DE1955318A1

DE1955318A1 - Neue Pyrimidin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1955318A1
Application number: DE19691955318
Authority: DE
Inventors: Wyss Dr Edmond Gerard
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1968-11-08
Filing date: 1969-11-04
Publication date: 1970-06-04
Also published as: BE741376A; RO57210A; NL6916269A; IE33364B1; IL33321A0; RO57208A; ES373237A1; RO55872A; FR2024819A1; DK121440B; RO57209A; IL33321A; GB1270120A; AT307433B; NO124209B; IE33364L; RO57597A; FR2024819B1; OA03165A; US3635962A

Description

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P

Dipl.-lng. G. Dannenbdrg Dr. A. Wander AG. Dr. V. Scii^.d-

^f t^^,_o Case 500-5252

., Gr. Eschenheimer Str. 39 ^ei

Neue Pyrimidin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidin-Derivate der allg. Formel I, worin Z für Sauerstoff oder Schwefel und R für eine Alkylgruppe, worin bis zu 4 Wasserstoffatome. durch Halogenatomen insbesondere durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Alkenyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine Cycloalkylalkylgruppe steht, wobei sämtliche Substituenten bis zu 9 Kohlenstoffatome besitzen, ihre Säureadditionssalze und ihre pharmazeutischen Zubereitungen sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss kann man entweder

a) zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man

(1) Verbindungen der allg. Formel II, worin H obige Bedeutung besitzt und X für eine reaktive, mit dem Wasserstoff der N-H-Gruppe des Morpholins oder Thiomorpholins, abspaltbare Gruppe steht, mit Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt, oder

009823/1934

BAD

- 2 - 500-5252

(2) Verbindungen der allg. Formel III, worin Z , obige Bedeutung besit zt, gegebenenfalls in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten oder Metallsalzen, mit Alkoholen der allg. Formel VI, worin R obige Bedeutung besitzt und die gegebenenfalls in geeigneter reaktiver Form oder als Alkoholate vorliegen können, umsetzt, oder

b) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R¹ für eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, worin

bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbeson- ^ dere durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können und Z obige Bedeutung besitzt, und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man an Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R" für eine Alkenylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht und Z obige Bedeutung besitzt, Halogen oder Halogenwasserstoff anlagert, oder

c) zu Verbindungen der allg. Formel Ib und ihren Säureadditionssalzen gelangen,indem man aus Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R"¹ für eine durch Hydroxyl- ,, oder Halogengruppen substituierte Alkylgruppe mit bis _}i ,,,....,„

fc zu 9 Kohlenstoffatomen steht und Z obige Bedeutung . .....

besitzt. Halogen, Halogenwasserstoff oder Wasser abspaltet, oder

d) zu Verbindungen der allg. Formel Id, worin R für

eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, worin _o bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere ° durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, «> für eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkylalkylgruppe u> mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht und Z _ obige Bedeutung besitzt, und ihren Säureadditionssalzen ^ gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ie, **" worin R für eine Alkenylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, worin bis zu 4 Wasserstoffatome durch

009833/1934 bad original

- 5 - 500-5252

Halogenatome, insbesondere durch Brom-, Chlor- oder· Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Cycloalkenyl oder für eine nicht aromatische Cycloalkyl&lkylgruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen und mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, und Z obige Bedeutung besitzt, hydriert,

hierbei erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in die freien Basen überführt und die· so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die für die erfindungsgemässen Verbindungen der allg. Formel I als Substituenten.angegebenen Alkyl- oder Alkenylgruppen können sowohl geradekettig als auch verzweigt sein.

Die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I unter Verwendung des im Abschnitt a), Unterabschnitt 1) angegebenen Verfahrens kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

Verbindungen der allg. Formel II, worin sich als reaktive, mit dem Wasserstoff der N-H-Gruppe des Morpholins oder Thiomorpholine abspaltbare Gruppen, insbesondere ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, die Sulfhydrilgruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, beispielsweise die Methylthiogruppe oder eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthicgruppe, z.B. die p-Nitrobenzylthiogruppe,eignen, werden reit Morpholin bzw. Thiomorpholin, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder vorzugsweise einen niederen aliphatischen Alkohol, während 5-15 Stunden bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (20° C) und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt. Als besonders vorteilhaft hat sich die Durchführung

009823/19 3t

BAD ORIGINAL

der Umsetzung während ca. 8 Stunden bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erwiesen. Die Umsetzung kann unter den gleichen Temperatur- und Zeitbedingungen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist es in diesem Fall günstig, einen Ueberschuss an Morpholin oder Thiomorpholin zu verwenden.

Falls man von Verbindungen der allg. Formel II ausgeht, worin X für Halogen steht und zu den freien Basen der allg. Formel I gelangen will, so soll die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin oder unter Verwendung eines zumindest 100 #igen Ueberschusses an Morpholin oder Thiomorpholin durchgeführt werden.

Falls man von Verbindungen der allg. Formel II ausgeht, worin X für Halogen steht, und keine säurebindende Mittel bzw. keinen Ueberschuss an Morpholin oder Thiomorpholin Verwendet, gelangt man zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg. Formel I, woraus die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden können.

Die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I unter Verwendung des im Abschnitt a), Unterabschnitt 2) angegebenen Verfahrens kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

^ Verbindungen der allg. Formel III werden zweckmässigerweise in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten, z.B. von Halogeniden, insbesondere Chloriden, mit Verbindungen der allg. Formel VI, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Chloroform, Toluol, während 1-10 stunden unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung während 3 Stunden bei Siedetemperatur durchgeführt. Die Umsetzung kann unter den obigen Temperatur- und Zeitbedingungen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist hierbei ein Ueberschuss an Alkohol vorteilhaft.

009823/193/,

- 5 - 500-5252

Eine weitere Variante dieses Verfahrens zur Herstellung von • Verfeindungen *der allg. Formel I besteht darin, dass man Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, von Verbindungen der allg. Formel III mit Metallalkoholaten, insbesondere Alkalimetallalkoholaten, z.B. Natriumalkoholaten der Alkohole der allg. Formel VI, umsetzt. Hierbei erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise ebenfalls in einem der obengenannten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, bei den angegebenen Zeit- und Temperaturbedingungen.

Nach einer dritten Variante zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I setzt man Metallsalze, insbesondere Silbersalze, von Verbindungen der allg. Formel III mit reaktiven Derivaten von Verbindungen der allg. Formel VI, beispielsweise mit den entsprechenden Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Tosylaten, um. Hierbei erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise ebenfalls in einem der obengenannten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, bei den angegebenen Zeit- und Temperaturbedingungen .

Die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ia unter Verwendung des im Abschnitt b) angegebenen Verfahrens kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

Verbindungen der allg. Formel Ib werden in einer entsprechenden Halogenwasserstoffsäure gelöst und das Reaktionsgemisch während 1/4 - 5 Stunden auf Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 120° C, vorzugsweise zwischen 60° und 70° C, erhitzt. Eine. andere Möglichkeit besteht darin, dass man Verbindungen der allg. Formel Ib in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Benzol usw., löst und in das Reaktionsgemisch Halogen einträgt.

Die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ib unter Verwendung des im Abschnitt c) angegebenen Verfahrens kann

009823/1934

BAß ORIGINAL

- 6 - 500-5252

wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

Verbindungen der allg. Formel Ic, die eine Alkylgruppe enthalten, die durch Hydroxylgruppen substituiert ist, werden mit einem Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise Acetanhydrid einer Halogenwasserstoffsäure (insbesondere Salzsäure), Toluolsulfonsäure usw. während 1/2 - 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 50° C und Siedetemperatur des Gemisches behandelt. Vorzugsweise wird die Wasserabspaltung jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

φ Verbindungen der allg. Formel Ic, die eine Alkylgruppe enthalten, die durch vicinale Halogengruppen substituiert ist, werden zweekmässigerweise mit zweiwertigen Metallen, insbesondere Zink, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, bei Temperaturen zwischen 50° C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandelt. Vorzugsweise wird die Halogenabspaltung jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Verbindungen der allg. Formel Ic, die Alkylgruppen enthalten, die durch Halogengruppen substituiert sind, werden mit basischen " Reagenzien, z.B. einer alkoholischen Kalilauge, oder mit Natriumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Xylol, Toluol oder Benzol, bei Temperaturen zwischen 50° C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandelt. Vorzugsweise wird die Halogenwasserstoffabspaltung jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Id unter Verwendung des im Abschnitt d) angegebenen Verfahrens kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

009823/1934

BAD

- 7 - 500-5252

Verbindungen der allg. Formel Ie werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigsäureäthylester, gelöst und anschliessend in Gegenwart • eines Katalysators, z.B. eines Edelmetall-Katalysators, insbesondere Palladiumkohle oder Platinoxid, bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise bei Atmosphärendruck oder leichtem Ueberdruck bis zu 1,5 Atm. bei Zimmertemperatur.

Zu Verbindungen der allg. Formel Id kann man Jedoch auch gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ie in einem cyclischen oder geradekettigen Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethyläther, löst und anschliessend mit komplexen Hydriden, z.B. Lithiumalurainiumhydrid, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandelt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können aus den entsprechenden Reaktionsgeraischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen der Lösung bzw. durch Salzbildung, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation oder falls möglich, Destillation, gereinigt werden. Aus erhaltenen Salzen können die Verbindungen der allg. Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wässrigen Alkalimetallhydroxid-Lösungen, freigesetzt werden. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können durch Behandlung mit geeigneten organischen oder anorganischen säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Herstellung der im Abschnitt a), Unterabschnitt 1) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II, worin X für ein Halogenatom steht, kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:

009823/1934

- 8 - ' 500-5252

Verbindungen der allg. Formel IV, worin Kai für Kalogen , steht, werden mit Verbindungen der allg. Formel VI umgesetzt. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man Verbindungen der allg. Formel IV mit Verbindungen der allg. Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen -5° und +10° C aufeinander einwirken lässt und anschliessend das Reaktionsgemisch während ca. 2 Std. zum Sieden erhitzt.

Bei Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel XV mit Verbindungen der allg. Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Triäthylamin, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gelangt man zu Verbindungen der allg. Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt, die anschliessend mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, z.B. Thionylchlorid, zu Verbindungen der allg. Formel II umgesetzt werden. Zu den als Zwischenverbindungen vervendeten Verbindungen der allg. Formel V kann man jedoch auch gelangen, indem man UracJl-5- carbonsäure während 60 Stunden mit Thionylchlorid in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylformamid stehen lässt, anschliessend kurz bis zum Siedepunkt des Reaktionsgeraisches erhitzt und das Reaktionsprodukt dann mit Verbindungen der allg. Formel VI umsetzt.

Die für die obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formeln IV und VI sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden:

009823/1934

- 9 - 500-5252

!Die Ausgangsverbindungen der allg. Formel II, worin X die Suifhydrilgruppe bedeutet, erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Uracil-5 - carbonsäure mit Phosphorpentasulfid und Veresterung des Umsetzungsproduktes bzw. seines reaktionsfähigen Säurederivates, insbesondere des Halogenide, mit Verbindungen der allg. Formel VI. Durch Alkylierung bzw. Aralkylierung dieser Verbindungen gelangt man zu Verbindungen der allg. Formel II, worin X eine Alkylthio- oder eine gegebenenfalls aktivierte Aralkylthiogruppe bedeutet.

Diejenigen Ausgangsverbindungen der allg. Formel II, worin der Rest X eine andere Bedeutung besitzt als die eines Halogenatoras, der Sulfhydrilgruppe, einer Alkylthiogruppe oder einer gegebenenfalls aktivierten Aralkylthiogruppe, können in analoger Weise hergestellt werden.

Die im Verfahren des Abschnittes a), Unterabschnitt 2) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin bzw. Thiomorpholin. Das 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin erhält man seinerseits durch Behandlung von 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid mit nassem Aether.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel Ib sowie einige der Verbindungen der allg. Formel Ic, die Alkylestergruppen tragen, die durch Halogen substituiert sind, werden von der allg. Formel I umfasst und können deshalb wie die Verbindungen der allg. Formel I unter Verwendung der unter a) angegebenen Verfahren hergestellt werden. Die übrigen Verbindungen der allg. Formel Ic, die Alkylestergruppen tragen,

009823/1934

BAD ORiQINAL,

- 10 - 500-5252

die durch Halogen substituiert sind, sowie Verbindungen der allg. Formel Ie, die Alkenylestergruppen tragen, die durch Halogen substituiert sind, sowie diejenigen Verbindungen der allg. Formel Ie, die Cycloalkenyl- oder ungesättigte Cycloalkylalkylgruppen tragen, können aus den oben beschriebenen sowie bekannten Ausgangsverbindungen in der für die Verbindungen der allg. Formel I bekannten Weise hergestellt werden.

Verbindungen der allg. Formel Ic, die durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylestergruppen enthalten, sind unter der

VI allg. Formel VII, worin Z obige Bedeutung besitzt und R für eine durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe steht, zusammengefasst. Die Verbindungen der allg. Formel VII sind neu und bilden ebenso wie die nachfolgend beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Zu Verbindungen der allg. Formel VII kann man gelangen, indem man entweder

f) Verbindungen der allg. Formel VIII, worin X für eine reaktive, mit dem Wasserstoff der N-H-Gruppe des Morpholins oder Thiomorpholins abspaltbare Gruppe steht und R obige Bedeutung besitzt, mit Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt, oder

g) Verbindungen der allg. Formel III, worin Z obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Säurederivate, oder ein Metallsalz davon mit

VI

Alkoholen der allg. Formel IX, worin R obige Bedeutung besitzt, und die gegebenenfalls in geeigneten > reaktiven Formen oder als Alkoholate vorliegen können, umsetzt.

Die Verbindungen der allg. Formel VII können ebenso wie die Verbindungen der allg. Formel I in Form von Säureadditionssalzen erhalten werden. Die zur Salzbildung der Verbindungen der allg. Formel VII geeigneten Säuren sind die gleichen, die zur Salzbildung der Verbindungen der allg. Formel I verwendet werden können.

- 11 - 500-5252

Die unter f) angegebene Umsetzung kann in der im Abschnitt a), Unterabschnitt 1) beschriebenen Weise, die unter g) angegebene Umsetzung in der im Abschnitt a), Unterabschnitt 2) beschriebenen Weise durchgeführt werden.

Die Herstellung der im Verfahren des Abschnittes f) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VIII kann in der für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel II beschriebenen Weise erfolgen. Es muss hierbei jedoch , darauf geachtet werden, dass die Umsetzung der entsprechenden Ausgangsverbindungen (z.B. der Verbindungen der allg. Formel IV) mit den Hydroxylgruppen-haltigen aliphatischen Alkoholen unter geeigneten Bedingungen erfolgt, d.h. in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, in Gegenwart säurebindender Mitte.1, z.B. Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen -5° und +10° C und anschliessenden 2-stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden, so dass eine spätere Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, welche die Hydroxylgruppen der Alkylestergruppe beeinträchtigen, unterbleiben kann.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige, basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als organische Säuren haben sich hierfür insbesondere die Methansulfonsäure und Pikrinsäure und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure und Phosphorsäure als geeignet erwiesen.

009823/1934

500-5252

Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich

■χ.

günstige pharmakodynamische Wirkungen aus, insbesondere zeigen sie im Tierversuch, z.B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung. Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen den erfindungsgemässen Verbindungen und dem als bestwirksam bekannten Narkotikum Pentobarbital-Natrium. Als Mass für die hypnotische bzw. narkotische Wirkung wird diejenige i.v. Dosis (ED 50) angegeben, bei welcher 50 # der Versuchsmäuse in Seitenlage geraten. In der Tabelle sind ferner die intravenösen Toxizitäten bei der Maus als LD 50 statuiert.

Tabelle

und können daher als Heilmittel verwendet werden;

Verbindung *	Seitenlage ED 50 mg/kg i.v. (Maus)	/193/.	Toxizität LD 50 mg/kg i.v. (Maus)
2,4-bis-Morpholino-5- carboraethoxy-pyrimidin	22	>100
2,4-bis-Morpholino-5- carbäthoxy-pyrimidin	17,5	155
2,4-bis-Morpholino-5- carbi sopropoxy-pyrimidin	10	59
2,4-bis-Morpholino-5- carbobutoxy-pyriraidin	8	76
2,4-bis-Morpholino-5- carbo-sek. butoxy- pyrimidin	9,6	55
2,4-bis-Morpholino-5- carbisobutoxy-pyrimidin	4	59
0 0 9 S 2 3

500-5252

Verbindung	Seitenlage ED 50 mg/kg i.V. (Maus)	1 9 3 Λ	BAD ORIGIN.	Toxizität LD 50 mg/kg i.v. (Maus)
2,4-bis-Morpholino-5- carbisopentoxy-pyrimidin	5,1	59
2,4-bis-Morpholino-5-caibo- tert. pentoxy-pyrimidin	7,6	50
2,4-bis-Morpholino-5- earbopentoxy-pyrimidin	8,3	43
2,4-bis-Morphclino-5- carbo(pentyl(J)-oxy)- pyrimidin	10	>50
2,4-bis-Morpholino-5- carbo-(2-äthyl-butoxy)- pyrimidin	~> 8	>50
2,4~bis-Morpholino-5- carbo-(2-methyl-butcxy)- pyrimidin	~ 9	>50
2,4-bis-Morpholino-5- earballyloxy-pyrimidin	10	100
2,4-bis-Morpholino-5- carbi s obuty1en-oxy- pyrimidin	r^9	750
2,^-bis-Morpholino-S- carbo-(2,3-dibrom-2- methyl-propoxy)-pyrimidin	10	>50
2, ^-bis-Morpholino-S- carbo-(2-äthoxyäthoxy)- pyrimidin	18	220
2,^-bis-Morpholino-S- carbo-(2n-butoxy-äthoxy)- pyrimidin	11	>50
009823

500-5252

	Seitenlage ED 50 mg/kg i.v. (Maus)	Toxizität LD 50 mg/kg i.v. (Maus)
2,4-bis-Morpholino-5- cärbocyclohexoxy-pyri- midin	9	87
2,4-bis-Morpholino-5- carbocyclopentoxy- pyrimidin	13	>50
2,4-bis-Morpholino-5- carbocycloheptoxy- pyrimidin	8	>50
2,4-bis-Morpholino-5- cyclohexylmethylen- oxycarbonyl-pyrimidin	8	y 50
Pent obarbi tal-Natrium	33	8o

Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam sind als das Pentobarbital-Natrium und zudem eine wesentlich grossere therapeutische Breite(Quotient zwischen LD 50 und ED 50) aufweisen.

Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säureadditionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkoseraittel Verwendung finden.

009823/193/,

Die zum Erzielen der gewünschten Wirkung zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I beträgt zwischen ■ 125 bis 1500 mg, insbesondere 125 bis 500 mg.

Die Verbindungen gemäß Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können in Form von pharmazeutische Zubereitungen, wflche neben dem Wirkstoff organische oder anorganisc-rhe, feste oner flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral .verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.

Die Verbindungen der allg. Formel VII sind wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I. Die Verbindungen der allg. Formel VII und ihre Säureadditionssalze besitzen pharmakodynamische Eigenschaften und können deshalb auch auf pharmazeutischem Gebiet verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

009823/193/»

, Z

7 \\ COOR¹ Ia

009823/1834

Ib

7 \S COOR"¹ Ic

500-5252

TV
COOR Id

Ie

Χ—(/ ^—COOR

II

III

Hal

Hal // \\—COHaI IV

009823/ 1934

500-5252

N
HO—//

ROH VI

X—// \\ COOR

VIII

R^VIOH IX

009823/1934

- 19 - 500-5252

Beispiel 1: 2,4-bis-Morpholino-5-earbisobutoxy~pyrimidin

11,7 S 2,4-Dichlor-5-carbisobutoxy-pyrimidin werden in 100 KiI Isobutanol gelöst und mit 11 g Triäthylamin und 8,8 g Morpholin versetzt. Das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser unter Zusatz von Eis gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin in Form eines Oeles, welches nach längerem Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt 64-68°C liefert. Das Methansulfonat dieser Base schmilzt bei l65-l67°C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,4-Dichlor-5-carbisobutoxy-pyrimidin kann wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden:

Eine Lösung von 10 g 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid in 100 ml absolutem Toluol wird unter Rühren und Eiskühlung zu einem Gemisch von 5*7 g Isobutanol, 8 g Triäthylamin und 120 ml absolutem Toluol getropft, worauf man während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser und einer 2 N wässrigen Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Man erhält 2,4-Dichlor-5-carbisobutoxy-pyrimidin in Form einer rötlich gefärbten Flüssigkeit vom Siedepunkt 14O-15O°C/O,4 mm Hg.

Beispiel 2: 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin

15,8 g 2,4-Dichlor-5-carbisobutoxy-pyrimidin werden in 80 ml Aethanol gelöst, mit 20 g Morpholin versetzt und vrährend 6,5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach

009823/ 193/·

BAB ORIGINAL

zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,4-bis-Morpholino-5-Garbisobutoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 70-75⁰C, welches mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 2,4-Dichlor-5-carbisobutoxy-pyrimidin kann wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden:

10 g 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid werden mit 50 ml Isobutanol während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gut gekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Aether gewaschen. Das erhaltene 2,4-Dihydroxy-5-ca-rbisobutoxy-pyrimidin wird mit 100 ml Thionylchlorid während 3.6 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wird abdestilliert, der Rückstand auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2,4-Dichlor-5-carbisobutoxy-pyrimidin in Form einer Flüssigkeit vom Siedepunkt 140-150° C / 0,4 mm Hg.

Beispiel 5? 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin

10 g 2,4-bis~Morpholino-5-carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid werden mit 80 ml Thionylchlorid während 2 1/2 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Thionylchlorids versetzt man zweimal mit je 40 ml trockenem Benzol und dampft jedesmal zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml Isobutanol und 50 ml absolutem Chloroform aufgenommen und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in wenig V/asser gelöst, mit 5 N Natronlauge unter Kühlen neutral gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Cfcloro-

009823/193/.

BAD ORIQtNAL

- 21 - 500-5252

formphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man 2,4-bis-Mqrpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 64-68⁰C erhält, welches mit den gemäss Beispielen 1 und 2 erhaltenen Produkten identisch ist.'

Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid kann wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden: 20 g 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid werden in ml Diäthyläther gelöst und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 3O-35°C während 1 Stunde gerührt, worauf man die Aetherphase abtrennt, mit Natriumsulfat trocknet, filtriert und bei 40°C im Vakuum eindampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird beim Kühlen kristallin und schmilzt bei 97-101⁰C. 17,3 g des so gewonnenen 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin-Hydrochloride werden in einem Gemisch aus 100 ml Benzol und 20 ml Diäthyläther suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einem Gemisch aus 18,2 g Morpholin und 18,8 g Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, 1 Stunde auf 8o°C erhitzt und heiss filtriert. Der feste Rückstand wird mit 70 ml Butanol kurz ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden bei 50⁰C im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das beim Kühlen auskristallisierte 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und wenig Aether kristallisiert. Das erhaltene Produkt zeigt einen Doppelschmelzpunkt von l65-170/225-232^oC.

009823/1934

- 22 - 500-5252

Beispiel 4; 2, ^bis-Morpholino^-earbo- (2-brom-2-metihylpropoxy)-pyrimidin

6 g 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutylenoxy-pyrimidin werden in 50 ml 66 #iger wässriger Bromwasserstoffsäure gelöst und 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach siebzehnstündigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und wässriger Natriumhydroxidlösung gegossen und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Aether gelöst und mit ätherischer Pikrinsäure versetzt. Das so erhaltene Pikrat wird mit Chloroform und Methylenchlorid durch Aluminiumoxid filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-brom-2-methyl-propoxy)-pyrimidin in Form eines OeIs, welches nach Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt 86-94°C liefert.

Beispiel 5: 2,^-bis-Morpholino^-carbo-(2,3-dibrom-2-methylpropoxy)-pyrimidin

6 g 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutenyloxy-pyrimidin werden P in 70 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren mit Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach JO Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, 30 Minuten stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI · wii»d in Aether gelöst und mit ätherischer Pikrinsäure versetzt. Das so erhaltene Pikrat wird mit Chloroform durch Aluminiumoxid filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 2,^-bis-Morpholino-S-carbo-(2,5-dibrom-2-methylpropoxy)-pyrimidin in Form eines OeIs, welches nach Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt 102-110⁰C liefert.

009823/1934

Beispiel 6: 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutylenoxypyrimidin

Eine Lösung von 5,3 g 2,4-bis-Morpholino-5-carbonsäure-(2-hydroxy-2,2-dimethyl-äthylester')-pyi¹imidin in δ ml Essig« Säureanhydrid wird 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit 2 N wässriger Kaliunibicärbonatlösung gewaschen, mit. Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutylenoxy-pyrimidin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 69--7O⁰C.

Die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten 2,4-bis-Morpholino-S-ca-rbonsäure-f^-hyaroxy-g^^dimethyl-äthylester)-pyrimidins kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

10 g 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin-Hydrcchlorid werden mit 8o* ml Thionylchlorid während 2 1/2 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Thionylchlorid3 versetzt man zweimal mit je 40 ml trockenem Benzol und dampft jedesmal zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 24,5 ml 2,2-Dimethyl-äthylenglykol und 50 ml abs. Chloroform aufgenommen und anschliessend während 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 5 N Natronlauge unter Kühlen neutral gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Cnioroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und hierbei das 2,4-bis-Horpholino-5-carbonsäure-(2-hydroxy-2,2-dimethyl-äthylester)-pyrimidin erhalten.

BAD ORIGINAL

009823/ 1 9 3 Λ

- 24 - 500-5252

Beispiel J: 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin

5,2 g 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutylenoxy-pyrimidin werden in 20 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 0,5 S 5 ^iger Palladiumkohle versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und 1,3 Atmosphärendruck unter Rühren bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxid filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man mit dem Produkt von Beispiel 1 identisches 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin in Form eines OeIs, welches nach längerem Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt 64-68⁰C liefert.

Beispiel 8; 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopropoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbisopropoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopropoxy-pyrimidin in Form eines Oeles.

Pikrat: Das erhaltene OeI wird in Aether gelöst und mit ätherischer Pikrinsäure versetzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus Methanol/ Wasser kristallisiert. Man erhält 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopropoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt 170-172⁰C.

Beispiel 9: 2,4-bis-Morpholino-5-carbobutoxy-pyrlmidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbobutoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholinc-5-earbobutoxy-pyrimidin und daraus durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,4-bis-Morpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt l62-l66°C.

009823/1934

BAD OFUGlNAJ-

- 25 - 500-5252

Beispiel 10; 2,^-bis-Morpholino-S-carbo-sek. butoxy- * pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-sek. butoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-sek. butoxy-pyrimidin und daraus durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-sek. butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt 158-160⁰C.

Beispiel 11: 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. pentoxypyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,4-Diehlor-5-carbo-tert. pentoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. pentoxy-pyrimidin und daraus durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. pentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt 165-166°C.

Beispiel 12; 2,4-bis-Morpholino-5-carbohexoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbohexoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbohexoxy-pyrimidin und daraus durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,^-bis-Morpholino-S-carbohexoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt.121-125⁰C.

Beispiel 13; 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,4~Dichlor-5-carbisopentoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin und daraus durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt l60-l64°C.

009823/1934

- 26 - 500-5252

Beispiel l4r 2,4-bis-Morpholino-5-carbäthoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbäthoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbäthoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 92-94°C.

Beispiel 15: 2,4-bis-Morpholino-5-carbomethoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichior-5-carbomethoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbomethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt ) 117-120⁰C.

Beispiel l6: 2,4-bis-Morpholino-5-carbopropoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbopropoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholinc-5-carbopropoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 68-75°C

Beispiel 17: 2_J4-bis-Morpholino-5-carbopentoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend w von 2,4-Dichlor-5-carbopentoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbopentoxy-pyrimidin und daraus durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,4-bis-Morpholino-5-carbopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt 156-159⁰C.

Beispiel l8; 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. butoxypyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-tert. butoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. butoxy-pyrimidin und daraus

-0 0 9 8 2 3/ 1 934

- 27 - 500-5252

durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt 188-191°C.

Beispiel I9; 2,4-bis-Korpholino-5-carbononoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbononoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbononoxy-pyriinidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 20: 2,4-bis-Morpholino-5-carboheptoxy-pyrirnidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carboheptoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Kiorpholino-5-carboheptoxy-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 23»; 2,4-bis-Morpholino-5-carboctoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carboctoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carboctoxy-pyriniidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 22'; 2,4-bis-Horpholino-5-carbocyclohexoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2_ί4-Dichlor-5-carbocyclohexoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5~carbocyclohexoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 91-96⁰C.

Beispiel ?.J>: 2,4-bis-Morpholino-5-carballyloxy-pyrimidin Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend

009823/1934

* ORIGINAL

- 28 - 500-5252

von 2,4-Dichlor-5-carballyloxy-pyriInidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carballyloxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 8l,5-85,5°C.

Beispiel 24; 2,4-bis-Morpholino-5-carbocyclopentoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbocyclopentoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbocyclopentoxy-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs. Das Methansulfonat dieser Base schmilzt bei l67-l68°C.

Beispiel 25; 2_>4-bis-Morpholino-5-carbocycloheptoxy~pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbocycloheptoxy-pyrirnidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbocycloheptoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 9O-94°C.

Beispiel 26; 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(pentyl(3)-oxy)-

ψ pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-(pentyl(5)-oxy)^pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(pentyl(5)-oxy)-pyrimidin und daraus durch Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(pentyl(3)-oxy)-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt 167-169⁰C.

Beispiel 27; 2,4-bis-Morpholino-^-cyclohexylmethylenoxycarbo· nyl-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend

M 9 8 2 3 / 1 9 3 A

BAD ORIGINAL

955318

- 29 - ^: 500-5252

von 2, 4-Dichlor-5-cyclohexylmethylenoxyearbonyl-pyrimidin, erhält man ^^-bis-Morpholino-S-cyclohexylmethylenoxycärbonyl-pyrimidin vom Schmelzpunkt 95-99⁽

^>OC.

Beispiel 28: 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutylenoxy"pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbisobutylenoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutylenoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 68-7O°C, welches mit dem gemäss Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch ist. .

Beispiel 29t 2,4-bis-Morpholino-5-carbobuten(2)oxy-pyrimidln

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbobuten(2)oxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbobuten( 2) oxy .-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel J>0: 2,4-bis-Morpholino-5-oarbo- (2-methyl-butoxy) -pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-(2-methyl-butoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino~5-carbo-(2-methyl-butoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 9O-94°C.

Beispiel 3I: 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-äthyl-butoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-ca-rbo-(2-äthyl-butoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-äthyl-butoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 113-ll6°C.

009823/ 1 93A

- 50 - 500-5252

Beispiel 32; 2,4-bis-Morpholino-5~carbo-(2,2-dimethylpropoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,^-Diehlor-S-carbo-(2,2-dimethyl-propoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2,2-dimethyl-propoxy)-pyrimidin und daraus nach Umsetzung mit Pikrinsäure das 2,^-bis-Morpholino-S-carbo-(2,2-dimethyl-propoxy)-pyrimidin-Pikrat vom Schmelzpunkt l62-i64°C.

Beispiel 33; 2, ^-bis-Morpholino^-carbo-(2-brom-2-methylpropoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,^-Dichlor-S-carbo-(2-brom-2-methyl-propoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-brom-2-methylpropoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 86-94°C, welches mit dem gemäss Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3^: 2,^-bis-Morpholino-S-carbo- (2, 3-dibrom-2-methy1-propoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-(2,3-dibrom-2-methyl-propoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2,3-dibrom-2-methyl-propoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 102-110⁰C, welches mit dem gemäss Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 35: 2,4-bis-Morpholino-5-ca-rbo-(l,3-aichlor-isopropoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-(l,3-dichlor-isopropoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis~Morpholino-5-carbo-(l,2-dichlor-isopropoxy)-

009823/ 1934

- 31 - 500-5252

pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Oels.

Beispiel 36: 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin

9,8 g 2,4-Dichlor-5-carbisobutoxy-pyrimidin werden in 90 ml absolutem Aethanoi gelöst und mit 10 g Triäthylamin und 8,6 g Thiomorpholin versetzt. Das Gemisch wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst und mit ätherischer Pikrinsäure versetzt. Das nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Pikrat wird mit Chloroform durch Aluminiumoxid filtriert. Durch Eindampfen der Chloroformlösung erhält man 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin in Form eines Oels, welches nach Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt 96-98⁰C liefert.

Beispiel 37; 2,4-bis-Thio^norpholino-5-carbocyclohexoxypyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 36, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbocyclohexoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbocyclohexoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt ll6-122°C.

Beispiel 38; 2,4-bis-Thioniorpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 36, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-S-carbisopentoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 77-82°C.

009823/193/,

- 32 - ' 500-5252

Beispiel 39: 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 36, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbobutoxy-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 63-69⁰C.

Beispiel 40: 2,4-bis-Morpholino-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin

13 g 2,4-Dichlor-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit l8 g Morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden auf 70⁰C erwärmt, anschliessend mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltene viskose Flüssigkeit wird durch Aluminiumoxid filtriert, wobei man 2,4-bis-Morpholino-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren Gels erhält.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 2,4-Dichlor-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin kann wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden:

Eine Lösung von 10 g 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäure-chlorid fc in 30 ml absolutem Benzol wird unter Rühren und Eiskühlung zu einem Gemisch von 4,3 g 2-Aethoxyäthanol, 7 g Triäthylamin und 100 ml absolutem Benzol getropft, worauf man 25 Minuten auf 85⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessenc während I5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2,4-Dichlor-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin in Form einer gelblichen Flüssigkeit.

009823/ 1

- 55 - 500-5252

Beispiel 4l: 2,4-bis~Morpholino-5-carbo- (2-methoxy-äthoxy)-• pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in. Beispiel 40, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor~5-carbo-(2-methoxy-äthoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-methoxy-äthoxy)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 42: 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-isopropyloxyäthoxy) -pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 40, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-(2-isopropyloxy-äthoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-isopropyloxyäthoxy) -pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 45t 2,4-bis-Morpholino~5-carbo-(5-methoxy-butoxy)· pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 40, jedoch ausgehend von 2,4-DiChIOr-S-Ca^o-(5-methoxy-butoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(5-methoxy-butoxy)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 44; 2,4~bis-Morpholino-5-carbo~(2n-butoxy-äthoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 40, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-(2n-butoxy-äthoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2n-butoxy-äthoxy)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 45: 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(l,5-dimethyl-5-methoxy-butoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 40, jedoch ausgehend

009823/ 1934

- 54 - 500-5252

von 2,4-Dichlor-5-carbo-(l,3-dimethyl-3-methoxy-butoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(l,3>dimethyl-3-methoxy-butoxy)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 46: 2, ^-bis-Morpholino^-carbo- (2-hexoxy-äthoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 40, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo-(2-hexoxy-äthoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo~(2-hexoxy-äthoxy)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 47: 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- (1 -methyl-2-methoxyäthoxy)-pyrimidin

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 40, jedoch ausgehend von 2,4-Dichlor-5-carbo- (l-methyl-2-methoxy-äthoxy)-pyrimidin, erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(l-methyl-2-methoxyäthoxy)-pyrimidin in Form eines nicht destillierbaren OeIs.

Beispiel 48; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

^ Für die Herstellung von Tabletten können die Produkte gemäss vorliegender Erfindung z.B. mit Lactose gemischt und mit Wasser, Paraffinöl, 0,5 #iger Natriumalginatlösung oder 5 #iger Gelatinelösung granuliert werden. Das trockene Granulat wird in Gegenwart von üblichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Talk, Maisstärke, kolloidale Kieselsäure oder Magnesiumstearat*zu Tabletten gepresst.

Auf diese Weise erhält man z.B. Tabletten der folgenden Zusammensetzung :

009823/19 3 Λ

- 55 - 500-5252

2,^bis-Morpholino-S-carbisobutoxy-

pyrlmidin 250 mg

Lactose 100 mg

Gelatine 2 mg

Maisstärke 50 mg

Talk 15 mg

Magnesiumstearat 5

Die Tabletten sind Bit einer Bruchkerbe versehen.

009823/193*.

Claims

500-5252

Pat ent ans priiche

Lt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z für Sauerstoff oder Schwefel und R für eine Alkylgruppe, worin bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Alkenyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine Cycloalkylalkylgruppe steht, wobei sämtliche Substituenten bis zu 9 Kohlenstoffatome besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

(1) Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt und X für eine reaktive, mit dem Wasserstoff der N-H-Gruppe des Morpholins oder Thiomorpholins abspaltbare Gruppe steht, mit Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt, oder

(2) Verbindungen der Formel III, worin Z obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Form von reaktionsfähigen Säurederivaten oder Metallsalzen, mit Alkoholen der Formel VI, worin R obige Bedeutung besitzt, die gegebenenfalls in geeigneter reaktiver Form oder als Alkoholate vorliegen können, umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ für eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, bei welcher bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatorne, insbesondere durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können,und Z obige Bedeutung

009823/1934

besitzt, an Verbindungen der Formel Ib, worin R" für eine Alkenylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht und Z obige Bedeutung besitzt, Halogen oder Halogenwasserstoff anlagert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib aus Verbindungen der Formel Ic, worin R'" für eine durch Hydroxyl- oder Halogengruppen substituierte Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht und Z obige Bedeutung besitzt, Halogen, Halogenwasserstoff oder Wasser abspaltet,.oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, worin

IV
R für eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, bei welcher bis zu k Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht und Z obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel Ie, worin R für eine Alkenylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, bei welcher bis zu 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, inbesondere durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Cycloalkenyl- oder für eine nicht aromatisch· Cycloalkylalkylgruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen und mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen steht, und Z obige Bedeutung besitzt, hydriert,

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in die freien Basen oder Säureadditionssalze überführt.

009823/1934

- 38 - 500-5252

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII,

VI

worin Z für Sauerstoff oder Schwefel und R für eine durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe steht« dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel VIII, worin X für eine reaktive,

mit dem Wasserstoff der N-H-Gruppe des Morpholins oder

' VI

Thiomorpholine abspaltbare Gruppe steht und R obige

Bedeutung besitzt« mit Morpholin oder Thiomorpholin oder

b) Verbindungen der Formel III, worin Z obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen

Säurederivate oder ihrer Metallsalze» nit Alkoholen

VI der Formel IX, worin R obige Bedeutung besitzt, die gegebenenfalls in geeigneten reaktiven Fornen oder als Alkoholate vorliegen können, umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in die freien Basen oder Säureadditionssalze überführt.

009823/1934

- 39 - 500-5252

Deutschland

5. Verbindungen der Formel I, worin Z für Sauerstoff oder Schwefel und R für eine Alkylgruppe, worin bis zu 4 Wasserstoff atome durch Halogenatome, insbesondere durch Brom-, Chlor- oder Fluoratome, ersetzt sein können, für eine Alkenyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine Cycloalkylalkylgruppe steht, wobei sämtliche Substituenten bis zu Kohlenstoffatome besitzen, und ihre Säureadditionssalze.

4. 2,^-bis-Morpholino-S-carbisobutoxy-pyrimidin.

5. 2,^bis-Morpholino-S-carbo-(2-brom-2-methyl-propoxy)-pyrimidin.

6. 2, ^bis-Morpholino-S-carbo- (2, >-dibrom-2-raethyl-propoxy) pyrimidin.

7. 2,^-bis-Morpholino-S-carbisobutylenoxy-pyrimidin. 8· 2,4-bis-Morpholino~5-carbisopropoxy-pyrimidin.

9. 2,4-bis-MoΓpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin.

10. 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-sek. butoxy-pyrimidin.

11. 2,¹t-bis-Morpholino-5-carbo-tert. pent oxy-pyrimidin.

12. 2, ^-bis-Morpholino-S-carbohexoxy-pyrimidin.

13. 2,ⁱi-bis-Morpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin.

14. 2,^-bis-Morpholino-S-carbäthoxy-pyrimidin.

15. 2,4-bis-Morpholino-5-carbomethoxy-pyrlmidin.

16. 2,^-bis-Morpholino-S-carbopropoxy-pyrimidin.

0 Γ 9 8 2 3 / 1 9 3 U

1 9 5 5 31 β

- 40 - 500-5252

Deutschland

17· 2,^bis-Morpholino-S-carbopentoxy-pyrimidin.

18. 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert. butoxy-pyrimidin.

19. S^-bis-Morpholino-S-earbononoxy-pyrimidin.

20. 2,4-bis-Morpholino-5-carboheptoxy-pyrimidίn.

21. 2,4-bis-Morpholino-5-carboctoxy-pyrimidin.

22. 2,4-bis-Morpholino-5-earbocyclohexoxy-pyrimidin. ψ 25. 2,4-Ms-MOrPhOUnO-^-carballyloxy-pyrimidin.

24. 2,4-bis-Morpholino-5-carbocyclopentoxy-pyrimidin.

25. 2,4-Ms-MOrPhOlInO-S-Ca^OCyCIo]IePtOXy-pyrimidin.

26. 2,4-bis-Morpholino-5-carbo -(pentyl (3)-oxy)-pyrimidin.

27. 2,4-bis-MoΓpholino-5-cyclohexylmethylenoxycarbonyl-pyΓimidin.

28. 2,4-bis-Morpholino-5-carbobuten~(2)oxy-pyrimidin.

29. 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-methyl-butoxy)-pyriraidin. ^ 50. 2,4-Ms-MOrPhOlInO-S-CaPbO-(2-äthyl-butoxy)-pyrimidin.

51. 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2,2-dimethyl-propoxy)-pyrimidin.

?2. 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(1,5-dichlor-isopropoxy)-pyrimidin.

35. 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin.

54. 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbocyclohexoxy-pyrimidin.

55. 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin.

56. 2,4-bis-Thiomorpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin.

57. 2,4-bis-Morpholino-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin.

009823/193 4

- 4i - 500-5252

Deutschland 58. 2,^-bis-Morpholino-S-carbo-(2-methoxy-äthox$-pyrimidin.

59· 2,^-bis-Morpholino-S-carbo-(2-isopropyloxy-äthoxy)-pyriraidin. 40. 2,4-Ms-MOrPhOlInO-S-Ca^o- (3-methoxy-butoxy)-pyrimidin. 41· 2,^-bis-Morpholino-S-carbo-(2n-butoxy-äthoxy)-pyrimidin.

•t-

42. 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(l,5-dimethyl-3-methoxy-butoxy)-pyrlmidin·

4-3. 2,4-Ms-MOrPhOlInO-S-Ca^o-(2-hexoxy-äthoxy)-pyrimidin.

44. 2, 4-Ms-MOrPhQlInO-S-Ca^o- (l-methyl-2-methoxy-äthoxy) pyrimidin.

45. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.

46. Verbindungen der Formel VII, worin Z für Sauerstoff oder

VI
Schwefel und R für eine durch Hydroxylgruppen substituierte

Alkylgruppe steht.

47. 2,4-bis-Morpholino-5-carbonsäure-(2-hydroxy-2,2-dimethyl äthylester)-pyrimidin.

Der Patentanwalt:

009 8 23/19.3