DE2016704C3 - Ein neues, herzwirksames 14,15 ß -Oxidobufadienolid-LRhamnosid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Ein neues, herzwirksames 14,15 ß -Oxidobufadienolid-LRhamnosid und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
dadurch gekennzeichnet, dall man Proscillaridin mit einem Acylicrungsmitlcl umselzt. das erhaltene r>
Acylat mit wasserabspaltcndcn MiIIeIn behandelt,
das so erhaltene I'4-Olclin mil N-Halogenamiden
oder unterhalogcnigen Säuren umsetzt, das so erhaltene Halogcnhydrin mit Halogenwassersloffabspallenden
Mitteln zum l4.l5/i'-Epoxyd timscl/.t
und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verscifl.
Die bisher aus der Reihe der Slcroidbufadienolide bekannten Verbindungen mil einer Epoxul-Slruktur
in 14.1 5,/-Stellung des Sieroidgerüstes wie z. IJ. Resibufogenin.
Marinobufagin und C'inobiifagin sind Krriten-Bufadicnolide.
denen die bei anderen llerzglvko- Niucii vorhandene Zuckcrkomponenlc fehlt. Sie haben
in der Herztherapie keinen Eingang gefunden.
Es wurde bereits vorgeschlagen (I)E-OS IS 12 946).
14.15/i-Oxido-cardiidicnolide und -biifatricnolidc. die
slark ausgeprägte Herzwirksamkeil haben, z. IJ. durch
I1IIiSeIZiIiIg von 3-()xo-eardalrienoliden und -bufatc-Iracnoliden
mit N-Halogenaniiden und anschließender \lalngenwasserslolTahspaltiing herzustellen.
Bei weiterer Bearbeitung dieser Verbindungen wurde nun überraschenderweise gefunden, dall man das
\-l.-Rhamnosid eines r*-Anhydro-marinobufagins.
das 3,; - Hydroxy - 14.15,; - oxido - 14/; - hufa - 4.20.
22-trienolid.3,;-(>-!.-Rhamnopyranosid) der l-'orniel I
erhält, wenn man Proscillaridin (II! mit einem Aeylierungsmitlel
unisclzl. das erhaltene Acylat (III) mit wasscrabspallenden Mitteln behandelt, das so erhaltene
I14-Olefin (IV) mil N-I lalogenamidcn oder unlerhalogenigcn
Säuren umselzl. das so erhaltene HaIogenhyilrin (V) mil Halogcnwasscrsloffabspaltendcn
Mitteln zum Epoxyd (Vl) umsetzt und dieses anschließend zum freien I.-Rhamnosid verseift.
Die einzelnen Teilschritte des Verfahrens sind in dem folgenden Formclschema wiedergegeben:
| I | \ / O |
O | (I) | Ml | IK) /; | O | O | |
| I'' (''I | ., )· | |||||||
| O ; O | h') | IK) | on | |||||
| [ (Ή, | ||||||||
| i J IK) OH |
||||||||
OH
(II)
RO
RO
RO
J. I
OH
RO
RO OR
RO OK
Verseifung
(I) Die Acylierung des Prosejllaridins zum Acylat (III)
wird in an sich bekannter Weise ζ. Β. durch Umsetzung mit Säiirehalogeniden oder -anhydriden von Monocarbonsäuren
vorgenommen. Als Acylreste von Mo- -, nocarbonsäuren kommen beispielsweise in Betrachi:
Der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-
und p-Nitrobenzoylresl.
Die Dehydratisierung (I II IV) wird durch Umsatz der ^-Hydroxyverbindungen (III) mit wasserabspaltenden
Mitteln erreicht. Man verwendet hierfür z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid
in Gegenwart tertiärer Basen, vorzugsweise Thionylchlorid in Pyridin, gegebenenfalls unter Zusati
eines inerten Lösungsmittels wie Benzol. Toluol.
Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid. Es kann in Suspension oder Lösung gearbeitet
werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von —30 C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches
durchgeführt, vorzugsweise bei O C.
2ü Die Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten bis 20 Stunden.
Beispielsweise wird die Wässernbspallung mit
Thionylchlorid/Pyridin bei 0 C in 2 Stunden durchgeführt.
Die Herstellung der Halogenhydrine (V) aus den Olefinen (IV) geschieht in für analoge Fäll·,· bekannter
Weise mit N-HalogeiiKfniden oder unlcrhalogenigen
Säuren, beispielsweise mit N-BromaeeUimid in Gegenwart
von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäu-
t<> ren. beispielsweise N.N-Dibrombenzolsulfonamid in
schwach saurem Medium, beispielsweise in cssigsaurem
Medium, in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise
in Dioxan. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30 C bis +30 C innerhalb von 30 Mi-
>") nuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Die so O erhaltenen Halogenhydrine der Formel (V) köniu-n
entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach isolierung ohne weitere Reinigung in die )4.l5/i-()\idoverhindungcn
der Formel (Vl) überführt werden.
Für diesen Verfahrensschritt setzt man mil
seh wachen Alkalien, beispielsweise einer Mischung von
Natriumacetat/Fiscssig in Methanol vom pH 7.4. um.
Hai oder man behandelt mit basischem oder neutralem
oder saurem Aluminiumoxyd. wie es beispielsweise
(V) π bei der Chromatographie verwendet wird, in einem
gegen Aluminiumoxvd inerten 1 .osungsmiltcl oiler mil
tertiären organischen Basen, wie Pyridin. Collidin.
Trial hy la mi η oder l.5-Diazabicyclo[4.3.0]->nonen.
Die Verseifung der acylierlcn Verbindungen der
"'" Formel (Vl) zu (I) erfolgt in der in der /uckerchemie
bzw. bei der Verseifung von acylierlen llerzglykosiden
üblichen Weise, beispielsweise durch methanolisches
Ammoniak oder mit Kuliumhicarhomil in wäßrigem
O Methanol, mil Alkalialkoholal oder mil Frdalkali-
">"' alkoholat.
Das Gelingen des erlindungsgeniäßeu Verfahrens
is! überraschend, da einerseits der Zuckcncsl in
3-Stellung halte abgespalten werden können und es andererseits nicht vorauszusehen war. daß in den Ver-
hl) bindungeil der Formel (IV) von den beiden isolierten
Doppelbindungen in I4- und IM-Slellung sich die
!'■•-Doppelbindung selektiv zum 14.1 >Halogenh>drin
umsetzen lassen würde.
Das erlindungsgemäß erhaltene Produkl der For-
Μ mel (I) zeichne! sich durch eine starke positiv inolrope
Wirkung und eine dadurch bedingte stark ausgeprägte I lcrzwirksamkcil aus. Als Glykosid besii/l es gegenüber
vergleichbaren Aglykonen günstigere Figen-
schäften hinsichtlich Löslichkeit, Verteilung und Resorption
im Organismus. Es eignet sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, insbesondere
bei Herzinsuffizienz und Tachykardie. Das Produkt wird vorzugsweise oral in Form von Tabletten
oder Dragees verabreicht, die außer dem Wirkstoff übliche Hilfs- und Trägerstoffe einhalten, wie z. B.
Milchzucker, Stärke, Traganth u. a.
Das Verfahrensprodukt kann auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von weiteren herzwirksamen
Steroiden verwendet werden.
Beispiele
Beispiel I
Beispiel I
Die Schmelzpunkte wurden mit dem Apparat nach Dr. T ο l t ο I i (Büchi) bestimmt.
a) Proscillaridin-Triacctat
5 g Proscillaridin werden in 62 ecm Pyidin uelöst.
mit 33 ecm Essigsäiireanhydrid versetzt. 2'/; Stunden
auf KK) C erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Raumtcmperaturstehengelassen. Der durch Einrühren
der Reaktionsmischling in 2 I Eiswasscr erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, über P^O5
getrocknet, zur weiteren Reinigung in wenig Mcthylenchlorid aufgenommen und über Kicsclgel filtriert. Die
mil Methylcnchlorid und Essigester erhaltenen, vereinigten
Eluatrücksländc werden mit Petroläthcr kristallisiert. Man erhält 6 g vom Schmelzpunkt
135 145 C.
[\] : -64.9 (Chloroform).
b) 3/;-Hydroxy-buia-4.l4,20.22-tetracnolid.
3/i-(\-L-Rhamnopyranosid-triacetat)
3/i-(\-L-Rhamnopyranosid-triacetat)
5 g Proscillaridin-Triacetat werden in 20 ecm Benzol
und 11 ecm Pyridin gelöst und bei 0 C mit 23 ecm
einer Mischung aus 30 ecm Benzol. 10 ecm Pyridin
und 2 ecm Thionylchlorid innerhalb von 10 Minuten versetzt. Anschließend wird 2 Stunden bei 0 C nachgerührt.
Die Reaktionsmischung wird in 100 ecm Eiswasscr gegossen, mit Methylcnchlorid extrahiert,
der Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure. Wasser. 2n-Na2CO,-Lösung unr1 Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wird der Rückstand in Benzol
Diäthyläthcr aufgenommen und über Kicsclgel filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene
Rückstand wird mit ca. 25 ecm Wasser verrührt, das Kristallisat abfiltriert und über P1O5 getrocknet.
Schmelzpunkt: 106— 1121C.
-, [λ]:-:·: -46,4° (CHjOH).
-, [λ]:-:·: -46,4° (CHjOH).
c) 3p·-Hydroxy-14,15/i-oxido-14/(-bufa-4,20,22-trienolid,3^-(i-L-Rhamnopyranosid-triacetat)
3 g 3/)' - Hydroxy L bufa - 4,14,20,22 - tetracnolid,
κι 3/<-(\-L-Rhamnopyranosid-triacetat) werden in 70ccm
Dioxan gelöst, nacheinander mit 14,4 ecm Wasser, 1,5 ecm Eisessig und 1,2 g Ν,Ν-Dibrom-benzolsulfonamid
versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden abgedunkelt bei 0DC stehengelassen und sodann in
i) eiskalte Natriumthiosulfatlösunr; eingegossen. Der
Niederschlag wird abfiltriert und über P2O5 bei Raumtemperatur
im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene 14,15-Bromhydrin wird --.ofort weiter eingesetzt:
2(i 2.8 g Bromhydrin werden in 80 ecm Methylenchlorid
gelöst, mit 30 g neutralem Aluminiumoxyd »Woelm« der Aktivitätsstufe Il versetzt und die Reaktionsmischung
unter Lichtausschluß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren vom
i~> Aluminiumoxyd, das einige Male mit frischem Methylenchlorid
gewaschen wird, wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rück&land mit Methanol
Diäthyläthcr kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 147 I51"C.
in [%] : —64,6 (Chloroform).
Elementaranalyse: C 66.4. H 6,8, O 27,1%.
d) 3//-Hydroxy-14,15/f-oxido-14/i-bufa-4.20.22-trienolid,
3/>'-(\-L-Rhamnopyranosid)
ii 8(K) mg des nach c) hergestellten Produktes werden
in 60 ecm absolutem Methanol gelöst und mit 12 ecm
einer bei 0 C gesättigten methanolischen NH,-Lösung versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei 0 C stehengelassen,
dann im Vakuum bei 40 C zur Trockne
κι eingedampft, der Rückstand in Methylcnchlorid Essigester
gelöst und die Lösung über Kicsclgel filtriert. Das mit Essigester erhaltene Eluat wird eingedampft und
der so erhaltene Rückstand mit Methanol kristallisiert sowie aus Mcthanol'Diäthyliithcr umkristalli-
■I- siert. Schmelzpunkt: 190 192 C.
[vl : -73.0 (Chloroform).
[vl : -73.0 (Chloroform).
Claims (2)
1. -V-Hydroxy- I4,l5//-oxido- 14//-bufa-4,20, 22-tricnolid,3//-(\-L-Rhamnopyranosid).
2. Verfahren zur Herslellung von 3/.'-Hydroxy 14,15/; - oxido - 14// - bufa - 4,20,22 - trienolid,3/;-(\-L
Rhamnopyranosid) der Formel I
HO
HO OH
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