DE1224738B

DE1224738B - Verfahren zur Herstellung von Cholestan-3, 5, 6-triol-3-estern oder -3, 6-diestern soowie von deren Salzen

Info

Publication number: DE1224738B
Application number: DET21347A
Authority: DE
Inventors: Katsura Morita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1960-12-29
Filing date: 1961-12-28
Publication date: 1966-09-15

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

C07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1224738
T21347IVb/12o
28. Dezember 1961
15. September 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Estern von mehrbasischen Säuren des Cholestan-3,5,6-triols und dessen in 6-Stellung veresterten Derivaten sowie von deren Salzen.

Zu den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen gehören beispielsweise die in 3-Stellung veresterten Derivate, z. B. das 3-Sulfat, 3-Phosphat, 3-Hemisuccinat, 3-Hemiglutarat und 3-Hemiadipat von Cholestan-3,5,6-triol und dessen 6-Formiat, 6-Acetat, 6-Hemisuccinat oder _ro 6-Phosphat.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen eignen sich zur Therapie und Verhütung von arteriosklerotischen Krankheiten, deren Bekämpfung zur Zeit eines der größten Probleme der Medizin ist. Zur Lösung dieses Problems wurden bereits große und umfassende Anstrengungen gemacht.

Die bisher hergestellten Medikamente haben jedoch nicht immer die erwarteten Wirkungen, sie sind vielmehr mit starken Nebenwirkungen behaftet. Beispielsweise treten bei Thyroxinderivaten als Nebenwirkungen erhöhter Grundumsatz und erhöhte Herzfrequenz auf. Diese Verbindungen sind also bei Arteriosklerose kontraindiziert und führen gewöhnlieh zu Herzversagen. Als Nebenerscheinungen von Nicotinsäure treten hektische Röte des Gesichts, Kopfschmerzen und Nausea auf.

Bei Verbindungen, die auf die Biosynthese von Cholesterin hemmend wirken sollen, wurden Störungen des physiologisch wichtigen Stoffwechsels festgestellt. Weitere angeblich brauchbare Verbindungen, wie /3-Sitosterol, ungesättigte Fettsäuren und sonstige Verbindungen haben selbst bei Verabfolgung hoher Dosen nur eine sehr geringe Wirkung.

Durch Verabfolgung der erfindungsgemäß hergestellten neuen Steroidverbindungen wird vollständige Genesung ohne wesentliche Nebenwirkungen, insbesondere auf den Grundumsatz und/oder die Herzfrequenz, erreicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Cholestan-3,5,6-triol-3-estern oder -3,6-diestern der allgemeinen Formel

RiO

HO

OR₂

Verfahren zur Herstellung von Cholestan-3,5,6-triol-3-estern oder -3,6-diestern sowie von
deren Salzen

Anmelder:

Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,

Dr.-Ing. Th. Meyer und Dr. J. F. Fues,

Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Als Erfinder benannt:
Katsura Morita, Ikeda (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 29. Dezember 1960 (51 688)

in der RiO —, — OH oder R2O — die α- oder ^-Konfiguration haben können, Ri den Rest einer mehrbasischen Carbonsäure oder einer anorganischen Sauerstoffsäure und R₂ Wasserstoff oder den Rest einer niederen aliphatischen Carbonsäure, der der gleiche wie Ri sein kann, bedeutet, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) Cholestan-3,5,6-triol oder dessen 6-Ester oder 5(6)-Cholesten-3-ol nach an sich bekannten Methoden mit einer mehrbasischen Carbonsäure, einer anorganischen Sauerstoffsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt oder (2) das aus 5(6)-Cholesten-3-ol wie unter (1) erhaltene Reaktionsprodukt in ebenfalls an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxyd oder einer organischen Persäure behandelt, gegebenenfalls ein erhaltenes 5,6-Epoxyd hydrolysiert, das so oder wie unter (1) erhaltene, in 3-Stellung veresterte Cholestan-3,5,6-triol verestert und erhaltene Dicarbonsäurehalbester in ihre Salze überführt.

Die einwertige Acylgruppe von mehrbasischen Carbonsäuren kann eine Acylgruppe von organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure, sein. Die durch R₂ dargestellte Acylgruppe von niederen aliphatischen Säuren kann eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Hexanoylgruppe sein.

Das Verfahren gemäß der Erfindung umfaßt die nachstehend unter A bzw. A und B beschriebenen Stufen.

609 660/430

Geeignete Ausgangsmaterialien für das Verfahren sind Cholestan-S^o-triol, dessen in 6-Stellung mit einer niederen Fettsäure verestertes Derivat und Cholest-5(6)-en-3-ol.

A. Veresterung der 3-Stellung des

Cholestan-3,5,6-triols, von dessen 6-Estern oder von

Cholest-5(6)-en-3-ol

Die Ester werden hergestellt, indem die Ausgangsverbindung mit einer mehrbasischen Carbonsäure, . einer Sauerstoffsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat oder mit einem teilweisen Salz eines Alkalioder Erdalkalimetalls mit diesen Säuren, das die Säurekomponente der herzustellenden Ester zu liefern vermag, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.

Geeignete mehrbasische Carbonsäuren sind beispielsweise Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure. Als Sauerstoffsäuren können Schwefelsäure und Phosphorsäure verwendet werden. Geeignete reaktionsfähige Derivate dieser Säuren sind beispielsweise die Säureanhydride und Säurechloride, z. B. Chlorsulfonsäure, Sulfaminsäure, N-substituierte Sulfaminsäure, Phosphorsäureanhydrid oder ein Phosphoroxyhalogenid.

Die veresterte Verbindung kann gegebenenfalls in ihr Alkali- oder Erdalkalisalz umgewandelt werden.

B. Oxydation der 5(6)-ständigen Doppelbindung des gemäß A erhaltenen 3-Esters des Cholest-5(6)-en-3-ols

Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, indem die gemäß A hergestellten entsprechenden 3-Ester mit Wasserstoffperoxyd oder einer organischen Persäure, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.

Bei Verwendung von organischen Persäuren können Ester in 6-Stellung mit der Carbonsäure, die den verwendeten organischen Persäuren entspricht, in einem Arbeitsgang erhalten werden. Das Oxydationsprodukt kann zuweilen in Form des 5,6-Epoxyds anfallen. In diesem Fall wird das 5,6-Epoxyd durch Einwirkung einer Säure zum 5,6-Glykol weiter hydrolysiert.

Die vorstehenden Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, die das Ausgangsmaterial lösen, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise wäßrige Lösungen von Alkalihydroxyden oder Alkalicarbonaten, Amine oder Amide, wie Pyridin, Dimethylformamid, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ester, wie Äthylacetat, Ketone, wie Aceton, Methyläfhylketon, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und Toluol. Gegebenenfalls können Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden.

Wenn die Veresterungsreaktion unter Verwendung einer mehrbasischen Säure durchgeführt wird, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, oder ,einer organischen Sulfonsäure.

Die Reaktion findet im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa —50 und 20° C statt. Erhitzen ist in den meisten "Fällen nicht erforderlich. Da jedoch die zweckmäßigste Temperatur vom Ausgangsmaterial oder der für die Veresterung verwendeten Säure abhängt, können die Reaktipnsteilnehmer in gewissen Fällen erhitzt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind sehr stabil und ungiftig. Sie können daher verabfolgt werden, ohne daß nennenswerte Nebenwirkungen auftreten. Da sie wasserlöslich sind, können sie bequem in Form von wäßrigen Lösungen angewendet werden. Es ist jedoch auch möglich, sie in Form der verschiedensten pharmazeutischen Präparate herzustellen, z. B. in fester Form, wie Pillen, Tabletten, Puder usw., oder in flüssiger Form, wie Emulsionen, oder als injizierbare Lösungen.

In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert. Die Analysenwerte sind in Gewichtsprozent angegeben, und Gewichtsteile verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

B e i spi e1 1

/^^// und

dessen Salz

Zu einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Cholestan-3jS,5a,6jS-triol (Schmelzpunkt 233 bis 235⁰C) in 20 Volumteilen Pyridin wurden 3 Gewichtsteile Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 Volumteile Eiswasser gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei sich weiße Kristalle abschieden, die durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert wurden. Erhalten wurden 2 Gewichtsteile Cholestan-3/S,5a,6^- triol-3/9-hemisuccinat, das folgende Kennzahlen aufwies:

Schmelzpunkt 223 bis 224° C

Spezifische Drehung [a]V = -12°

(in Chloroform)

Analyse für C31H52O6:

Berechnet ... C 71,50%, H 10,07%; gefunden ... C 71,38%, H 9,87%.

Das auf diese Weise erhaltene Hemisuccinat wurde in einer wäßrigen Lösung, die die äquivalente Molmenge Natriumhydrogencarbonat enthielt, gerührt, wobei das Hemisuccinat gelöst und in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt wurde.

Beispiel 2

Cholestan-3/S,5a,6/S-triol-3^-hemisuccinat-6|8-acetat

Zu einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Cholestan-S/S^c^o/J-triol-S/Miemisuccinat (herstellbar z. B. auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise) in 20 Volumteilen Pyridin wurden 5 Volumteile Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Niederschlag abschied, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert wurde. Erhalten wurden Kristalle von Cholestan-3/S,5a,6^-trioWß-hemisuccinat-oß-acetat; Schmelzpunkt 117 bis

Analyse für C33H54O7:

Berechnet
gefunden

C 70,43%, H 9,67%; C 70,70%, H 9,38%.

Beispiel 3

6^-fonniat und seine Salze

Zu einer Lösung von 10 Gewichtsteilen Cholesterin in 50 Volumteilen Pyridin wurden 5 Gewichtsteile Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein trockener Rückstand erhalten wurde, zu dem Methanol gegeben wurde. Die Lösung wurde erhitzt und erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol gelöst. Die Lösung wurde eingeengt, wobei sich Kristalle abschieden, die durch Filtration abgetrennt und mit Methanol gewaschen wurden. Erhalten wurden nadeiförmige Kristalle von Cholesterin-3-hemisuccinat; Schmelzpunkt 177 bis 179⁰C.

Eine Mischung aus 3 Gewichtsteilen des so erhaltenen Cholesterin-3-hemisuccinats, 50 Volumteilen 85%iger Ameisensäure und 3 Volumteilen 30%igem Wasserstoffperoxyd wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, wobei sich Kristalle abschieden, die abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurden. Das erhaltene Cholestan-3^,5a,6(3-triol-3-hemisuccinat-6-formiat hatte einen Schmelzpunkt von 124°C.

Beispiel 4
Cholestan-3^,5o,6^-triol-3/y-sulfat und seine Salze

a) Zu 20 Volumteilen Pyridin, das auf -1O⁰C gekühlt war, wurden langsam 1,2 Gewichtsteile Chlorsulfonsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei — 10⁰C einer Lösung von 4,2 Gewichtsteilen Cholestan-3ß,5a,6,e-triol in 40 Volumteilen Pyridin zugefügt, die auf die gleiche Temperatur gekühlt war. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Nach Zugabe von 50 Volumteilen Wasser wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert, um nicht umgesetztes Ausgangssteroid zu entfernen. Die wäßrige Schicht ließ man durch eine mit basischem Ionenaustauschharz gefüllte Kolonne laufen, wobei das Produkt am Harz adsorbiert wurde, das dann mit Wasser eluiert wurde, um Verunreinigungen, wie anorganische Salze oder Pyridin, zu entfernen. Hierauf folgte Elution mit einer 2%igen wäßrigen Ammoniaklösung, wobei eine Lösung der gewünschten Verbindung erhalten wurde, aus der 4,5 Gewichtsteile Natriumcholestan-3/?,5a,6|tf-triol-3^-sulfat durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten wurden.

b) Eine Mischung aus 4,2 Gewichtsteilen Cholestan-3ß,5a,6/?-triol, 20 Volumteilen Dimethylformamid und 1 Gewichtsteil Sulfaminsäure wurde 20 Minuten auf dem Wasserbad unter kräftigem Rühren erhitzt. Zur Mischung wurden 50 Volumteile Wasser und anschließend 0,85 Gewichtsteile Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Ganze wurde gut geschüttelt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert, um nicht umgesetztes Ausgangssteroid zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 4,5 Gewichtsteile Natriumcholestan-3/J,5ß,6jS-triol-3j9-sulfat erhalten wurden.

Beispiel 5
Cholestan-3(S,5a,6(9-triol-3iS-phosphat und seine Salze

Eine Lösung von 5 Gewichtsteilen Cholestan-3/3,5a,6^-triol in 25 Volumteilen Pyridin wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis in eine Lösung von 8,7 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid in 25 Volumteilen wasserfreiem Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das im Überschuß verwendet wurde, wobei sich weiße Kristalle abschieden, die abfiltriert, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Hierbei wurde Cholestan-3/?,5a,6^-triol-3(3-phosphordichlorid erhalten; Schmelzpunkt 123 bis 124° C.

Analyse für C₂₇H₄₇OPCl₃:

Berechnet
gefunden

P 5,77%;
P 5,74%.

Das auf diese Weise erhaltene Phosphordichlorid wurde in der 30fachen Wassermenge suspendiert. Die Suspension ließ man 1 Stunde sieden, wobei sich eine pastöse Lösung bildete, in der sich das Phosphordichlorid in das entsprechende Phosphat umwandelte. Die Paste wurde mit einer 3%igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert, wobei die Lösung klar wurde und das Phosphat sich in das entsprechende Kaliumsalz umwandelte. Zur Lösung wurde eine 10%ige wäßrige Calciumchloridlösung gegeben, wobei sich Kristalle abschieden, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Die Kristalle bestanden aus Calciumcholestan-3ß,5a,6/?- triol-3/?-phosphat; Schmelzpunkt 224 bis 235⁰C.

Analyse für C₂₇H₄₇O₆P · ¹^Ca:

Berechnet
gefunden

P 7,44%;
P 7,82%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cholestan-3,5,6-triol-3-estern oder -3,6-diestern der allgemeinen Formel

RiO

HO

OR₂

in der RiO —, — OH oder R₂O — die α- oder /^-Konfiguration haben können, Ri den Rest einer mehrbasischen Carbonsäure oder einer anorganischen Sauerstoffsäure und R₂ Wasserstoff oder den Rest einer niederen aliphatischen Carbonsäure, der der gleiche wie Ri sein kann, bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) Cholestan-3,5,6-triol oder dessen 6-Ester oder 5(6)-Cholesten-3-ol nach an sich bekannten Methoden mit einer mehrbasischen Carbonsäure, einer an-

organischen Sauerstoffsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt oder (2) das aus 5(6)-Cholesten-3-ol wie unter (1) erhaltene Reaktionsprodukt in ebenfalls an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxyd oder einer organischen Persäure behandelt, gegebenenfalls ein erhaltenes 5,6-Epoxyd hydrolysiert, das so oder wie unter (1) erhaltene in 3-Stellung veresterte Cholestan-3,5,6-triol verestert und erhaltene Dicarbonsäurehalbester in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Adipinsäure als mehrbasische Carbonsäuren verwendet.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Persäuren Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure verwendet.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Sauerstoffsäuren Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähige Derivate einer anorganischen Sauerstoffsäure Chlorsulfonsäure, Sulfaminsäure oder deren Stickstoffsubstitutionsprodukte, Phosphoroxyhalogenide oder Phosphorsäureanhydride verwendet.