyl-nortropin-methansulphonat
wird üblicherweise isoliert. 49.5 g der erhaltenen freien Base werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst
und die entstandene Lösung wird innerhalb 1 Stunde bei etwa 600C unter Rühren einer Lösung von 30 g Natriumphenolat
und 150 ml Dimethylformamid tropfenweise zugefügt.
0(^8^87/1930
Bas Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei
8C^C gerührt, das ausgeschiedene Uatriummethansulphonat
(dessen Menge mit dem theoretischen Gewicht beinahe übereinstimmt)
abfiltriert, das liltrat mit 30 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der
entstandene Rückstand wird wie in den früheren Beispielen mitgeteilt, aufgearbeitet. Das erhaltene N-Isopropylnortropin-phenyläther
wird durch zweimalige fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt. Der Siedepunkt des erhaltenen
schwachgelben Öls beträgt 145-146°C/0„7 Hgmm: a|0=1.5323.
Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweise hergestellt
und aus einem Methanol-Aether-Gemischl^kristallisiert.
Schmelzpunkt: 214-2150G.
Beispiel 8:
Beispiel 8:
26.5 g 6-Methoxytropin werden nach dem im Befiel 6.
beschriebenen Verfahren in das Methansulphonat überführt. Dieses Salz konnte wegen seiner Instabilität durch Destillation
nicht gereinigt werden und deshalb wurde das erhaltene 6-Methoxy-tropin-methansulphonat (39#0 g) zur Herstellung
des Phenyl-äthers unmittelbar ohne Reinigung angewendet. Zur Identifizierung dieses Ausgangsstoffes haben wir das
Pikrat desselben hergestellt. Schmelzpunkt: 165-1660C nach
Umkristallisierung aus Aethanol· 37.Og dee 6-Methoxytropin-methansulphonats
werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung wird bei 700C innerhalb einer
Stunde tropfenweise einer.Lösung von 25 g Natriumphenolat
und 200 ml Dimethylformamid zugefügt. Das Reaktionsgemisch
wird eine weitere Stunde bei 800C gehalten und wie
oben angegeben aufgearbeitet. Das 6-Mefchoxy-tropin-phenyl-
009887/1938
äther wird durch zweimalige Destillation gereinigt. Die
Hauptfraktion destilliert bei 140-14-20C/, 0.6 Hgmm ab.
Der Brechungsindex des erhaltenen schwachgelben Öls beträgt n^ as l»539O. Die erhaltene Base wird im Aethanol
als Medium mit einer berechneten Menge von Fumarsäure in das Fumarat überführt. Der Schmelzpunkt dieses Salzes beträgt
185-186°C nach Kristallisierung aus einem Gemisch von
Aethanol und Aether♦
Beispiel 9:
Beispiel 9:
55 g Tropinmethansulphonat werden in 250 ml Dimethylformamid
gelöst; 4-2*2 g m-Kresol werden in das Natriumkresolat
überführt, das Produkt wird der Lösung des Tropinmethansulphonats
zugegeben und das Reaktionsgemisch 4· Stunden lang bei 10O0O erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, der
Niederschlag filtriert, mit wenig Aether gewaschen und das erhaltene Filtrat unter Eiskühlung mit 15 nl 20 %-iger
Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird zur (Trockne eingedampft, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und das
unreagierte Kresol durch Extraktion entfernt. Die erhaltene wässrige Lösung wird unter Eiskühlung mit 55 ml 40 %-iger
Natriumhydroxyd-Lösung alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird üblicherweise aufgearbeitet und das ausgeschiedene
ölige Tropin-(3-Kresil)-Aether herkömmlicherweise isoliert.
Siedepunkt 120-122°C/0.1 Hgmm. Der Brechungsindex
20
des erhaltenen schwachgelben Öls beträgt ηξ = 1.5340. Die
Base kann üblicherweise in das Hydrochlorid überführt werden, welcher nach Kristallisierung aus Aethanol bei 2750C
schrni 3 zt ( Z< rsetzung) .
Beiepiel 30.
Beiepiel 30.
- 35 -
0 0 9 8 B 7 /19 3 9 · BAD
Das Tropin-3,5-dimethyl-phenyläther wird nach der in
den früheren Beispielen mitgeteilten Methode hergestellt. Das erhaltene Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt." Siedepunkt 129-134°C/0.4 Hgmm. Bei Abkühlen erstarrt
das Produkt sofort« Die freie Base schmilzt nach Umkristallisierung
aus Benzin bei 850C. Das Hydrochlorid wird in einem Gemisch von Aethanol und Aether in an sich bekannter
Weise hergestellt.
Schmelzpunkt: 2740O (Zersetzung).
Beispiel 11:
Schmelzpunkt: 2740O (Zersetzung).
Beispiel 11:
Das Tropin-4-chlorphenyläther wird in Analogie zum in
den vorherigen Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt. Siedepunkt: 117-118°C/0.08 Hgmmj n|° = 1.5565.
Das erhaltene (Dropinather festigt sich schnell bei
Stehen und schmilzt bei 41-430C. Das Hydrochlorid des Produktes
wird üblicherweise hergestellt. Schmelzpunkt: 2740C
(Zersetzung).
!Toxicität: 101 mg/kg s.c. an Mäusen,
Analyse: B% = 4,86j (berechnet 4.86)} Cl% = 12.16
(ber,: 12.36).
Beispiel 12:
Beispiel 12:
Zur Herstellung des Tropin-3-trifluormethyl-phenyl)-äthers
werden 36.6 g Tropin-methansulphonat mit 40 g 3-Trifluormethylphenolat in 200 ml Dimethylformamid nach
dem beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird wie oben angegeben aufgearbeitet. Der Siedepunkt des Tropin-3-trifluormethyl-phenyläthers beträgt 99-10O0C/
0.15 Hgmm. n^ = 1.4980. Das Hydrochlorid des Produktes
wird üblicherweiae hergestellt und schmilzt bei 253°Ce To-
' ' ^ ÜÜ9887/193Ö
©AD ORIGINAL
xicität: 109 mg/kg s.c. und 100 mg/kg i.v. an Mäusen.
Analyse: C% = 55.56 (ber. 5ö»9ö){ H% = 5.98 (ber. 5.95).
Beispiel 13:
44.0 g Tropin-methansulphonsäureester werden mit 48.0 g Natri\im-2,4-Dichlorphenolat in 200 ml Dimethylformamid
4 Stunden lang bei 1000C erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch nach dem in den vorherigen Beispielen beschriebenen
Verfahren aufgearbeitet wird. Der Siedepunkt des erhaltenen
'fropin-(2,4-dichlorphenyl)-äthers beträgt 155°Ö/0.25
Hgmm; n§° = 1.5630.
Das Hydrochlorid des Produktes schmilzt bei 2530C nach
Kristallisierung aus Aethanol-Aether,
Beispiel 14:
Man* verfährt wie im Beispiel 13 mit dem Unterschied,
dass als Ausgangsstoff Natrium-3,4-dichlorphenolaY angewendet
wird. Der Siedepunkt des erhaltenen Tropin-(3,4~Diehlorphenyl)-äthere
beträgt 155-156°G/0.5 Hgmm. n^°=1.567O.
Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweise hergestellt. Schmelzpunkt: 2550C.
Beispiel 15:
Beispiel 15:
55.0 g Tropin-methansulphonsäureester und 57·9 S
Natriumpentachlorphenolat werden 4 Stunden lang bei 1000C
erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Methode aufgearbeitet. Das
Tropin-pentachlorphenyläther ist ein Feststoff und schmilzt
bei 135-1360C (nach Kristallisierung aus Azeton). Das Hydrochlorid
des Produktes schmilzt bei 2550C (Zersetzung) und let im Wasser massig löebar.
Analyse: gefunden: 0% = 39.25j H% = 3.4O| N% = 3#23.
Analyse: gefunden: 0% = 39.25j H% = 3.4O| N% = 3#23.
009887/193Ö
berechnet: C% = 39A73 H% = 3.55; W>
- 3.29. Beispiel 16:
65.7 S Tropin-methansulphonsäureester werden alt
71.4 g Natrium-4-chlor-3,5-dimethyl-phenolat in 300 ml
Dimethylformamid üblicherweise umgesetzt. Das unreagierte 4-Chlor-3,5-dimethyl-phenol wird entfernt, wonach ein
Teil des Hydrochloride des erhaltenen Tropinäthers ausscheidet. Dieses Produkt wird durch Filtrieren isoliert.
Die erhaltene Base ist eine kristalline Substanz und schmilzt bei 970C nach Kristallisierung aus einem Gemisch
von Aethanol und Benzin, Das Hydrochlorid~wird üblicherweise
hergestellt und aus Aethanol urakrtfitallisiert.
Schmelzpunkt: 2840C (Zersetzung).
Analyse: gefunden: C% s 60.54; H% = 7.19} E% as 4.54;
Analyse: gefunden: C% s 60.54; H% = 7.19} E% as 4.54;
Cl% s 11,-01
bereehnet:C% s 60,76; W> = 7#33; W> = 4.43;
bereehnet:C% s 60,76; W> = 7#33; W> = 4.43;
3-Methyl-4-chlor-phenol wird üblicherweise in das
Phenolat überführt. 74,8 g des erhaltenen Phenolate werden in 350 ml Dimethylformamid mit 77·Ο g Tropin-methansulphonsäureester
nach der in den vorherigen Beispielen mitgeteilten Methode umgesetzt. Das ßeaktlonsgemisch wird
herkömmlicherweise aufgearbeitet. Das erhaltene Tropin-
-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-&her siedet bei etwa 145°C/
0.2 Hgmm und kristallleiert sofort nach Abkühlen. Das Hydrochlorid
des Produktes wird im Aöthanol-Aether als Medium hergestellt, Schmelzpunkt: 2630O (Zersetzung). ·
Analyse: C% = 59.42; H$ = 7.36? H% β 4.58.
- 18 -
9887/1930 bad original
berechnetr C% « 59.60} H% = 7.00;
Beispiel 18:
2-Hydroxy-diphenyl wird durch Dehydratisierung
in Benzol mittels wässriger Natronlauge in das entsprechende Phenolat überführt. 62.4 g des Produktes werden in
250 ml Dimethylformamid mit 55.Og Tropinmethansulphonsäureester
üblicherweise umgesetzt und das Reaktionsgemisah wird nach der in den vorherigen Beispielen beschriebenen
Methode aufgearbeitet. Das erhaltene Iropt2r5-diphenylyläther
ist eine kristalline Substanz, Schmelzpunkt: 85°0 (nach Umkristallisierung aus wässrigem Aethanol). Das
Hydrochlorid des Produktes schmilzt bei 2530C (Zersetzung)
nach Kristallisierung aus Aethanol-Aether, Das Salz wird
üblicherweise hergestellt«
Beispiel 19:
Beispiel 19:
104.6 g Natrium-p-nitro-phenolat werden in 450 ml
Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst, worauf
110.0 g Tropinmethansulphonsäureester zugegeben werden und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang auf einem siedenden
Wasserbad erhitzt"wird. Nach üblicher Aufarbeitung erhält
man Tropin-4-nitro-phenyl-äther in Form von blassgelben
Kristallen. Schmelzpunkt: 105-1080G. Analyse: gefunden: C% = 62.84; H% = 6.63} N% = 10.36.
berechnet: G>o = 64.10,- 11% = 6.92; N% = 10.68.
Das Hydrochlorid des Produktes schnilzt boi 283°C.
Beispiel 20:
Zur Herstellung der Tropin-Aryläther kann anstatt düß llatriumphenolats auch Kaliumphenolat angewendet v/erden
D?iG Tr op in-pheny lather (Beispiel 3.) kann auch derartig
ϋΟ9βί?/Ί939
to
hergestellt werden, dass man 63*0 g Kaliumphenolat in
300 ml Dimethylformamid aufnimmt, 62,0 g Tropinmethansulphonat
zufügt und das Reaktionsgemisch nach dem in den vorherigen Beispielen beschriebenen Verfahren aufarbeitet*
Das erhaltene rohe Tropin-phenyl-äther wird wie Im Beispiel
3 einer Vakuumdestillation unterworfen bzw, aus Petroläther kristallisiert. '
Beispiel 21:
Beispiel 21:
" 2»l g des Eropin-phenyläthers (dieses Produkt wird
nach Beispiel 3 oder 20 hergestellt) werden in 10 ml Azeton
gelost, worauf unter Kühlung auf -200O eine Lösung von 5ml
Azeton und 1 ml kondensiertem Methylbromid zugefügt und das Eeaktionsgemisch in einem druckbeständigen Bombenrohr
bei 800C 5 Stunden lang erwärmt wird. Das erhaltene Rohprodukt
(2k7 g) wird aus einer dreifachen Menge von heissssem
Aethanol umkristallieiert. Der Schmelzpunkt des N-
-Methyl-3-phenoxy-tropaniumbromids beträgt 2080C (Zersetzung)
.
Analyse: gefunden: 0% = 57^43; H% = 7,59; Wo ~ 4,67;
Analyse: gefunden: 0% = 57^43; H% = 7,59; Wo ~ 4,67;
Br% = 25.63.
berechnet:C%=57.69; H% = 7.10; N% = 4.49;
berechnet:C%=57.69; H% = 7.10; N% = 4.49;
Br% = 25.59.
Beispiel 22:
Beispiel 22:
6,9 g Tropin-thiophenyl-äther (das Produkt wird
nach Beispiel 5 hergestellt) werden in 25.0 ml Azeton gelöst und mit einer Lösung von 5 ml Azeton und 1.6 ml kondensiertem
Methylbromid unter Tiefkühlung versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird einige Stunden bei 800C erwärmt. Das erhaltene N-Methyl-phenylthio-3-tropaniumbromid schmilzt bei
BAD ORIGINAL
- 20 009887/1939
240° nach Umkristallisierung aus Aethanol. Die kristalline Substanz ist im Wasser ausgezeichnet lösbar.
Analyse: gefunden: C% = 54.68? E% = 6.55? B% = 4.45?
B% =r 9.77? Br% = 24.37.
berechnet:C% = 54.88? lffl = 6.76? N% = 4.27?
B% = 9,77? Br% = 24,34. '
Beispiele 23^-26:
Die folgenden Verbindungen werden nach dem in den vorherigen Beispielen mitgeteilten Verfahren hergestellt.
Die Formell der hergestellten Produkte, sowie deren physisehen Konstanten und Analyse sind in der nachkommenden
Tabelle angegeben.
Produkt Schmelz- ' Analyse
k Cl% (ber.) G% (ber.) H& (ber.) K% (ber.)
23.Tropin-. 122 77.78 (78.00) 6.91 (7.79) 2.90 (4.33)
(4*benzyl-
phenyläther
Tropin- 253 9<58 (9.85)Ä52 (70.08) 7·62 (7.28) 4.17 (3.89)
(4»-benzyl- (Zeret)
oxy)-
phenyl-
äther . HOl
·97) 6.32 (6.54) 4,64 (5.34)
phenyl- 160
tropin- 0.4mm
äther
tropin- 0.4mm
äther
3,5-Di- 267 11.68(10.99)53*0(52.11) 5.99 (5.62) 4.29 (4.34)
chlor- (Zerst)
phenyl-
tropin-
äther .HOl
- 21 -
009887/1939
Produkt Schnelz- Analyse
punkt Gl% (ber*) C% (ber.) H% (ber.) S% (ber,)
2$.Tropia- ?6 78.81 (78.72) 10.05 (9.72) 5,56 (5.40)
545
phenyläther
Tropin- 290 11.69 (11*55) 69.84 (69.01) 8.91 (8.86) 4.93 (4.7?)
-3,4,5- (ZÖ
trlmettyl phenyl-
ather.H0l '....'
26.Tropin- Sp 79.07 (79.08) 10.05 (9.96) 5.07 (5.12)
(4-tertiärbutyl)^
0.2 mm
phenyiäther
Tropin- 290 11*16(11.44) 70.06 (69.%) 9.42 (9.11) 4.71 (4.52)
(4-tertiär-(Ze3St)
butyl)-phenyl-
äther.HOl
- 22 -
BAD ORIGINAL
009887/1939
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE1, Verfahren zur Herstellung von Tropinäthern der allgemeinen FormelH2 rCH2CH - R4 - R5 I,sowie von Salzen und/oder quaternären Salzen dieser Verbindungen , (worinR, Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe ist; Rp Wasserstoff, oder eine Methylgruppe darstellt;R, ein Kohlenwasserstoffradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;R^ Sauerstoff, oder Schwefel ist;Rc eine niedere Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe darstellt), dadurch ge-kennzeichnet, dass man ein Tropinsulphonsäureester der allgemeinen Formel» gh C CH2 II.H-OSO0Rc(worin R-,, R2 und R, dieselbe Deutung wie oben besitzen und Rg eine niedere Alkylgruppe, oder einen Arylrest dar~ stellt) mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR5-R4- Me III,(worin R4 und R^ dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und- 23 -Ü09887/1939 ·Ke ein Alkalimetall ist;, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz und/oder in ein Quaternärsalz überführt,2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelgegebenen falls III, einsetzt, in welcher Rc eine,/durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, Halogen-, Trifluormethyl-, niedere Alkoxy-, Karbalkoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen substituierte Arylgruppe ist,5. Verfahren nac'h Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III. einsetzt, in welcher die Rc Arylgruppe aus mehreren, vorteilhaft aus 2-Phenylgruppen kondensiert ist.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenolat bzw« Alkoholat der allgemeinen Formel III. in einem überschuss bis zu 50 % verwendet wird«,5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4·, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40-1000C durchgeführt wird»6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Dimethylformamid durchgeführt wird,7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I. in ihre mit organischen oder anorganischen Säuren, vorteilhaft mit Chlorwasserstoff, Schwefelsäure5 Bromwasserstoff, Salpetersäure, Toluol-- 24 -
m;<->: :<-- - 009887/1939SS"sulphonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure usw. gebildeten Säureadditionssalze überführt, oder die freie Base aus einem Salz freisetzt oder ein entstandenes Salz in ein anderes, pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt,8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I» in ein quaternäres Salz überführt, wobei die Reaktion vorteilhaft durch Anwendung von niederen Alkylhalogeniden durchgeführt wird.9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, © dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgeminen Formel I. oder deren Säureadditionssalze oder quaternären Salze gegebenenfalls . nicli Zusetzen von Additionsmitteln in Form von Tabletten, Dragees, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen, injizierbaren'Präparaten usw. für den unmittelbaren medizinischen Gebrauch fertigstellt.10. Verbindungen der Formel I, sowie die Salze und quaternär«. Salze dieser Verbindungen, worinR1 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe ist,· i|R2 Wasserstoff, oder eine Methylgruppe darstellt}R, ein Kohlenwasserstoffradikal mit höchstens 4 Kohlenetoffatomen bedeutet} ιR^ Sauerstoff, oder Schwefel 1st;Re eine nieder· Alkylgruppe oder eine unsubstitulerte oder substituiert· aromatische Gruppe darstellt, 11· Verblödungen gern äs β Ansprach 10, worin R*eine Alkylgrupp« mit 1-4 Kohlenstoff«tojntm bedeutet, R1,fig, R^ und R^ dlfiwlb« Bedeutune wl· oben beaitsen und dl· |8#1ϊβ uad quettrcär· Sals« die·tr12. Verbindungen gemäss Anspruch 10,worin dii H5 Arylgruppe auß zwei oder mehreren Phenylgruppen kondensiert ist und die Salze und quaternär© Salze dieser Verbindungen,13# Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin Ec eine., gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-Irifluormethyl-, niedere Alley 1-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Karbalkoxy-, Amino-, substituierte Amino- oder Nitrogruppen substituierte Arylgruppe ist, und die Salze und quaternärθ Salze dieser Verbindungen«14, Verbindungen gemäss Anspruch IJ, worin Be eine, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Chlor-, Brom-, Methyl-, Xfchyl-, Propyl-, Butyl-, Nitro-, Amino-, liethaxy·« > oder /üthoxygruppen substituierte Phenylgruppe ist xmä die Salse und quatomare ßalae dieser Verbindungen·IUBAU OBlOiNAL
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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BRPI0411608A (pt) * | 2003-06-24 | 2006-08-08 | Neurosearch As | derivado de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano, composição farmacêutica, uso do composto, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença, um distúrbio ou uma condição de um organismo animal vivo |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0333026A1 (de) * | 1988-03-14 | 1989-09-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenoxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente |
Also Published As
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GB1164555A (en) | 1969-09-17 |
CH511231A (de) | 1971-08-15 |
US3530137A (en) | 1970-09-22 |
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