DE3022788A1 - 7-ketocholesterin- und 7-hydroxycholesterin-halbester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als immunsuppressiva und antiphlogistika - Google Patents

7-ketocholesterin- und 7-hydroxycholesterin-halbester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als immunsuppressiva und antiphlogistika

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DE3022788A1 DE19803022788 DE3022788A DE3022788A1 DE 3022788 A1 DE3022788 A1 DE 3022788A1 DE 19803022788 DE19803022788 DE 19803022788 DE 3022788 A DE3022788 A DE 3022788A DE 3022788 A1 DE3022788 A1 DE 3022788A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Description

Es ist bekannt, daß einige immunsuppressiv wirksame Substanzen, die aus der Cohn1 sehen F/--1 Paste von humanem Serum isoliert wurden, mit 7-Xetocholesterin und 7-Hydroxycholesterin identisch sind. Diese Verbindungen sind nicht nur immun-suppressiva, sondern auch Antiphlogistika; vgl. JP-OS 104- 735/1978.
7-Ketocholesterin und 7-Hydroxycholesterin haben den Nachteil, in Wasser extrem unlöslich zu sein. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Derivate des 7-Ketocholesterins und 7-Hydroxycholesterins zu schaffen, die sich durch verbesserte Wasserlöslichkeit auszeichnen, und die wertvolle Arzneistoffe mit immunsuppressiver und antiphlogistischer Wirkung darstellen. Diese Aufgabe wird durch
die Erfindung gelöst.
20
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Nach dem erfindungsgemaßen Verfahren können die 7-Ketocholesterin-halbester der allgemeinen Formel II
(ID
ο ο
Il I!
HOC-R2-CO
in der R die vorstehende Bedeutung hat, durch Veresterung von 7-Ketocholesterin mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV
0 0
Il il (IV)
HOC - R2 - COH
L J
030062/0766
Γ -6- Π
in der Rp die vorstehende Bedeutung hat, wie Bernsteinsäure, Adipinsäure, Glutarsäure oder Phthalsäure, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder
Dimethylanilin, hergestellt werden.
5
Als reaktionsfähige. Derivate der Di.carbonsäure werden "beispielsweise Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet. Die Menge des reaktionsfähigen Derivates beträgt gewöhnlich 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol 7-Ketocholesterin. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich, im Bereich von 60 bis 150°C.
Die 7-Ketocholesterin-halbester der allgemeinen "Formel II können auch durch Oxidation des entsprechenden Cholesterinhalbesters - hergestellt durch Umsetzung von Cholesterin mit dem reaktionsfähigen Derivat der Dicarbonsäure der allgemeinen iOrmel IV - mit einer eine Chromsäuregruppe enthaltenden Verbindung als Oxidationsmittel hergestellt werden. Die/Chromsäuregruppe enthaltende Verbindung kann eine anorganische oder organische Chromsäureverbindung sein. Spezielle Beispiele sind wasserfreie Chromsäure, tert.-Butylchromat oder ein Dichromat wie Kaliumdichromat oder Fatriumdichromat. Das Oxidationsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 3»0 bis 15 Mol pro Mol Cholesterin-halbester verwendet. Die umsetzung wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Essigsäureanhydrid, oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylendichlorid oder Benzol, das die organische Säure enthält, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 30 bis 1000C, sie hängt jedoch vom verwendeten Oxidationsmittel ab. Bei Verwendung von beispielsweise tert.-Butylchromat wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, und im Falle der Verwendung von wasserfreier Chromsäure oder einem
Salz der Dichromsäure wird die Umsetzung bei Temperaturen von 40 bis 700C durchgeführt.
L J
030062/0766
Die 7-Hydroxycholesterin-halbester der allgemeinen Formel III
O O .^\/Ύ (hi)
HO-C-R2-CO
in der R ^i0 vorstehende Bedeutung hat, können durch Reduktion der entsprechenden 7-Ketocholesterin-halbester oder deren Salzen mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Das komplexe Metallhydrid wird in einer Menge von 1,0 bis 10,0 Mol pro Mol 7-Eetocholesterin-halbester verwendet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Gewöhnlich wird die Umsetzung unter Kühlung bei Temperaturen von 00C oder bis zu Raumtemperatur durchgeführt.
Die 7-Ketocholesterin- und 7-Hydroxycholesterin-halbester
können durch Umsetzung mit Basen in Salze überführt werden. Spezielle Beispiele sind Alkalimetallsalze, wie Kalium- und Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, Ammoniumsalze und die Salze organischer Basen, wie Triäthylamin und Triäthanolamin.
Die Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit immunsuppressiver Wirkung, insbesondere zellulärer Immunsuppression, und antiphlogistischer Wirkung. Außerdem sind die Verbindungen in Wasser löslich.
Nachstehend sind Versuchsergebnisse über die Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung zusammengestellt.
L J
030062/0766
(1) Immunsuppressive Wirkung (in vitro Versuche) Nach, der PHA-Methode von Cooparband et al., The Journal of Immunology, Bd. 109, (1), 154- (1972), werden die Verbindun gen der Erfindung zur Bestimmung der 50prozentigen Hemmkonzentration bei der PHA-Reaktion untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Wirkung von IRA (immunregulatives c*, -Globulin), erhalten nach der Methode von Occhino et al., The Journal of Immunology, Bd. 110, (3), 685 (1973) ist zum Vergleich angegeben. Von diesen Verbindungen werden die Ester in Emulsion unter Verwendung eines Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisats mit einem Molekulargewicht von 8350 als Tensid und die Salze in !form wäßriger Lösungen verwendet.
Tabelle I
Verbindung 5Oprozentige
Hemmkonz ©titra
tion, yug-/ml'
7-Ketocholesteryl- hydrogenr
succinat'
7-Ketocholesteryl-hydrogen-
phthalat
ITatrium-T-Ketocholesterylsuccinat- ■
Ammonium 7-ketocholesteryl-
succinat.
7-Hydroxycholesteryl·- hydrogen-
succinat.
Natrium-7-hydroxycholesteryl-
succinat
73-Hydroxycholesteryl-hydrogen-
phthalat
Natrium-7ß-hyaroxycholesteryl-
phthalat
IRA (Vergleichsprobe)		 4
4
4
4 .
3
3
3
4
20
-O30062/O76B
(2) Immunsuppressive Wirkung (in vivo Versuche) Es werden fünf Gruppen von Jeweils fünf Mäusen für die Versuche verwendet. Die Verbindungen einschließlich einer Kontrollprobe werden intravenös während 20 Tagen gegeben, und die Wirkung jeder Probe bei einem Hauttransplantationstest wird bestimmt..
Gruppe 1: y-Sydroxycholesteryl-hydrogensuccinat 8 mg/kg/Tag;
Gruppe 2: 7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat, 10 mg/kg/Tag; Gruppe 3: Natrium-7-hydroxycholesterylsuccinat, 8 mg/kg/Tag; Gruppe 4·: Natrium-7-ketocholesterylsuccinat, 10 mg/kg/Tag; Gruppe 5: Physiologische Kochsalzlösung als Kontrollprobe.
Die Ester werden in Form der vorstehend erwähnten Emulsion gegeben, die Salze in Form einer wäßrigen Losung. Jede Probe wird physiologisch-isotonisch auf eine Endkonzentration von 3 Gewichtsprozent eingestellt. Jede Probe wird einmal 24 Stunden vor Beginn der Transplantationsversuche und danach einmal täglich während 20 Tagen gegeben.
Die Versuchsgruppen, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt wurden, zeigen ein Überlebensverhältnis der Transplantate von 80 bis 90%, während bei Verwendung der Kontrollprobe das Überlebensverhältnis 0% beträgt. Diese Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung als Immunsuppressiva.
(3) Antiphlogistische Wirkung
Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden Gruppen von jeweils fünf Ratten intraperitoneal in einer Dosis von 50 mg/kg (physiologisch-isotonisch-wäßrige Lösung mit einer Konzentration von 2,0 Gewichtsprozent) gegeben. Eine Stunde nach dieser Gabe wird den Ratten 0,05 ml einer Iprozentigen wäßrigen Carrageeninlösung subplantar in die Hinterpfote injiziert.
L J
030082/0766
- 10 -
4- Stunden nach der Carrageenan-Injektion wird die Größe des erzeugten Ödems volumetrisch, bestimmt und mit der einer Kontrollgruppe verglichen, der lediglich physiologische Kochsalzlösung gegeben wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die Ester werden in Form einer Emulsion unter Verwendung eines Phosphorlipids als Emulgator und die Salze in Form einer physiologisch-isotonischen Lösung gegeben.
Tabelle II
Ödem- . -
schwsllung,
Verbindung ·■' -% -'■'■ „ (
82
7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat 30
7-Ketocholesteryl-hydrogenphthalat 28
Natrium-7-ketocholesterylsuccinat 30
Ammonium 7-ketocholesterylsuccinat 30
7-Hydroxycholesteryl-hydrogen-
succinat		 29
Natrium-7-hydroxycholesterylsuccinat : 28
7ß-Hydroxycholesteryl-hydrogenphthalat
phthalat		 30
Natrium-7ß-hydroxycholesteryl-
phthalat		 31
(4·) Menge und Art der Verabreichung
Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise in Form von Injektionspräparaten gegeben. Die bevorzugte Dosis beträgt bei der Injektion 10- bis 1000 mg/kg. Die Verbindungen eignen sich auch zur äußerlichen Anwendung und oralen Gabe.
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einer In diesen Fällen werden sie "in/Menge von 4-0 bis 2000 mg/kg verwendet. Bei der äußeren Anwendung kann die Gesamtdosis klein sein, da die Verbindungen lokal wirken.
Bei Injektionspräparaten werden die Verbindungen der Erfindung vorzugsweise als 0,1-bis Iprozentige wäßrige Lösung verwendet. Bei Verwendung der Ester werden die Verbindungen in Form einer physiologisch-isotonisch-wäßrigen Dispersion eingesetzt, die mit einem Emulgator bzw. Tensid emulgiert ist. Bei Verwendung wäßriger Lösungen werden vorzugsweise Stabilisatoren für Steroide, z.B. Albumin, in Mengen von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, zugesetzt.
Ferner ist die Zugabe von Propylenglykol, Polyäthylenglykol oder Glycerin zur Erhöhung der Löslichkeit günstig. Diese Verbindungen können in Mengen von 0,1 bis 8,0 Gewichtsprozent in der wäßrigen Lösung vorliegen.
Zur oralen Gabe werden die Verbindungen der Erfindung zu Tabletten oder flüssigen Präparaten konfektioniert.
Zur lokalen äußerlichen Anwendung können die Verbindungen der Erfindung zu Salben oder Cremes verarbeitet werden.
(5) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils fünf Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 200 g an 7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat, 7-Ketocholesteryl-hydrogenphthalat, Natrium-7-ketocholesterylsuccinat, Ammonium-7-ketocholesterylsuccinat, 7-Hydroxycholesteryl-hydrogensuccinat, 7ß-Hydroxycholesteryl-hydrogenphthalat, Natrium-7-hydroxycholesterylsuccinat und Natrium-7ß-hydroxycholesterylphthalat bestimmt. Die Salze der Verbindungen der Erfindung werden in einer physiologisch-isotonisch-wäßrigen Lösung gelöst, während die Ester mittels eines Tensids und durch Ultraschall dispergiert wurden. Danach werden die
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030062/0766
r ~t
Präparate intraperitoneal in einer Menge von 250 mg/kg, 500 mg/kg, 750 mg/kg oder 1000 mg/kg gegeben. Während 5tägiger Beobachtung erfolgten keine Todesfälle.
Die Verbindungen der Erfindung sind praktisch ungiftig. Ferner zeigen sie keine antigenen Eigenschaften.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 S 7-Ketocholesterin in 50 ml Pyridin wird mit 1,8 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt, 8 Stunden auf 90°C erhitzt und danach 15 bis 18 Stunden bei Räumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 5OO ml Eiswasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und in Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Sodann wird das Filtrat mit Wasser versetzt.
Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,4- g 7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat in Schuppen vom J1. 187,5 "bis 189,50C erhalten.
Elementaranalyse C51H^3O5; ber. : C 74-,36%, H 9,66%
gef.: 0 74,54-%, H 9,59%
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 1735, 1705, I67O, II70 cm""1.
Beispiel 2 Eine Lösung von 5 g 7-Ketocholesterin in 50 ml Pyridin wird mit 2,7 g Phthalsäureanhydrid versetzt und gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 5,8 g 7-Ketocholesteryl-hydrogenphthalat vom F. 168,5 bis 171,00G erhalten.
Elementaranalyse G55H^gO5; ber. : C 76,61%, H 8,82%
gef. : C 76,80%, "H 8,79%
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 1735, 1705, I67O, II7O cm"1.
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Beispiel3
Eine Suspension von 733 mg 7-&e"kocholesteryl-hydrogensuccinat in 22 ml Methanol wird mit 3,38 ml einer Iprozentigen Lösung von Natriuminethylat in Methanol bei Räumtemperatur und unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 718 mg Natrium-7-ketocholesterylsuccinat als weißes Pulver.
10
Beispiel 4
Eine Suspension von 100 mg 7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat in 5 ml Methanol wird unter Rühren mit 1,6 ml einer O,5prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch gemäß Beispiel 3 aufgearbeitet. Es werden 100 mg Natrium-7-ketocholesterylsuccinat als weißes Pulver erhalten.
Beispiel 5
Eine Suspension von 100 mg 7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat in 5 ml Methanol wird unter Rühren mit gasförmigem Ammoniak bis zur Sättigung versetzt. Danach wird das Gemisch gemäß Beispiel 3 aufgearbeitet. Es werden 98 mg Ammonium-7-ketocholesterylsuccinat als weißes Pulver erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2,0 g Cholesteryl-hydrogensuccinat in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter kräftigem Rühren bei 800C tropfenweise mit einem Gemisch aus tert.-Butylchromat Ofache Molmenge) in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, 6 ml Essigsäure und 3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 10stündigem kräftigem Rühren bei 800C wird das Reaktionsgemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung und unter Rühren langsam mit 45 ml einer lOprozentigen wäßrigen Oxalsäure-
J 030G62/0766
Γ - 14 - Π
lösung sowie nochmals mit 1,5 g Oxalsäure versetzt und weitere 2 Stunden unter Eiskühlung und hierauf noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Tetrachlorkohlenstoffschicht abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 10 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die Tetrachlorkohlenstofflösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristaliisiert« Es werden 830 mg 7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung entspricht dem der Verbindung von Beispiel 1.
Beispiel 7 Eine Lösung von 2,5 g Cholesteryl-hydrogensuccinat in 60 ml Essigsäure wird unter Rühren bei 5^ "bis 600G mit jeweils 125 mg wasserfreier Chromsäure (Chromtrioxid) zwölfmal in Abständen von 10 Minuten versetzt. Nach weiterem 2 i/2stündigem kräftigem Rühren bei 54 bis 600C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, unter Rühren mit 0,5 ml 95prozentigem Äthanol und sodann langsam mit 20 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei 5 "bis 100C stehengelassen. Das ausgefällte kristalline Produkt wird abfiltriert, mit kalter 50prozentiger wäßriger Essigsäure gewaschen und getrocknet. Hierauf wird das Produkt aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 800 mg 7-Ketocholesteryl-hydrogensuccinat erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung entspricht dem der in- Beispiel. 1·erhaltenen Verbindung.
Beispiele
Eine Lösung von 3,75 S Natrium-7-ketocholesterylsuccinat in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren langsam mit 820 mg Fatriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 bis 15 Minuten unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird überschüssiges Natriumborhydrid mit 2 ml Essigsäure zersetzt. Hierauf
L J
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Γ - 15 - Π
wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 3»43 g 7-Hydroxycholesteryl-hydrogensuccinat in Nadeln vom
P. 150 bis 15^°C erhalten. Das Produkt ist ein Gemisch des 7 oC-und 7ß-Hydroxyisomers im Mengenverhältnis von etwa 1:3.
Elementaranalyse: C31H50O5; ber. C 74,06%, H 10,02%
gef. C 7^,21%, H 9,96% IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3500, I73O, I7O5, 1165 cm"1.
Beispiel 9
1,0 g 7-Hydroxycholesteryl-hydrogensuccinat werden gemäß Beispiel 3 umgesetzt. Es werden 983 mg des Natriumsalzes als weißes Pulver erhalten.
Beispiel 10
1,6 g Natrium-7-ketocholesteryl-hydrogenphthalat werden gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Es werden 1,3 g 7-Hydroxycholesteryl-hydrogenphthalat erhalten. Das Produkt wird aus n-Propanol fraktionierend umkristallisiert. Es werden 129 mg des 7oc-Hydroxyisomers und 792 mg 7ß-Hydroxyisomer erhalt en.
7oc-Hydroxyisomer: P. I76 bis 1770O (Zers.) Elementaranalyse: C55H50O5; ber.: C 76,33%, H 9,15%
gef. : C 76,15%, H 9,21%. IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3370, I715, I7OO, I3OO cm"
7ß-Hydroxyisomer: P. 149 bis 153°C (Zers.)
Elementaranalyse: C35H50O5J ber.: C 76,33%, H 9,15%
gef.: C 76,61%, H 9,02%
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3320, 1720, 1680, 1285 cm"1.
Beispiel 11 400 mg 7ß-Hydrcxycholesteryl-hydrogenphthalat werden gemäß Beispiel 3 umgesetzt. Es werden 395 mg des Natriumsalzes als weißes Pulver erhalten. ·>
L / . J
030062/0766 /

Claims (16)

  1. THE GREEN CEüSS CORPORATION
    Osaka, Japan
    " 7-Ketocholesterin- und 7-Hydroxycholesterin-halbester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Immunsuppressiva und Antiphlogistika"
    Priorität: 20. Juni 1979, Japan, Nr. 76767/79
    ,
    Patentansprüche /)
    "IJ 7-Ketocholesterin- und 7-Hydroxycholesterin-halbester -^ der allgemeinen Formel I
    0 0
    11 Il
    HOC-R2-CO
    in der R ein Carbonylsauerstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R2 einen Cjc-Alkylenrest oder eine Phenylengruppe darstellt, und ihre Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) entweder 7-Setocholesterin mit einem reaktionsfähigen
    L 030062/0 766 J
    ORIGINAL INSPECTED
    Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IY
    0 0
    il Il
    HOC - R2 - COH (IV)
    in der Rp einen Cλ er-Alkylenrest oder eine Phenylengruppe darstellt, in Gegenwart eines tertiären Amins verestert oder
    Td) den entsprechenden Gholesterin-halbester in einem Lösungsmittel mit einer anorganischen oder organischen Chromsäureverbindnng oxidiert und gegebenenfalls
    c) den gemäß a) oder b) erhaltenen 7-Ketocholesterinhaibester oder dessen Salz in einem Lösungsmittel mit' einem komplexen Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer Base in ein Salz überführt.
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 2 a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin, Triethylamin oder Dimethylanilin als tertiärem Amin durchgeführt wird,
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 a), dadurch gekennzeichnet, daß als Dicarbonsäure Bernsteinsäure, Adipinsäure,
    Glutarsäure oder Phthalsäure verwendet wird. 25
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2 a), dadurch gekennzeichnet, daß als reaktionsfähiges Derivat der Dicarbonsäure ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2 a), dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Derivat der Dicarbonsäure in einer Menge von 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol 7-Ketocholesterin verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2 a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 60 bis 1500C durchgeführt wird.
    030062/0766
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 2b) dadurch gekennzeichnet, daß als Chromsäureverbindung wasserfreie Chromsäure, tert.-Butylchromat, Kaliumdichromat ader Natriumdichromat verwendet wird.
  9. 9· Verfahren nach Anspruch 2b), dadurch gekennzeichnet, daß die Chromsäureverbindung in einer Menge von 3»O bis 15,0 Mol pro Mol Cholesterinhalbester verwendet wird.
    10
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 2b), dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Essigsäure, Propionsäure, Essigsäur eanhydrid oder ein Gemisch einer dieser Verbindungen mit Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylendichlorid oder Benz-ol verwendet wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 2 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von A-O bis 7O0C oder am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 2c), dadurch gekennzeichnet, daß das komplexe Metallhydrid in einer Menge von 1,0 bis 10,0 Mol pro Mol des 7-Ketocholesterin-halbesters verwendet wird.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Metallhydrid Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.
  14. 1A-. Verfahren nach Anspruch 2 c), dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 2 c), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 00C bis Raumtemperatur durchgeführt wird.
    L 030062/Ό766 " J
    Γ -4- Π
    1
  16. 16. Verwendung der Verbindungen nach. Anspruch. 1 als Immun suppressiva und Antiphlogistika.
    L 030062/0766
DE3022788A 1979-06-20 1980-06-18 7-Ketocholesterin- und 7-Hydroxycholesterin-berstein- bzw. -phthal-säure-halbester und ihre Salze und ihre Verwendung als Immunsuppressiva und Antiphlogistika Expired DE3022788C2 (de)

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