Verfahren zur Herstellung neuer Testosteronester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Adamantyl- oder 1 Adamantylmethylcarbonsäure- ester von Testosteron oder verwandten Derivaten, d.h. sie sind dadurch gekennzeichnet, dass am Kohlenstoffatom 17 die Carbonyldioxygruppe
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vorhanden ist, die ihrerseits an einen l-Adamantyl- oder 1 -Adamantylmethylrest gebunden ist.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Ester haben die Formel (I)
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in der R und R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, a eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 des Steroids, wobei, wenn a eine Einfachbindung ist, das 5-Wasserstoffatom in x-Konfigura- tion steht, und n Null oder 1 bedeuten.
Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können die folgenden 171,8-Hydroxysteroidever- wendet werden; Testosteron, 7a-Methyltestosteron, 19 -Nortestosteron, 7-Methyl- 1 9-nortestosteron, Dihydrotestosteron, 7o:-Methyldihydrotestosteron, Dihydro-19 -nortestosteron und 7-Methyldihydro- 1 9-nortestosteron.
Der Kürze halber werden diese Ausgangsmaterialien in dieser Beschreibung als Testosterone > oder das Testosteron bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist durch eine Veresterungsreaktion zwischen einer alkoholischen Komponente und einer Halogensäurekomponente gekennzeichnet. Diese Reaktion wird durch die Gleichung
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dargestellt, in der X für Chlor oder Fluor steht und Y der Rest einer entsprechenden Testosteronverbindung oder Adamantyl oder Adamantanmethyl bedeutet und Z einen entsprechenden Testosteron bedeutet, wenn Y Adamantyl oder Adamantanmethyl ist und Adamantyl oder Adamantylmethyl bedeutet, wenn Y einen Testosteronrest bedeutet. In den Fällen, in denen Y ein Testosteronrest und X Fluor sind, kann das Testosteronfluorformiat, das selbst ein wertvolles Medikament ist, isoliert werden.
Vorzugsweise können die Ester der Formel (I), in der n für 1 steht, d.h. die 1-Adamantylmethylcarbonate, durch Umsetzung des Testosteronfluorformiats mit 1 -Ada- mantanmethanol gemäss der folgenden Gleichung hergestellt werden; in der Gleichung steht Ad für den 1 -Adamantylrest, und die anderen Glieder haben die bereits genannte Bedeutung:
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Das durch Gleichung (2) dargestellte Verfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150 C, vorzugsweise von 75 bis 1250C, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B.
Benzol, Toluol, Xylol) oder in einem Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlortetrafluoräthan, Chlorbenzol) durchgeführt werden.
Die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer sind nicht entscheidend wichtig, jedoch wird vorzugsweise wenigstens 1 Mol 1 -Adamantanmethanol pro Mol Testosteronfluorformiat verwendet, wobei der erste Reaktionsteilnehmer vorteilhaft im Überschuss von beispielsweise bis zu 20 Mol pro Mol verwendet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, das als Aktivator dient und gleichzeitig den gebildeten Fluorwasserstoff absorbiert. Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise Triäthylamin, Methyldicyclohexylamin, Tri-n-hexylamin, Pyridin, os-Pico- lin, N-Methylpiperidin, Chinolin und dgl.
Der Säureakzeptor wird vorzugsweise in wenigstens äquimolaren Mengen, bezogen auf das Fluorformiat, und insbesondere im Überschuss über das letztere verwendet Feuchtigkeit wird vorzugsweise durch Verwendung von wasserfreien Reaktionsteilnehmern und Durchführung des Verfahrens unter einer inerten Atmosphäre ausgeschlossen. Der Druck und die Zeit sind nicht entscheidend wichtig. Die Produkte können nach üblichen Methoden isoliert werden.
Die Testosteronfluorformiate selbst können durch Umsetzung des Testosterons mit Carbonylfluorid hergestellt werden, und zwar gemäss der Gleichung
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bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 500C, vorzugsweise von 15 bis 300C, in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise der vorstehend im Zusammenhang mit der Reaktion gemäss Gleichung (2) genannten Art. Das Carbonylfluorid wird vorzugsweise im molaren Überschuss über das Testosteron, z.B. in einem molaren Verhältnis zwischen 2:1 und 20:1 verwendet. Die Reaktionsbedingungen sind im allgemeinen die gleichen wie bei der Reaktion gemäss Gleichung (2).
Es ist auch möglich, die vorstehend beschriebene Reaktion so durchzuführen, dass ein Adamantylalkohol gemäss der Erfindung mit dem Halogenformiat zu einem 1 -Adamantylhalogenformiat umgesetzt wird, das dann mit einem 17p-Hydroxytestosteron umgesetzt werden kann.
Beispielsweise können Ester der Formel (I), in der n für Null steht, d.h. die 1-Adamantylcarbonate, nach diesem Verfahren hergestellt werden, indem das Testosteron mit 1-Adamantylchlorformiat gemäss der Gleichung
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in der alle Symbole die im Zusammenhang mit Gleichung (2) genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird. Das Verfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 500C, vorzugsweise 5 bis 300C, in einem inerten Lösungsmittel, das aus den oben genannten Lösungsmitteln ausgewählt werden kann, durchgeführt werden. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht entscheidend wichtig, jedoch wird ebenso wie bei der Reaktion gemäss Gleichung (2) vorzugsweise wenigstens 1 Mol 1 -Ada- mantylchlorformiat pro Mol Testosteron und vorzugsweise ein Überschuss, z.B. bis zu einem molaren Verhältnis von 20:1 verwendet.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt werden, das in wenigstens äquimolarer Menge, bezogen auf das Testosteron, und vorzugsweise im Überschuss verwendet wird.
Es ist auch möglich und wird sogar bevorzugt, das tertiäre Amin gleichzeitig wenigstens als Teil des Lösungsmittels und Reaktionsmediums zu verwenden. Die im Zusammenhang mit der Reaktion gemäss Gleichung (2) genannten tertiären Amine eignen sich ebenfalls bei diesem Verfahren. Die Verfahrensbedingungen sind ähnlich wie bei der Reaktion gemäss Gleichung (2).
Ausser dem vorstehend beschriebenen bevorzugten Verfahren können andere analoge Veresterungsverfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung angewendet werden. Zu diesen Reaktionen gehört die Umesterungsreaktion, bei der ein niederer Alkylester von 1 -Adamantylkohlensäure mit einem geeigneten Testosteronalkohol zum entsprechenden Testosteron-l '-adaman- tylcarbonat umgesetzt wird.
Ein weiterer Weg zu den Estern gemäss der Erfindung ist die Umsetzung des Chlorformiats des gewünschten Testosterons mit einem Ad-OMgX oder Ad-O-Na, wobei Ad und X die bereits genannte Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I).
Als Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien genannt: 19-Nortestosteron- 1 -adamantylcarbonat Testosteron- 1 -adamantylmethylcarbonat 7x-Methyltestosteron- 1 adamantylmethylcarbonat 7x-Methyl- 19-nortestosteron- 1'-adamantylmethylcarbonat Dihydrotestosteron- 1 -adamantylmethylcarbonat Dihydro- 19-nortestosteron- 1 -adamantylmethylcarbonat 70s-Methyldihydro- 1 9-nortestosteron- 1 '-adamantylmethylcarbonat 19-Nortestosteron-l '-adamantylcarbonat Testosteron- 1 -adamantylcarbonat 7x-Methyltestosteron- 1 '-adamantylcarbonat 7x-Methyl- 1 9-nortestosteron- 1 -adamantylcarbonat Dihydrotestosteron- 1 -adamantylcarbonat Dihydro- 1 9-nortestosteron- 1 '-adamantylcarbonat
7oc-Methyldihydro- 1 9-nortestosteron- 1 '-adamantylcarbonat
Beispiel I 17;8 lydroxy-4-östren-3-on-fluorformiat (oder 19-Noflestosteronfluorforniiat)
Eine Lösung von 19-nor-Testosteron (25,0 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde. mit Carbonylfluorid (75 g) in einem Druckgefäss 10 Stunden bei 20 + 20C geschüttelt. Das Reaktionsgefäss wurde dann belüftet und mit Stickstoff gespült. Der Inhalt wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der als Rückstand verbleibende klare, viskose Sirup erstarrte, wenn er mit Hexan verrieben wurde.
Das rohe Produkt wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 17w-Hydroxy- -4-östren-3-on-fluorformiat (23,4 g) in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 83,50C erhalten wurde. [i\D2 + 340 (c 1,47, CHCl3).
Analyse für C10H25FO3:
Berechnet: C 71,3 H 7,85 F 5,92
Gefunden: C 71,42 H 7,84 F 5,88 Infrarotspektrum: A.ml' 5,50 (-COF), 6,02 (C-3 konj. C=O)
6,20 (konj. C=C) und 8,0 , (-O-COF) Ultraviolettspektrum: AmXOH 240 (e=18 000) und 312 mlt (s=79)
Die Fluorformiate von 17P-Hydroxyöstran-3-on, 178- -Hydroxy-7s-methylöstran-3-on und 17P-Hydroxy-7a-me- thyl-4-östren-4-on können in der gleichen Weise hergestellt werden,
wobei von Dihydro- 1 9-nortestosteron, 7x- -Methyldihydro- 19 9-nortestosteron bzw. 7x-Methyl- 19-nor- testosteron ausgegangen wird.
Beispiel 2
17ss-Hydroxy-4-androsten-3-on-fluorformiat (oder Testosteronfluorformiat)
Eine Lösung von 50 g Testosteron in 100 ml Methylenchlorid wurde mit 150 g Carbonylfluorid in einem Druckgefäss 10 Stunden bei 20 + 20C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise verarbeitet und das rohe Produkt durch Kristallisation aus Hexan gereinigt. Auf diese Weise wurden 45,5 g 17ss-Hydroxy-4-androsten-3-on-fluorformiat vom Schmelzpunkt 104 bis 1 060C erhalten. [oilD23 + 860 (c 2,33, CHCl3) Analyse für C20H27FO3:
Berechnet: C 71,7 H 8,13 F 5,68
Gefunden: C 72,06 H 8,03 F 5,74 Infrarotspektrum: knlnJ 5,50 (-COF), 6,0 (C-3 konj. C=O)
6,22 (konj.
C=C) und 8,0 u (-COF) Ultraviolettspektrum: #maxActOII 238 m (#=16 600).
Die Fluorformiate von 17ss-Hydroxyandrostan-3-on, 17ss-Hydroxy-7α-methylandrostan-3-on und 17ss-Hydroxy- -7α-methyl-4-androsten-3-on können in der gleichen Weise ausgehend von Dihydrotestosteron, 7a-Methyldihydro- testosteron bzw. 7-Methyltestosteron hergestellt werden.
Beispiel 3 17z-Hydroxy-4-östren-3-on-1 ' -adamantylmethylcarbonat (oder 19-nor-Testosteron-1'-adamantylmethylcarbonat)
Eine Lösung von 1,0 g 19-nor-Testosteronfluorformiat und 10 g 1 -Adamantanmethanol in 75 ml trockenem Benzol, das 0,5 ml trockenes Pyridin enthielt, wurde 24 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit bildete sich ein Feststoff (Pyridinhydrofluorid) im Rückflusskühler. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 250 ml Wasser kräftig bewegt. Die wässrige Phase wurde abgezogen und die verbleibende organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der als Rückstand verbleibende wachsartige Feststoff wurde in Hexan gelöst und die Lösung an einer Säule von Magnesiumsilicat als chromatographisches Adsorbens adsorbiert. Durch Elution mit Hexan und anschliessende Kristallisation des so erhaltenen festen Produkts aus Hexan wurden 6,8 g 1-Adaman- tanmethanol in Form von langen farblosen Nadeln erhalten. Durch weitere Elution mit Hexan, das 10% Aceton enthielt, wurde ein farbloses öl erhalten, das kristallisierte, wenn es mit Hexan verrieben wurde. Die kristallinen Schnitte wurden vereinigt und aus einem Gemisch von Hexan und Petroläther (Siedepunkt 30-600C) umkristallisiert, wobei als erstes Produkt 0,646 g 17p-Hydroxy-4- -östren-3-on- 1 '-adamantylmethylcarbonat erhalten wurden.
Eine aus Petroläther umkristallisierte Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 142,5 bis 143,5 C. [ < oc]D24 + 420 (c 1,65, CHCl3).
Analyse für C50HO4:
Berechnet: C 77,25 H 9,07
Gefunden: C 77,25 H 8,91 Infrarotspektrum: kmax 5;74 (-OCOO), 5,95 (konj. C-3 C=O) 6,08 (konj. C=C) und 8,0
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Ultraviolettspektrum: lmeat H 239 (E=17 200) und 310 mp (E=78).
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Das in diesem Beispiel verwendete l-Adamantanmethanol kann nach der Methode hergestellt werden, die von Stetter und Mitarbeitern in Ber. 92, 1629 (1959) beschrieben ist.
Nach der gleichen Methode kann 17u-Hydroxyöstran- -3-on - 1' - adamantylmethylcarbonat aus 170 - Hydroxy- -östran-3-on-fluorformiat. 17,-Hydroxy-7 x-methylöstran- -3-on-1'-adamantylmethylcarbonat aus 17p-Hydroxy-7x- -methylöstran-3-on-fluorformiat und 17ss-Hydroxy-7α-me- thyl-4-östren-3-on-1'-adamantylmethylcarbonat aus -Hydroxy-7α-methyl-4-östren-3-on-fluorformiat hergestellt werden.
Beispiel 4 J7-Hydroxy4-andrnsten-3-on-J , -adamantylmethyl- -carbonat (oder Testosteron-1'-adamantylmethylcarbonat)
Eine Lösung von 2,0 g Testosteronfluorformiat und 5,62 g l-Adamantanmethanol in 75 ml trockenem Benzol, das 0,5 ml trockenes Pyridin enthielt, wurde 30 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit bildete sich ein Sublimat von Pyridinhydrofluorid im Rückflusskühler. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Infrarotspektrum des rohen Produkts zeigte, dass ein guter Umsatz des Fluorformiats zum Carbonat erzielt worden war.
Das rohe Produkt wurde aus Hexan an Magnesiumsilicat als chromatographisches Adsorptionsmittel adsorbiert. Durch Elution mit Hexan wurden 3,1 g l-Adamantanmethanol gewonnen. Durch weitere Elution mit Hexan, das 5% Aceton enthielt, und Umkristallisation des eluierten Feststoffs aus Hexan wurden 1,5 g farblose Kristalle von 1 7 -Hydroxy-4-androsten-3 -on- 1' -adamanthylmethyl- carbonat vom Schmelzpunkt 158 bis 1590C erhalten.
[iD24 + 790 (c 1,32, CHCl6).
Analyse für C31H44O4:
Berechnet C 77,5 H 9,23
Gefunden: C 77,47 H 9,17 Infrarotspektrum: #maxNujol 5,75 (-OCOO), 5,99 (konj. C-3 C=O) 6,18 (konj. C=C) und 8,0
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Ultraviolettspektrum: XmatXoH 240 my (E=16 500)
Auf die gleiche Weise kann 173-Hydroxyandrostan-3- -on-l'-adamantylmethylcarbonat aus 17p-Hydroxyandro- stan-3 -on-fluorformiat, 17ss-Hydroxy-7,sc-methylandrostan- -3 -on- 1' -adamantylmethylcarbonat aus 17p-Hydroxy-7x- -methylandrostan-3-on-fluorformiat und 17!p-Hydroxy-70c- -methyl - 4 - androsten - 3- on-l'-adamantylmethylcarbonat aus 17ss-Hydroxy-7α
;-methyl-4-androsten-3- on-fluorformiat hergestellt werden.
Beispiel 5 17-Hydrnxy-4-östren-3-on-1' -adamantylcarbonat (oder 19-nor-Testosteron-1 , -adamantylcarbonat)
Dieses Carbonat wurde durch Umsetzung von 19-nor -Testosteron mit l-Adamantylchlorformiat hergestellt.
Das letztere (Schmelzpunkt 52 bis 530C) wurde aus 1 -Adamantol und Phosgen nach der Methode hergestellt, die von Haas und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc. 88, 1988 (1966) beschrieben ist.
Zu einer auf 100C gekühlten Lösung von 6,0 g 19 -nor-Testosteron in 35 ml wasserfreiem Pyridin wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung des aus 3,8 g l-Adamantol erhaltenen 1 -Adamantylchlorformiats in 75 ml trockenem Benzol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz liess man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Während dieser Zeit wurde eine reichliche Menge Pyridinhydrochlorid ausgefällt Das Reaktionsgemisch wurde dann im wesentlichen auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise verarbeitet, wobei ein sirupartiges Produkt erhalten wurde, dessen Infrarotspektrum ergab, dass ein guter Umsatz zum Carbonat erreicht worden war. Dieses rohe Produkt wurde aus einer kleinen Benzolmenge an Magnesiumsilicat als chromatographisches Adsorptionsmittel (150 g) adsorbiert.
Durch Elution mit Hexan, das 5% Aceton enthielt, wurden 0,4 g l-Adamantol erhalten. Durch weitere Elution mit Hexan, das 7,5% Aceton enthielt, wurde zunächst wieder das kristalline Carbonat und dann ein Gemisch von Carbonat und nicht umgesetztem 19-nor-Testosteron erhalten.
Die Carbonatfraktionen wurden aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei 3,47 g 17p-Hydroxy-4-östren-3-on- 1'- -adamantylcarbonat vom Schmelzpunkt 166 bis 1680C erhalten wurden. Eine Analysenprobe wurde aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei das Produkt in Form von farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 1670C erhalten wurde. [j\24 + 350 (c 1,43, CHCl3).
Analyse für C20H4004:
Berechnet: C 76,9 H 8,91
Gefunden: C 77,13 H 8,98 Infrarotspektrum: #maxNujol 5,78 (-OCOO), 6,01 (konj. C-3 C=O) 6,20 (konj. C=C) und 8,0
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Ultraviolettspektrum: max 238 (e= 18 400) und 312 ml =75)
Auf die gleiche Weise können erfindungsgemässe Ester durch Umsetzung von l-Adamantylchlorformiat mit dem entsprechenden Testosteron erhalten werden.
Beispielsweise erhält man 17,8-Hydroxyöstran-3-on-1'- -adamantylcarbonat aus 19-nor-Dihydrotestosteron, 17p -Hydroxy-7x-methylöstran-3-on- 1 '-adamantylcarbonat aus 7a-Methyl-19-nor- dihydrotestosteron, 17 - Hydroxy-7la- -methyl-4-östren-3-on-1'-adamantylcarbonat aus 7a-Me- thyl-l 9-nor-testosteron,
178-Hydroxy-4-androsten-3-on- 1' -adamantylcarbonat aus Testosteron, 173-Hydroxy-an- drostan-3-onl'-adamantylcarbonat aus Dihydrotestosteron, 17uEB-Hydroxy-7,x-methylandrostan-3-on- l'-adaman- tylcarbonat aus 7,o-Methyldihydrotestosteron und 17p -Hydroxy-7,K-methyl-4- androsten-3-on 1' - adamantylcarbonat aus 7,oc-Methyltestosteron.
Beispiel 6 1 -Adamantylmethylchlorformiat
Man lässt Phosgen 2 Stunden durch 400 ml wasserfreien Äther perlen. Während dieser Zeit wird der Äther bei 0 C gehalten. Nach 2 Stunden wird die Lösung mit eiskaltem wasserfreiem Äther auf 800 ml verdünnt. Dann werden 100 g Adamantan-l-methanol langsam zugesetzt, und dieses System wird 24 Stunden unter einem Trockeneiskühler gerührt. Die Temperatur dieses Systems lässt man dann auf Raumtemperatur steigen. Diese Temperatur wird 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Dann wird Stickstoffgas 1 Stunde durch das System geleitet. Der Äther wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei l-Adamantyl- methylchlorformiat als kristalliner Feststoff zurückbleibt.
Nach der Trocknung dieses Feststffs unter hohem Vakuum haben die Kristalle einen Schmelzpunkt von etwa 54 bis 550C.
Beispiel 7
1 7-Hydrnxy-4-androsten-3-on-1'-adamantylmethyl- -carbonat
Zu einer Lösung von 13,0 g Testosteron in etwa 300 ml trockenem Benzol werden 12,0 g l-Adamantyl- methylchlorformiat und 10 ml trockenes Pyridin gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird 40 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit trockenem Äther verdünnt und dann zweimal mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird dann an einer Florisil-Säule adsorbiert. Dann wird mit einer Lösung von 5% Aceton in Hexan eluiert, worauf das feste Produkt aus Hexan kristallisiert wird. Dieses Produkt wird zweimal aus 5% Aceton in Hexan umkristallisiert, wobei 15 g 17ss-Hydro- xy-4- androsten -3- on-l '-adamantylmethylcarbonat vom Schmelzpunkt 157 bis 1580C erhalten werden.
Analyse für C31H4404:
Berechnet: C 77,46 H ,23
Gefunden: C 77,43 H 9,25
C 77,24 H 9,04 Ultraviolettspektrum: i.AetOH 240 (E=17 200) und 310 mp (E=67)
Das Wasserstoff-NMR-Spektrum bestätigt die zugeordnete Struktur.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte haben eine starke pharmakologische Wirkung. Die l-Adamantyl- und l-Adamantylmethylcarbonate von Testosteron und verwandten Derivaten haben eine androgen-anabolische Wirkung und können anstelle von Testosteron und seinen einfachen Estern in Fällen verwendet werden, in denen eine solche Wirkung erwünscht ist. Da diese Verbindungen in ölen, die als Trägerstoffe verwendet wer den, leicht löslich sind und als Folge der langsamen Hydrolyse des sperrigen Carbonats unter Freisetzung des Wirkstoffs eine lange Wirkungsdauer haben, ist eine einzelne massive Dosis noch viele Wochen nach der Injektion wirksam und verhält sich somit in der Weise eines wahren Implantats.
Die 1-Adamantyl- und l-Adamantyl- methylcarbonate von 19-nor-Testosteron und verwandten Derivaten sind anabolisch-androgene Mittel mit einem günstigen Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung und sind überaus geeignet in Fällen, in denen eine intensive und lang anhaltende anabolische Wirkung notwendig ist. Beispielsweise sind diese Carbonate wertvoll zur Förderung der Gewichtszunahme, zur Erhöhung der Muskelkraft und zur Ausbildung der Empfindung des Wohlergehens bei Säugetieren.
Aufgrund der langhaltenden Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Ester werden diese Verbindungen vorzugsweise durch intramuskuläre Injektion in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger verabfolgt. Die neuen Ester haben den weiteren Vorteil, dass eine Dosis von 10 bis 100 mg, die dem Patentien durch intramuskuläre Injektion alle 2 oder 3 Wochen verabfolgt wird, den gewünschten Spiegel im Blut aufrecht erhält
Eine pharmazeutische Zubereitung, die sich zur parenteralen Verabfolgung eignet und 17B-Hydroxy-4- -östren-3-on-l'-adamantylmethylcarbonat enthält, hat pro ml Lösung die folgenden Bestandteile:
: 17t-Hydroxy-4-östren-3-on-1 '-adamantyl- methylcarbonat 50 mg Propylparaben U.S.P. 1,0 mg Benzylalkohol, N.F. 30 mg Sesamöl, U.S.P. zur Auffüllung auf 1.0 ml
Diese Lösung wird wie folgt hergestellt: Man löst das 1 7j3-Hydroxy-4-östren-3 -on -1' - adamantylmethylcarbonat und das Propylparaben in etwa 90% der erforderlichen Sesamölmenge durch Erhitzen auf 80 bis 900C unter Bewegung. Nach vollständiger Auflösung kühlt man auf 250C, gibt den Benzylalkohol zu und füllt Sesamöl auf das endgültige Volumen auf. Man erwärmt unter Rühren auf 40 bis 500C und klärt durch Filtration. Man füllt 1 ml-Ampullen, die zugeschmolzen werden. Zur Sterilisation werden die Ampullen 2 Stunden auf 1600C erhitzt.
Ausser Sesamöl eignen sich als pharmazeutische Trägerstoffe sterile Flüssigkeiten, z.B. Wasser und öle einschliesslich solcher aus Erdöl und Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Mineralöl, Erdnussöl, Sojabohnenöl u. dgl.
Die verschiedensten erfindungsgemässen Zubereitungen können somit leicht unter Verwendung anderer erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen hergestellt werden.