CH518303A

CH518303A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivate

Info

Publication number: CH518303A
Application number: CH1185769A
Authority: CH
Inventors: Gerard Dr Wyss Edmond
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1969-08-05
Filing date: 1969-08-05
Publication date: 1972-01-31
Also published as: AT307436B; BG17589A3; CH535782A; BG17588A3; BG17586A3; ES383801A1; CH535783A; CH535784A; SU394969A3; ES383800A1; AT307435B; ES383802A1; AT307437B

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivate
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, in welchem 1 bis 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere Brom-, Chloroder Fluoratome, ersetzt sind, oder gerades oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, Säure-Additionssalze davon sowie pharmazeutische Zubereitungen davon.



   Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkungen aus, insbesondere zeigen sie im Tierversuch, z.B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypotische Wirkung.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, welche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden.



  Derartige pharmazeutischen Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2     
 worin R die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin umsetzt, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen isoliert.



   Als reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin abspaltbare Gruppe eignet sich insbesondere ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, die Sulfhydrilgruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, beispielsweise die Methylthiogruppe, oder eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z.B. die p-Nitrobenzylthiogruppe.



   Die Umsetzung wird vorzugsweise während 3 bis 15 Stunden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol oder insbesondere einem Alkohol, z.B. einem niedrigen Alkanol, und bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Siedetemperatur durchgeführt. Als besonders vorteilhaft hat sich erwiesen, wenn das Reaktionsgemisch während ca. 8 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt wird.



  Die Umsetzung kann unter den obenerwähnten Bedingungen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle günstig einen   Überschuss    an Morpholin zu verwenden.



   Falls man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X Halogen bedeutet, und zu den freien Basen der Formel I gelangen will, soll die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin oder unter Verwendung eines zumindest   100%gen    Überschusses an Morpholin durchgeführt werden.



   Falls man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X Halogen bedeutet, und keine säurebindenden Mittel bzw. kein   überschuss    an Morpholin zusetzt, erhält man Salze von Verbindungen der Formel I, aus welchen die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden können.



   Zu den als Ausgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel II, worin X für ein Halogenatom steht, kann man z.B. gelangen, wenn man eine Verbindung der Formel:  
EMI2.1     
 worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R-OH, wobei R die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-OH in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart säurebindender Mittel, z.B. Triäthylamin, bei einer Temperatur von   - 5    bis   + 100C    zusammenbringt und das Reaktionsgemisch anschliessend während ca. 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.



   Falls man jedoch Verbindungen der Formel III mit dem Alkohol R-OH bei Siedetemperatur umsetzt, erhält man eine leicht isolierbare und kristallisierbare Verbindung der Formel:
EMI2.2     
 worin R die genannte Bedeutung hat, welche durch Halogenieren, z.B. mit Hilfe von Thionylchlorid, zu Verbindungen der Formel II überführt werden kann.



   Zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man jedoch auch gelangen, indem man Uracil(5)carbonsäure 60 Stunden mit Thionylchlorid in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylformamid und anschliessendes kurzes Erhitzen auf Rückfluss reagieren lässt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH umsetzt.



   Die Verbindung der Formel III und die Uracil(5)carbonsäure sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.



   Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X die Sulfhydrilgruppe bedeutet. erhält man z.B. durch Umsetzen von Uracil(5)carbonsäure mit Phosphorpentasulfid und Verestern der erhaltenen Verbindung bzw. eines reaktionsfähigen Säurederivates davon, insbesondere eines Halogenides, mit einem Alkohol der Formel R-OH.



  Durch Alkylierung oder entsprechende Aralkylierung des so erhaltenen Produktes kann man zu den Ausgangsmaterialien der Formel II, worin X eine Alkylthio- oder eine gegebenenfalls aktivierte Aralkylthiogruppe bedeutet, gelangen.



   Diejenigen Ausgangsverbindungen der Formel II, worin der Rest X eine andere Bedeutung besitzt die eines Halogenatoms, der Sulfhydrilgruppe, einer Alkylthiogruppe oder einer gegebenenfalls aktivierten Aralkylthiogruppe können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z.B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher   erläutem,    ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



   Beispiel I
11,2 g 2,4-Dichlor-5-carballyloxy-pyrimidin werden in 100 ml Isobutanol gelöst und mit 11 g Triäthylamin und 8,8 g Morpholin versetzt. Das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser unter Zusatz von Eis gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carballyloxy-pyrimidin in Form eines Öles, welches nach längerem Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt   81,5-83 ,50C    liefert.

 

   Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhielt man wie folgt:
Eine Lösung von 10 g   2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäu-    rechlorid in 100 ml absolutem Toluol wird unter Rühren und Eiskühlung zu einem Gemisch von 2,9 g Allylalkohol, 8 g Triäthylamin und 120 ml absolutem Toluol getropft, worauf man während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser und 2N Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Man erhält 2,4-Dichlor-5-carballyloxypyrimidin, welches ohne weitere Reinigung in die vorstehende Reaktion eingesetzt wird.



   Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe, erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten Produkte:   TABELLE
EMI3.1     


<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> Schmelz
<tb> Nr. <SEP> punkt
<tb>  <SEP> 2 <SEP> -CH3-C(CH3)=CH2 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 68-700C
<tb>  <SEP> 3 <SEP> -CH2-C(CH3 <SEP> - <SEP> Br)-CH2Br <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 102-1 <SEP> 100C
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> \cH;Base:
<tb>  <SEP> 4 <SEP> -cH <SEP> CH2 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> \ <SEP> / <SEP> 91-96 C
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> sulfonat:
<tb>  <SEP> 5 <SEP> -CH <SEP> sulfonat:
<tb>  <SEP> CH2-CH2 <SEP> 167-1680C
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 6 <SEP> -CH <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 90-940C
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 3
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> 7 <SEP> -CH2-CH <SEP> CH2 <SEP> Base: 

  :
<tb>  <SEP> 95-990C
<tb>  <SEP> CH3-CH3
<tb>  <SEP> 8 <SEP> -CH2-CH=CHCH3 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> Öl
<tb>  <SEP> 9 <SEP> -CH3-C(CH3 <SEP> - <SEP> Br)CH3 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 86-940C
<tb>  <SEP> CH3Cl
<tb> 10 <SEP> -CH <SEP> Base:
<tb>  <SEP> öl
<tb>  <SEP> CH2Cl
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel: EMI3.2 worin R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, in welchem 1 bis 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, oder gerades oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie Säure-Additionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI3.3 worin R die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin umsetzt, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert.