DE2226398A1

DE2226398A1 - Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2226398A1
Application number: DE19722226398
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Hoefke; Walter Dr Loesel; Herbert Dr Merz; Wernder Dr Traunecker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-05-31
Filing date: 1972-05-31
Publication date: 1973-12-13
Also published as: ES423500A1; BE800343A; FR2186264B1; ATA439873A; JPS4961155A; DK132832B; DK132832C; NL7307540A; AU5631673A; FI52348B; FI52348C; ES415421A1; AT328093B; GB1428041A; FR2186264A1; CH577528A5

Description

Case 1/454 Ioβ/Rau

CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein

Neue Herzglykoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Verbindungen der Formel I

R_?C0-0

worin R₁ die Gruppe O- -*

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und R₂ einen vorzugsweise geradkettigen Alkylrest mit 2-15 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 -.4 Kohlenstoffatomen [vorzugsweise endständig] substituiert durch ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Carbäthoxygruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenoxyrest [insbesondere einen p-Tolyl- oder p-Toloxyrest, einen p-Methoxyphenyl- oder p-Methoxyphenoyyrest oder einen p-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenoxyrest] oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3-6 Ringatomen oder einen N-TrifluormethylcarbonyI-aminoäthylrest bedeuten.

Pur die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich folgende Herstellungsmethoden besonders bewährt:

1.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

II

worin R, die oben angeführte Bedeutung hat mit einem cyclischen Orthooarbonsäuretrialkylester der allgemeinen !Formel III

R₂ - G(OR)₃

III

worin R« die oben angeführte Bedeutung hat und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und anschließende partielle Verseifung der so hergestellten Zwischenprodukte der all gemeinen "Formel IV

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IV

worin R und R₂ die o"ben angeführten Bedeutungen haben gewünschtenfalls nach vorheriger Isolierung des Zwischenproduktes oder

2.) durch Umsetzung einer Verbindung der oben angeführten all gemeinen Formel I mit einem reaktiven Esterderivat der Formel V

R₂-CO-X

worin R„ die oben angeführte Bedeutung hat und einen anioniscl leicht abspaltbaren Substituenten wie ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe und nachfolgender Auftrennung des so entstandenen Isomerengemischs in bekannter Weise.

Die Herstellung des Orthoesters der allgemeinen Forne1 IV erfolgt in Gegenwart saurer Katalysatoren; dem Reakt'iöhsgemisch kann gewünschtenfalls ein inertes Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Methylenchlorid zugegeben werden. Als saure Katalysatoren sind anorganische und starke organische Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoff säuren, .Schwefelsäure., p-Ioluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Irichloressigsäure; iliewissäuren, wie beispielsweise Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid, Bortrifluorid-Ätherat oder

/ 4

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Kupfersulfat; sowie saure Ionenaustauscher, wie Ainberlite IR oder Dowex 50, verwendbar. Die Reaktion erfolgt zwischen 0 C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.

Die anschließende partielle Hydrolyse des intermediär entstehenden cyclischen Orthoesters der oben angeführten Formel IV erfolgt, ggf. naoh Wiederaufnahme in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Ithylaoetat, in Gegenwart von wäßriger Säure. Als besonders günstig hat es sich erwiesen, das Reaktionsgemisch nach der Umesterung mit der wäßrigen Säure zu versetzen und die partielle Hydrolyse direkt anschließend durchzuführen. Als wäßrige Säure kann eine beliebige wäßrige Lösung mit einem pH-Wert von 4 oder kleiner verwendet werden. Die Reaktion verläuft stereoselektiv derart, daß man in der Regel von den an sich mögliohen Derivaten einheitlich das Produkt mit veresterter OH-Gruppe in α-Stellung erhält. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel V, beispielsweise einem Acylhalogenid, Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z. B. aus einer Carbonsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester erfolgt zwischen 0° C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Letztere, beispielsweise Pyridin, können dann, in einem entsprechenden Überschuß eingesetzt, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Zur Beschleunigung der Acylierung kann 4-Dimethylaminopyridin als Acylierungskatalysator mit und ohne Zusatz von Iriäthylamin verwendet werden.

Die als Ausgansprodukt der allgemeinen Pormel II verwendete Verbindung ist das Digitoxin, das durch Extraktion von Pflanzenteilen verschiedener Digitalis erhalten werden kann.

Die erfindungagemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika, die sich als Herzglykoside insbesondere zur Be-

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handlung von Herzinsuffizienzen eignen.

Gegenüber dem bei vorsichtiger Aufarbeitung eines Extraktes aus Digitalis lanata erhältlichen a-Aoetyl-digi'toxin und insbesondere gegenüber dem Mutteralkaloid Digitoxin besitzen die erfindungegemäßen Verbindungen eine Reihe günstiger Eigenschaften, die erst eine volle therapeutische Ausnutzung des Glykosids ermöglichen.

Bekanntlich ist die praktische Anwendbarkeit der Herzglykoside. in besonders starkem Maße abhängig von deren spezifischem Verhalten im Organismus. Beim Digitoxin findet zwar eine praktisch vollständige Resorption statt, die Elimination dieser Verbindung ist jedoch so gering, daß die Gefahr einer Kumulation besteht, die zu Intoxikationen führen kann. Die Aufrechterhaltung eines optimalen Glykosidspiegels ist daher oft nich möglich oder zumindest mit einem hohen Sicherheitsrisiko verbunden. Auch der therapeutischen Anwendbarkeit der Acetylderivate des Digitoxins sind aus den genannten Gründen enge Grenzen gesetet. Darüberhinaus ist bekannt, daß durch Veresterung derartiger Herzglykoside eine oft wesentliche Verminderung der positiv inotropen Wirkung einhergeht, die ri.oht nur eine zufriedenstellende Ausnutzung de« Glykosids aufgrund der notwendigen hohen Dosierung verhindern, es muß unter ungünstigen Umständen auch eine Metabolisierung der Verbindung bereits im Magen-Darmtrakt befürchtet werden, die dann leiclt zu unbeabsichtigten Überdosierungen und sogar bis zu Konzentrationen im toxischen Bereich führen kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vereinigen in überraschender Weise alle Kriterien, die man in Bezug auf Wirksamkeit und sicherer Handhabbarkeit an ein therapeutisch einsatzfähiges Herzglykosid stellen muß. Während die therapeutische Wirksamkeit und die praktisch vollständige Resorbierbarkeit des Digitoxins voll erhalten geblieben sind, zeigen sie Eliminationsgeschwindigkeiten innerhalb eines optimalen Bereiches, die die Ge-

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fahr von Kumulationserscheinungen völlig ausschließen, die es andererseits dem Kliniker aber ermöglicht, durch gescnickte Auswahl des Mittels je nach Erfordernis einen optimalen Blutspiegelwert über kürzere oder längere Zeit aufrecht zu erhalten. Die' erfindungegemäßen Verbindungen können daher vorzüglich für die Behandlung von Herzsuffizienzen eingesetzt werden. Besonders gut eignen sich hierfür solche Verbindungen, worin R₂ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4-6 Kohlenstoffatomen oder eine endständig durch ein Chloratom oder den Nitril- oder Äthoxycarbonylrest substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet. Als Dosierung werden Mengen von 0,05 bis 5,0 mg, vorzugsweise zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Magnesiumetearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie GarboxypolymethyleTi, Carboxymethylcellulose, Celluloseaoetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellaok, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwählten Hilfsstoffe verwendet werden können.

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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe "bzw. Wirketoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. J3. Aromastoffe, wie Yanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendier hilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Die einen oder mehrere Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür Torgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:

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Herstellungsbeispiele Beispiel 1

q-Propionyl-Pigitoxin (Variante a)

In einer Reaktionslösung "bestehend aus 150 ml absolutem Tetrahydrofuran, 5 ml Orthopropiöeäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden 5 g Digitoxin unter Rühren bei Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht. Wenn nach etwa 1/2 Stunde die Reaktion beendet ist, versetzt man mit 2 ml 0,1 η Salzsäure. Nach etwa 10 Minuten wird mit Triäthylamin neutralisiert, das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° C abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Chloroform / Methanol / Äther kristallisiert.

Ausbeute: 4,5g entspr. 83 % d. Th.
Pp.: 159° C

q-Propionyl-Digitoxin (Variante b)

5 g Digitoxin werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 5 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung neutralisiiert man mit Triäthylamin, dampft im Vakuum bei 50° C ein, nimmt den Rückstand in 150 ml Essigester auf und schüttelt 2 Minuten mit 50 ml 0,1 η Salzsäure. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° 0 abgezogen und der Rückstand aus Chloroform / Methanol / Äther kristallisiert.

Ausbeute: 4,35 g entspr. 81 % d. Th,
Pp.: 159° C

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Beispiel 2 α-Butyryl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin werden in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 a mit 8 ml Orthobuttersäuretriäthylester und 100 mg p-Ioluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet. Das Umsetzungsprodukt wurde durch Säulenchromatografie an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenohlorid / Aoeton (3:1) gereinigt und aus Essigester / Petroläther (2:3) kristallisiert.

Ausbeute: 6,6 g entspr. 80 # d. Th.
Pp.: 217 - 219° C.

Beispiel 3

α-Dodekanoyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin, 10 ml Orthododecancarbonsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran naoh der in Beispiel 1 a beschriebenen Weise umgesetzt und weiter aufgearbeitet. Nach ohromatografischer Reinigung an desaktiviertem Kieselgel / System: Methylenchlorid / Aoeton (3:1) wurde aus Essigester / Petroläther (1:2) kristallisiert; Ausbeute: 6,8 g entspr. 73 % d. Th.
Fp.: 123 - 125° C.

Beispiel 4

q-Hexadeoanoyl-Dlffitoxin

Der Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 10 ml Orthohexadecancarbonsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde naoh Beispiel 1 b durchgeführt und aufgearbeitet. Naoh Chromatografie an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton / Petroläther (3 : 7) kristallisiert.

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Ausbeute: 5,8 g entspr. 58 "/> d'. Th,
Pp.: 167 - 168° C.

Beispiel 5■

q-Chloraoetyl-Digitoxin

Nach Beispiel 1 a wurden 7,6 g Digitoxin, 8 ml Orthochloressigsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. .Nach Säulenchromatografie an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton-Petroläther U : 1) kristallisiert.
Ausbeute: 5,4 g entspr. 66 fi d. Th.
Pp.: 167 - 168° Ct

Beispiel 6

aH—Ohlorbutyryl-Digitoxin

Analog Beispiel 1 a wurden 7,5 g Digitoxin mit 9 ml Ortho-4-Ghlorbuttersäuretriäthylester in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wurde an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenohlorid / Aceton (3 :1) chromatografiert und aus Chloroform / Petroläther / Äther (1:1: 1) kristallisiert.
Ausbeute: 6,3 g entspr. 74 % d. Th.
Pp.: 141 - 143° C.

Beispiel 7

α-5-Chlorvaleroyl-Digitoxin

Ein Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 9 ml Ortho-5-Chlorvaleriansäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 180 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde wie in Beispiel 1 a beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet; an desaktiviertem Kieselgel im System; Methylenchlorid / Aceton (3 : l·) chromatografiert und aus

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Chloroform / Äther / Petroläther (.1:1:1) kristallisiert. Ausbeute: 7,1 g entspr. 82 $ d. Th.
Fp.: 129° C.

Beispiel 8

q-Phenylaoetyl-Digitoxin

8 g Digitoxin wurden mit 8 ml Orthophenylessigsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 160 ml absolutem· Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 b umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde aus Aceton / Petroläther (2 : 1) kristallisiert. Ausbeute: 6,3 g entspr. 73 % d. Th.
Pp.: 231° G. .' ·

Beispiel 9

α-3-Phenylpropionyl-Digitoxin

Die Umsetzung und Aufarbeitung eines Ansatzes von 8 g Digitoxin, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 180 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde nach Beispiel 1 b vorgenommen; Das Rohprodukt wurde mit Petroläther verrieben und aus Toluol / Petroläther (1 : 1) kristallisiert.

Ausbeute: 6,8 g entspr. 77 % d. Th.

Pp.: 139 - 141° 0.

Beispiel 10

α-4-Phenylbutyryl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin wucäen nach Beispiel 1 b mit 6 ml Ortho-4-Phenylbuttersäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Mach Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton / Petroläther (1:2) kristallisiert. - ·

' / 12

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Ausbeute: 6,1 g entspr. 66 $ d. Th. 2226 39 8

Fp.: 129° C

Beispiel 11

Es wurden 7,5 g Digitoxin, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 8 ml Ortho-4-Cyanbuttersäuretriäthylester in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 b umgesetzt und aufgearbeitet. Nach einer Säulenchromatografie an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3: 1) wurde aus Essigester / Petroläther (1 : 1) kristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g entspr. 44 % d. Th.
Fp.: 197 - 199° C.

Beispiel 12

α-5-Oyanvaleroyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin, 8 ml Ortho-5-Chlorvaleriansäuretriäthylester und 180 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 b umgesetzt und wie dort beschrieben aufgearbeitet. Nach Säulenchromatografie an desakti-viertem Kieselgel / System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (1 : 2) kristallisiert. Ausbeute: 4,7 g entspr. 54 % d. Th.
Fp.: 204 - 206° C.

Beispiel 13

α-3-Carbäthoxy-propionyl-Digitoxin

Ein Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3- carbäthoxypropionsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde nach Beispiel 1 a umgesetzt

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und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem Kieselgel im System:

Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden.

Ausbeute: 5,8 g entspr. 66 # d. Th.

HMR-Daten: (Methanol)

-C-CH₀-CH₀-G- 2,68 ppm (cf) s [4 Prot.]; C-OCH₉-CH, 4,1 ppm (d*) H *■ ^ ir H ^c ->

⁰ ° ° [2 Prot.]

C-OCH₀-CH, 1,25 ppm ((T) t [3 Prot.]

It ^ 2

Beispiel 14

α-4-Carbäthoxy-butyr.Yl-Digitoxin

Die Durchführung und Aufarbeitung des Ansatzes (7,5 g Digitoxin, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Ortho-4-carbäthoxybuttersäuretriäthylester in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran) erfolgte nach der in Beispiel 1 a beschriebenen Methode. Nach Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert.

Ausbeute: 5,2 g entspr. 58 $> d.-Th.

Pp.: 153 - 155° C ,

Beispiel 15

α-4-Chlor-phenylacetyl-Digitoxin

6,8 g Digitoxin wurden in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure und 8 ml Ortho-4-Chlorphenylessigsäuretrimethylester nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Uaoh Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3:1) wurde aus Aceton-Petroläther (1:2) kristallisiert. Ausbeute: 5,3 g entspr. 59 # d. Th.

164° C.

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■ -14'-

Beispiel 16 ·

a-3-l4'-Chlorphenyl-)propionyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3-(4'-Chlorphenyl-)propionsäuretrimethylester und 150 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet, ^Nan Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) gereinigt und aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert.

Ausbeute:4,8 g entspr. 52 % d. Th.
Pp.: 217 - 219° C.

Beispiel 17

α-4-Chlorphenoxyaoetyl-Digitoxin

7,5g Digitoxin, 10 ml Ortho-4-Chlorphenoxyessigsäuretrimethyl~ ester und 170 mg p-Toluolsulfonsäure wurden entsprechend Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton {3 : 1) gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden. Ausbeute: 7,3 g entspr. 80 $ d. Th.
KMR-Daten (Methanol): .

Cl -<^ v>-0-CH₀-C-6,85 - 7,45 ppm (£) [4 arom. Prot. p-Subst.]

-0-CH₀-C 4,85 ppm (<·Γ) s. [2 Prot.]

^c ti O

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Beispiel 18

α-4-( 4»-Chlorphenoxy) -butyryl-I)igitoxin

Entsprechend Beispiel, 1 a wurden 7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-4-(4'-Chlorphenoxy)-buttersäuretrimethylester und 250 mg p-Toluolsulfonsäure in 175 ml absolutem. Tetrahydrofuran umgesetzt, aufgearbeitet und an desakt!viertem Kieselgel im System: Methylen-Chlorid / Aoeton (3 : 1) chromatografiert. Das Produkt konnte nicht kristallisiert werden. .

Ausbeute:ΊΡ g entspr. 75 # d. Th.
NMR-Daten (Methanol): ' ·:

- 6,85 - 7,35 ppm (cf) [4 Prot. arom. p-Subst.]

-Z,64 ppm'{ό) t. [2 Prot.]

-CH₂-CH₂-C-A,83 ppm CcT) m überlagert [2 Prot.]

. 0 - ■

0-CH₀-CH₀-CH₀-C- 1-2 ppm ^eT) überlagert, breit [2 Prot.]

0 .

Beispiel 19

q-p-'Iolyloxyacctyl-Pigitoxin ·

Ein Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-p-Tolyloxyessigsäuretrimethylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde entsprechend Synthesevorschrift Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem Kieselgel im

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System Methylenohlorid / Aceton (3 : 1) gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden. Ausbeute: 6,1 g entspr. 68 # d. Th. NMR-Daten (Methanol):

-2,22 ppm (J) s [3 Prot.]

- 6,7 - 7,2 ppm (J) [4 Prot. arom. p-Subst.]

X- 0-CH₂-CM-,8 ppm (£) ε. [2 Prot.]

Beispiel 20

a~4-(p..a;olyloxy)-T3utyryl-Digitoxin 7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-4-(p-Tolyloxy)-buttersäuretrimethylester und 180 mg p-Toluolaulfonsäure wurden in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petrolather (IO : 13) kristallisiert.

Ausbeute: 3,8 g entspr. 41 $> d. Th. Pp.: 199 - 202° C.

/

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Beispiel 21

g-Cyolopentylcarbonyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin -wurden mit 10 ml Orthocyclopentäncarbonsäuretrimethylester und 200 mg p-Toluolsulfonsäure in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran nach 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem Kieselgel im System: MetHylenchlorid / Aceton (3 : 1) gereinigte Produkt konnte nioht kristallisiert werden. Ausbeute: 6,0 g entspr. 71 $> d. Th.
NMR-Daten (Methanol):

^C -/»Ί,7 ppm (d*) m (überlagert 9 Prot.)

Il

Beispiel 22

ix-Cyclohexylcarbonyl-Jigi toxin

7,5 g Digitoxin wurden in 175 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 10 ml Orthocyclohexancarbonsäuretrimethylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Haoh der Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2:3) kristallisiert.

Ausbeute: 6,5 g entspr. 75 $> d. Th.
I¹P.: 220 - 222° 0.

Beispiel 23

q-Oyolopentylacetyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin, 10ml Ortho-Oyclopentylessigsäuretrimethylester und 250 mg p-ToluolsuHbnsäure wurden nach Beispiel 1 a in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt; nach der Aufarbeitung wurde

/18 309850/117 7.

an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) gereinigt und aus Essigester / Petroläther (2:3) kristallisiert.

Ausoeute: 6,85 g entspr. 76 % d. Th.

Pp.: 189 -190° C.

Beispiel 24

oc-Cyclohexylaoetyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin, 10 ml OrthocyclohexyIessigsäuretrimethylester und 250 ml p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 a zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Es wurde an desaktiriertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) gereinigt. Das Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute 6,5 g entspr. 74 % d. Th.
MR-Daten (Methanol)

- CH₉-C 2,2 ppm {f) m (überlagert 2 Prot.)

^C ti

/ VL. 1-2 ppm (cf) m (überlagert 11 Prot.) * \ /

Beispiel 25

q-Phenoxyacetyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin, 10 ml Orthophenoxy-essigsäuretrimethylester und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton / Petroläther (1 : 2) kristallisiert.

/ 19

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Ausbeute: 4,7 g entspr." 53 % d. Th., Pp.: 198 - 201° C.

Beispiel 26

q-3-.(4'--Methoxyphenyl)-propionyl-I)igitoxin

7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3-(4'-Methoxyphenyl)-propionsäuretrimethyIester und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel la umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatografie an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aoeton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert. Ausbeute: 4,6 g entspr. 50 # d. Th. Fp.: 137-140° C.

Beispiel 27

a-3-(p-Tolyl)-propionyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3-(p-Tolyl)-propionsäuretrimethylester und 180 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 150 ml absolutem jcetrahydrofuran nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert.

Ausbeute: 5,6 g entspr. 63 # d. Th. Fp.: 196 - 197° C. · ' "

Beispiel 28

q-N-Trifluoracetyl-alanyl-Digitoxin

7,5g Digitoxin, 10 ml Ortho-N-Trifluoracetyl-alanintrimethy!ester und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wurden nach Beispiel 1 b in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde an

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desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3:1) gereinigt und aus Aceton / Petroläther (1 : 2) kristallisfert.

Ausbeute: 3,9 g entspr. 42 # d. Th..

Fp.: 206 - 208° C.

Beispiel 29

_a-3-j3rompropionyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin wurden nach. Beispiel 1 a mit 10 ml Ortho-4-ßrompropionsäuretriäthylester in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach chromatografischer Reinigung an desaktiviertem Kieselgel mit Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) erhält man ein amorphes Produkt.
Ausbeute: 5,3 g entspr. 60 % d. Th.
NMR-Daten CCDCl-):

C-CH- CH, 4,6 ppm (S) Quart, [l Proton]

I 1,65 ppm (cf) Dubl. [3 Protone ]

Br

Beispiel 30

q-Valeroyl-Digitoxin

7,5 g Digitoxin werden in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a mit 8 ml Orthovaleriansäuretriäthylester umgesetzt. Nach ohromatografischer Aufarbeitung im System: desaktiviertes Kieselgel / Methylenchlorid und Aceton (3 : 1) kristallisiert das Produkt aus Essigester / Petroläther. Ausbeute: 6,8 g entspr. 81 % d. Th.,
Pp.: 190 - 203° C.

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Beispiel 51

ot-Propionyl-Digitoxin

21 -

7,5 g Digitoxin wurden in 150 ml absolutem Pyridin mit 1,5 nil Propionsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man versetzt mit 10 ml Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 ml Esßigester aufgenommen, zweimal mit je 50 ml 0,1 η Salzsäure und Wasser gewaschen, die orgazische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an desaktiviertem Kieselgel im System Methylenchlorid / Aceton (3 : l)ohromatografisch gereinigt und aus Methanol : Chloroform : Ither kristallisiert. Ausbeute: 28 g entspr. 35 56xl.Th.
Pp.: 157° C

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Pharmazeutische Zubereitungen

A) Tabletten

1 Tablette enthält:

a-(ß-Phenylpropionyl)-digitoxin 0,25 ag

Milchzucker · 85,75 mg

Kartoffelstärke · 30,0 mg

Gelatine 3,0 mg

MagnesiTimstearat 1,0 mg

120,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem
restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 $igen wäßrigen lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40° G. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt, Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 ram flach mit Teilkerbe.

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B) Dragees

1 Drageekern enthält:

- 23 -

oc-Cv·' -Chlorbutyryl)--digitoxin 0,25 mg

Milchzucker . 32,25 mg

Maisstärke 15,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat ■ 0,5 mg

50,0 mg

Herstellungsverfahren;

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieten, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 ^igen wäßrigen lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb Γ mm granuliert. Die bei 40° G getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu · Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt.

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Terfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.^ Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg.

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« 24 -

C) Dragees 2226398 1 Drageekern enthält:

a-(Cyclopentylcartionyl)-digitoxin 0,125 mg

Milchzucker 32,375 mg

Maisstärke 15,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

Herstellungsverfahren;

Die Herstellung erfolgt wie oben unter U) angegeben.

D) Tropfen Zusammensetzung:

100 ml Tropflösung enthalten:

oc-Propionyl-digitoxin 0,0125 g

Saccharin-Natrium 0,3 g

Sorbinsäure 0,1 g

Aethanol 30,0 g

Herrenliköressenz (Haarm. & Reimer) 1,0 g

Dest. Wasser ad 100,0 g

Herstellungsverfahren:

Man mischt die lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in

Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Was-

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ser und filtriert faserfrei.

1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.

E) Ampullen

1 Ampulle enthält:

a-(5-Chlorvaleroyl)-digitoxin 0,25 mg Polyäthylenglykol 600

Weinsäure 150,0 mg

Dest. Wasser ad 3,0 ml

Herstellungsverfahren:

In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert ke imfre i.

Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120° C.

i¹) Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:

a-Propionyl-digitoxin 0,25 mg

Milchzucker 4,75 mg

Zäpfchenmasse (z,- B. Witepsol W 4-5) 1695,0 mg

1700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauohhomogenisators in die gesohmolzene und

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auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37° C a"b und gießt in leicht vorgekühlte. Formen. Zapf ohengev/i cht: 1,7 g

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Claims

Patentansprüche

l.V Heue Verbindungen der allgemeinen !Formel I

worin R₁ die Gruppe 0—>

OH

und R₂ einen vorzugsweise geradkettigen Alkylrest mit 2-15 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen [vorzugsweise endständig] substituiert durch ein Halogenatom,

/ 28.

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ZS

eine Nitrilgruppe, eine Carbäthoxygruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenoxyrest [insbesondere einen p-Tolyl- oder p-Toloxyrest, einen p-Methoxyphenyl- oder p-Methoxyphenoxyrest oder einen p-Cb.lorpb.enyl- oder p-Chlorphenoxyrest] oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3-6 Ringatomen oder einen U-Trifluormethylcarbonylaminoäthylrest bedeuten kann
2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

R^CO-O

worin R^ und R₂ die oben angeführte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HO

II

HO

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worin R, die "vorgenannte Bedeutung hat, durch Umesterung mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III

.R₂ - C(OR)₃

III

worin R₂ die oben angeführte Bedeutung hat und R eine niedere Alkylgruppe "bedeutet, zunächst in einen oyelischen Orthoester der* allgemeinen Formel 17 · "

IV

worin R, R-, und R₂ die oben angeführte Bedeutung haben überführt und dieses partiell verseift.
3.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoffen der allgemeinen Formel I.

4.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit üblichen galenisohen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblichei Weise formuliert.

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5.) Behandlung von Herzinsuffizienzen, gekennzeichnet durch Verabreichung eines pharmazeutischen ^Präparates gemäß Anspruch 3.

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