DE2226398A1 - Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2226398A1 DE2226398A1 DE19722226398 DE2226398A DE2226398A1 DE 2226398 A1 DE2226398 A1 DE 2226398A1 DE 19722226398 DE19722226398 DE 19722226398 DE 2226398 A DE2226398 A DE 2226398A DE 2226398 A1 DE2226398 A1 DE 2226398A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- digitoxin
- radical
- general formula
- acetone
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Case 1/454 Ioβ/Rau
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein
Neue Herzglykoside und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Verbindungen der
Formel I
R?C0-0
worin R1 die Gruppe O- -*
309850/1177
und R2 einen vorzugsweise geradkettigen Alkylrest mit 2-15
Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 -.4 Kohlenstoffatomen [vorzugsweise endständig] substituiert durch ein Halogenatom,
eine Nitrilgruppe, eine Carbäthoxygruppe oder einen gegebenenfalls
substituierten Phenyl- oder Phenoxyrest [insbesondere einen p-Tolyl- oder p-Toloxyrest, einen p-Methoxyphenyl- oder
p-Methoxyphenoyyrest oder einen p-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenoxyrest]
oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest
mit 3-6 Ringatomen oder einen N-TrifluormethylcarbonyI-aminoäthylrest
bedeuten.
Pur die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich folgende
Herstellungsmethoden besonders bewährt:
1.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
II
worin R, die oben angeführte Bedeutung hat mit einem
cyclischen Orthooarbonsäuretrialkylester der allgemeinen !Formel III
R2 - G(OR)3
III
worin R« die oben angeführte Bedeutung hat und R eine
niedere Alkylgruppe bedeutet und anschließende partielle Verseifung der so hergestellten Zwischenprodukte der all
gemeinen "Formel IV
3 09850/1177
IV
worin R und R2 die o"ben angeführten Bedeutungen haben gewünschtenfalls
nach vorheriger Isolierung des Zwischenproduktes oder
2.) durch Umsetzung einer Verbindung der oben angeführten all gemeinen Formel I mit einem reaktiven Esterderivat der
Formel V
R2-CO-X
worin R„ die oben angeführte Bedeutung hat und einen anioniscl
leicht abspaltbaren Substituenten wie ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe und nachfolgender Auftrennung des so
entstandenen Isomerengemischs in bekannter Weise.
Die Herstellung des Orthoesters der allgemeinen Forne1 IV erfolgt
in Gegenwart saurer Katalysatoren; dem Reakt'iöhsgemisch
kann gewünschtenfalls ein inertes Lösungsmittel wie beispielsweise
Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Methylenchlorid zugegeben werden. Als saure Katalysatoren sind anorganische
und starke organische Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoff säuren, .Schwefelsäure., p-Ioluolsulfonsäure, Methansulfonsäure
oder Irichloressigsäure; iliewissäuren, wie beispielsweise
Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid, Bortrifluorid-Ätherat oder
/ 4
309850/117?
Kupfersulfat; sowie saure Ionenaustauscher, wie Ainberlite IR
oder Dowex 50, verwendbar. Die Reaktion erfolgt zwischen 0 C
und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.
Die anschließende partielle Hydrolyse des intermediär entstehenden
cyclischen Orthoesters der oben angeführten Formel IV erfolgt, ggf. naoh Wiederaufnahme in einem inerten Lösungsmittel,
beispielsweise Ithylaoetat, in Gegenwart von wäßriger Säure.
Als besonders günstig hat es sich erwiesen, das Reaktionsgemisch nach der Umesterung mit der wäßrigen Säure zu versetzen und die
partielle Hydrolyse direkt anschließend durchzuführen. Als wäßrige Säure kann eine beliebige wäßrige Lösung mit einem pH-Wert
von 4 oder kleiner verwendet werden. Die Reaktion verläuft stereoselektiv derart, daß man in der Regel von den an sich
mögliohen Derivaten einheitlich das Produkt mit veresterter OH-Gruppe in α-Stellung erhält. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen
Säurederivat der Formel V, beispielsweise einem Acylhalogenid, Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z. B.
aus einer Carbonsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester erfolgt
zwischen 0° C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten
Lösungsmittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel können anorganische oder tertiäre organische
Basen verwendet werden. Letztere, beispielsweise Pyridin, können dann, in einem entsprechenden Überschuß eingesetzt,
gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Zur Beschleunigung der Acylierung kann 4-Dimethylaminopyridin als Acylierungskatalysator
mit und ohne Zusatz von Iriäthylamin verwendet werden.
Die als Ausgansprodukt der allgemeinen Pormel II verwendete Verbindung ist das Digitoxin, das durch Extraktion von Pflanzenteilen
verschiedener Digitalis erhalten werden kann.
Die erfindungagemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle
Pharmazeutika, die sich als Herzglykoside insbesondere zur Be-
/ 5 309850/1177
handlung von Herzinsuffizienzen eignen.
Gegenüber dem bei vorsichtiger Aufarbeitung eines Extraktes aus Digitalis lanata erhältlichen a-Aoetyl-digi'toxin und insbesondere
gegenüber dem Mutteralkaloid Digitoxin besitzen die
erfindungegemäßen Verbindungen eine Reihe günstiger Eigenschaften,
die erst eine volle therapeutische Ausnutzung des Glykosids ermöglichen.
Bekanntlich ist die praktische Anwendbarkeit der Herzglykoside. in besonders starkem Maße abhängig von deren spezifischem Verhalten
im Organismus. Beim Digitoxin findet zwar eine praktisch vollständige Resorption statt, die Elimination dieser Verbindung
ist jedoch so gering, daß die Gefahr einer Kumulation besteht, die zu Intoxikationen führen kann. Die Aufrechterhaltung eines
optimalen Glykosidspiegels ist daher oft nich möglich oder zumindest mit einem hohen Sicherheitsrisiko verbunden. Auch der
therapeutischen Anwendbarkeit der Acetylderivate des Digitoxins sind aus den genannten Gründen enge Grenzen gesetet. Darüberhinaus
ist bekannt, daß durch Veresterung derartiger Herzglykoside eine oft wesentliche Verminderung der positiv inotropen
Wirkung einhergeht, die ri.oht nur eine zufriedenstellende Ausnutzung
de« Glykosids aufgrund der notwendigen hohen Dosierung
verhindern, es muß unter ungünstigen Umständen auch eine Metabolisierung der Verbindung bereits im Magen-Darmtrakt befürchtet
werden, die dann leiclt zu unbeabsichtigten Überdosierungen
und sogar bis zu Konzentrationen im toxischen Bereich
führen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vereinigen in überraschender Weise alle Kriterien, die man in Bezug auf Wirksamkeit und
sicherer Handhabbarkeit an ein therapeutisch einsatzfähiges
Herzglykosid stellen muß. Während die therapeutische Wirksamkeit und die praktisch vollständige Resorbierbarkeit des Digitoxins
voll erhalten geblieben sind, zeigen sie Eliminationsgeschwindigkeiten innerhalb eines optimalen Bereiches, die die Ge-
/6 309850/117?·
fahr von Kumulationserscheinungen völlig ausschließen,
die es andererseits dem Kliniker aber ermöglicht, durch gescnickte
Auswahl des Mittels je nach Erfordernis einen optimalen
Blutspiegelwert über kürzere oder längere Zeit aufrecht zu erhalten. Die' erfindungegemäßen Verbindungen können daher vorzüglich
für die Behandlung von Herzsuffizienzen eingesetzt werden. Besonders gut eignen sich hierfür solche Verbindungen,
worin R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere
4-6 Kohlenstoffatomen oder eine endständig durch ein Chloratom oder den Nitril- oder Äthoxycarbonylrest substituierte
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet. Als Dosierung werden Mengen
von 0,05 bis 5,0 mg, vorzugsweise zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder
der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten
Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat
oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Magnesiumetearat
oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie GarboxypolymethyleTi, Carboxymethylcellulose, Celluloseaoetatphthalat
oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen
verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellaok, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren
Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen,
wobei die oben bei den Tabletten erwählten Hilfsstoffe verwendet werden können.
3098 5 0/1177
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe "bzw. Wirketoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes
Mittel, z. J3. Aromastoffe, wie Yanillin oder Orangenextrakt,
enthalten. Sie können außerdem Suspendier hilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel,
beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit
Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen
enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker
oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür Torgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder
Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
/8
309850/1177
q-Propionyl-Pigitoxin (Variante a)
In einer Reaktionslösung "bestehend aus 150 ml absolutem Tetrahydrofuran,
5 ml Orthopropiöeäuretriäthylester und 100 mg
p-Toluolsulfonsäure werden 5 g Digitoxin unter Rühren bei Raumtemperatur
zur Umsetzung gebracht. Wenn nach etwa 1/2 Stunde die Reaktion beendet ist, versetzt man mit 2 ml 0,1 η Salzsäure.
Nach etwa 10 Minuten wird mit Triäthylamin neutralisiert, das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° C abdestilliert und der verbleibende
Rückstand aus Chloroform / Methanol / Äther kristallisiert.
Ausbeute: 4,5g entspr. 83 % d. Th.
Pp.: 159° C
Pp.: 159° C
q-Propionyl-Digitoxin (Variante b)
5 g Digitoxin werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 5 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure
bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung neutralisiiert man mit Triäthylamin, dampft im Vakuum bei 50° C
ein, nimmt den Rückstand in 150 ml Essigester auf und schüttelt 2 Minuten mit 50 ml 0,1 η Salzsäure. Nach zweimaligem Waschen
mit Wasser wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° 0 abgezogen
und der Rückstand aus Chloroform / Methanol / Äther kristallisiert.
Ausbeute: 4,35 g entspr. 81 % d. Th,
Pp.: 159° C
Pp.: 159° C
30985.0/1177
Beispiel 2 α-Butyryl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin werden in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran analog
Beispiel 1 a mit 8 ml Orthobuttersäuretriäthylester und 100 mg p-Ioluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet. Das
Umsetzungsprodukt wurde durch Säulenchromatografie an desaktiviertem
Kieselgel im System: Methylenohlorid / Aoeton
(3:1) gereinigt und aus Essigester / Petroläther (2:3) kristallisiert.
Ausbeute: 6,6 g entspr. 80 # d. Th.
Pp.: 217 - 219° C.
Pp.: 217 - 219° C.
α-Dodekanoyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 10 ml Orthododecancarbonsäuretriäthylester und
100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran
naoh der in Beispiel 1 a beschriebenen Weise umgesetzt und weiter aufgearbeitet. Nach ohromatografischer Reinigung an
desaktiviertem Kieselgel / System: Methylenchlorid / Aoeton (3:1) wurde aus Essigester / Petroläther (1:2) kristallisiert;
Ausbeute: 6,8 g entspr. 73 % d. Th.
Fp.: 123 - 125° C.
Fp.: 123 - 125° C.
q-Hexadeoanoyl-Dlffitoxin
Der Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 10 ml Orthohexadecancarbonsäuretriäthylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde naoh Beispiel 1 b durchgeführt und aufgearbeitet.
Naoh Chromatografie an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton /
Petroläther (3 : 7) kristallisiert.
/ 10 309850/1177
Ausbeute: 5,8 g entspr. 58 "/>
d'. Th,
Pp.: 167 - 168° C.
Pp.: 167 - 168° C.
Beispiel 5■
q-Chloraoetyl-Digitoxin
Nach Beispiel 1 a wurden 7,6 g Digitoxin, 8 ml Orthochloressigsäuretriäthylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. .Nach
Säulenchromatografie an desaktiviertem Kieselgel im System:
Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton-Petroläther U : 1) kristallisiert.
Ausbeute: 5,4 g entspr. 66 fi d. Th.
Pp.: 167 - 168° Ct
Ausbeute: 5,4 g entspr. 66 fi d. Th.
Pp.: 167 - 168° Ct
aH—Ohlorbutyryl-Digitoxin
Analog Beispiel 1 a wurden 7,5 g Digitoxin mit 9 ml Ortho-4-Ghlorbuttersäuretriäthylester
in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wurde an desaktiviertem
Kieselgel im System: Methylenohlorid / Aceton (3 :1) chromatografiert und aus Chloroform / Petroläther / Äther
(1:1: 1) kristallisiert.
Ausbeute: 6,3 g entspr. 74 % d. Th.
Pp.: 141 - 143° C.
Ausbeute: 6,3 g entspr. 74 % d. Th.
Pp.: 141 - 143° C.
α-5-Chlorvaleroyl-Digitoxin
Ein Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 9 ml Ortho-5-Chlorvaleriansäuretriäthylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 180 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde wie in Beispiel 1 a beschrieben, umgesetzt
und aufgearbeitet; an desaktiviertem Kieselgel im System;
Methylenchlorid / Aceton (3 : l·) chromatografiert und aus
309850/1177
Chloroform / Äther / Petroläther (.1:1:1) kristallisiert.
Ausbeute: 7,1 g entspr. 82 $ d. Th.
Fp.: 129° C.
Fp.: 129° C.
q-Phenylaoetyl-Digitoxin
8 g Digitoxin wurden mit 8 ml Orthophenylessigsäuretriäthylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 160 ml absolutem· Tetrahydrofuran
nach Beispiel 1 b umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde aus Aceton / Petroläther (2 : 1) kristallisiert.
Ausbeute: 6,3 g entspr. 73 % d. Th.
Pp.: 231° G. .' ·
Pp.: 231° G. .' ·
α-3-Phenylpropionyl-Digitoxin
Die Umsetzung und Aufarbeitung eines Ansatzes von 8 g Digitoxin,
100 mg p-Toluolsulfonsäure und 180 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde nach Beispiel 1 b vorgenommen; Das Rohprodukt wurde mit
Petroläther verrieben und aus Toluol / Petroläther (1 : 1) kristallisiert.
Ausbeute: 6,8 g entspr. 77 % d. Th.
Pp.: 139 - 141° 0.
α-4-Phenylbutyryl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin wucäen nach Beispiel 1 b mit 6 ml Ortho-4-Phenylbuttersäuretriäthylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Mach
Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid /
Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton / Petroläther (1:2) kristallisiert.
- ·
' / 12
309850/1177
Ausbeute: 6,1 g entspr. 66 $ d. Th. 2226 39 8
Fp.: 129° C
Es wurden 7,5 g Digitoxin, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 8 ml
Ortho-4-Cyanbuttersäuretriäthylester in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran
nach Beispiel 1 b umgesetzt und aufgearbeitet. Nach einer Säulenchromatografie an desaktiviertem Kieselgel im
System: Methylenchlorid / Aceton (3: 1) wurde aus Essigester / Petroläther (1 : 1) kristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g entspr. 44 % d. Th.
Fp.: 197 - 199° C.
Ausbeute: 3,7 g entspr. 44 % d. Th.
Fp.: 197 - 199° C.
α-5-Oyanvaleroyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 8 ml Ortho-5-Chlorvaleriansäuretriäthylester
und 180 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml absolutem
Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 b umgesetzt und wie dort beschrieben aufgearbeitet. Nach Säulenchromatografie an desakti-viertem
Kieselgel / System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (1 : 2) kristallisiert.
Ausbeute: 4,7 g entspr. 54 % d. Th.
Fp.: 204 - 206° C.
Fp.: 204 - 206° C.
α-3-Carbäthoxy-propionyl-Digitoxin
Ein Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3- carbäthoxypropionsäuretriäthylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde nach Beispiel 1 a umgesetzt
/ 13 309850/ 1 17?
und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem Kieselgel im System:
Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) gereinigte Produkt konnte nicht
kristallisiert werden.
Ausbeute: 5,8 g entspr. 66 # d. Th.
HMR-Daten: (Methanol)
-C-CH0-CH0-G- 2,68 ppm (cf) s [4 Prot.]; C-OCH9-CH, 4,1 ppm (d*)
H *■ ^ ir H c ->
0 ° ° [2 Prot.]
C-OCH0-CH, 1,25 ppm ((T) t [3 Prot.]
It ^ 2
α-4-Carbäthoxy-butyr.Yl-Digitoxin
Die Durchführung und Aufarbeitung des Ansatzes (7,5 g Digitoxin,
100 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Ortho-4-carbäthoxybuttersäuretriäthylester
in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran) erfolgte nach der in Beispiel 1 a beschriebenen Methode. Nach Reinigung an
desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert.
Ausbeute: 5,2 g entspr. 58 $> d.-Th.
Pp.: 153 - 155° C ,
α-4-Chlor-phenylacetyl-Digitoxin
6,8 g Digitoxin wurden in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure und 8 ml Ortho-4-Chlorphenylessigsäuretrimethylester
nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Uaoh Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid /
Aceton (3:1) wurde aus Aceton-Petroläther (1:2) kristallisiert.
Ausbeute: 5,3 g entspr. 59 # d. Th.
164° C.
/ 14 3 09850/1177
■ -14'-
Beispiel 16 ·
a-3-l4'-Chlorphenyl-)propionyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3-(4'-Chlorphenyl-)propionsäuretrimethylester
und 150 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml
absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet, Nan Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton
(3 : 1) gereinigt und aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert.
Ausbeute:4,8 g entspr. 52 % d. Th.
Pp.: 217 - 219° C.
Pp.: 217 - 219° C.
α-4-Chlorphenoxyaoetyl-Digitoxin
7,5g Digitoxin, 10 ml Ortho-4-Chlorphenoxyessigsäuretrimethyl~
ester und 170 mg p-Toluolsulfonsäure wurden entsprechend
Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton {3 : 1) gereinigte
Produkt konnte nicht kristallisiert werden. Ausbeute: 7,3 g entspr. 80 $ d. Th.
KMR-Daten (Methanol): .
KMR-Daten (Methanol): .
Cl -<^ v>-0-CH0-C-6,85 - 7,45 ppm (£) [4 arom. Prot. p-Subst.]
-0-CH0-C 4,85 ppm (<·Γ) s. [2 Prot.]
c ti
O
3 09850/1177
α-4-( 4»-Chlorphenoxy) -butyryl-I)igitoxin
Entsprechend Beispiel, 1 a wurden 7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-4-(4'-Chlorphenoxy)-buttersäuretrimethylester
und 250 mg p-Toluolsulfonsäure
in 175 ml absolutem. Tetrahydrofuran umgesetzt, aufgearbeitet und an desakt!viertem Kieselgel im System: Methylen-Chlorid
/ Aoeton (3 : 1) chromatografiert. Das Produkt konnte
nicht kristallisiert werden. .
Ausbeute:ΊΡ g entspr. 75 # d. Th.
NMR-Daten (Methanol): ' ·:
NMR-Daten (Methanol): ' ·:
- 6,85 - 7,35 ppm (cf) [4 Prot. arom. p-Subst.]
-Z,64 ppm'{ό) t. [2 Prot.]
-CH2-CH2-C-A,83 ppm CcT) m überlagert [2 Prot.]
. 0 - ■
0-CH0-CH0-CH0-C- 1-2 ppm ^eT) überlagert, breit [2 Prot.]
0 .
q-p-'Iolyloxyacctyl-Pigitoxin ·
Ein Ansatz von 7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-p-Tolyloxyessigsäuretrimethylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 180 ml absolutem
Tetrahydrofuran wurde entsprechend Synthesevorschrift Beispiel 1 a
umgesetzt und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem Kieselgel im
/16 309850/1177
System Methylenohlorid / Aceton (3 : 1) gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 6,1 g entspr. 68 # d. Th. NMR-Daten (Methanol):
-2,22 ppm (J) s [3 Prot.]
- 6,7 - 7,2 ppm (J) [4 Prot. arom. p-Subst.]
X- 0-CH2-CM-,8 ppm (£) ε. [2 Prot.]
a~4-(p..a;olyloxy)-T3utyryl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-4-(p-Tolyloxy)-buttersäuretrimethylester
und 180 mg p-Toluolaulfonsäure wurden in 180 ml absolutem
Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid /
Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petrolather (IO : 13)
kristallisiert.
Ausbeute: 3,8 g entspr. 41 $> d. Th.
Pp.: 199 - 202° C.
/
309850/1177
g-Cyolopentylcarbonyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin -wurden mit 10 ml Orthocyclopentäncarbonsäuretrimethylester
und 200 mg p-Toluolsulfonsäure in 180 ml absolutem
Tetrahydrofuran nach 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Das an desaktiviertem
Kieselgel im System: MetHylenchlorid / Aceton (3 : 1)
gereinigte Produkt konnte nioht kristallisiert werden. Ausbeute: 6,0 g entspr. 71 $>
d. Th.
NMR-Daten (Methanol):
NMR-Daten (Methanol):
^C -/»Ί,7 ppm (d*) m (überlagert 9 Prot.)
Il
ix-Cyclohexylcarbonyl-Jigi toxin
7,5 g Digitoxin wurden in 175 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 10 ml Orthocyclohexancarbonsäuretrimethylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure
nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Haoh der Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid
/ Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2:3) kristallisiert.
Ausbeute: 6,5 g entspr. 75 $> d. Th.
I1P.: 220 - 222° 0.
I1P.: 220 - 222° 0.
q-Oyolopentylacetyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 10ml Ortho-Oyclopentylessigsäuretrimethylester
und 250 mg p-ToluolsuHbnsäure wurden nach Beispiel 1 a in 180 ml
absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt; nach der Aufarbeitung wurde
/18 309850/117 7.
an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton
(3 : 1) gereinigt und aus Essigester / Petroläther (2:3) kristallisiert.
Ausoeute: 6,85 g entspr. 76 % d. Th.
Pp.: 189 -190° C.
oc-Cyclohexylaoetyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 10 ml OrthocyclohexyIessigsäuretrimethylester
und 250 ml p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran
analog Beispiel 1 a zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Es wurde an desaktiriertem Kieselgel im System: Methylenchlorid
/ Aceton (3 : 1) gereinigt. Das Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute 6,5 g entspr. 74 % d. Th.
MR-Daten (Methanol)
Ausbeute 6,5 g entspr. 74 % d. Th.
MR-Daten (Methanol)
- CH9-C 2,2 ppm {f) m (überlagert 2 Prot.)
C ti
/ VL. 1-2 ppm (cf) m (überlagert 11 Prot.)
* \ /
q-Phenoxyacetyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 10 ml Orthophenoxy-essigsäuretrimethylester und
250 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der
Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid /
Aceton (3 : 1) wurde aus Aceton / Petroläther (1 : 2) kristallisiert.
/ 19
30S850/1 17?
Ausbeute: 4,7 g entspr." 53 % d. Th.,
Pp.: 198 - 201° C.
q-3-.(4'--Methoxyphenyl)-propionyl-I)igitoxin
7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3-(4'-Methoxyphenyl)-propionsäuretrimethyIester
und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 150 ml
absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel la umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatografie an desaktiviertem Kieselgel im
System: Methylenchlorid / Aoeton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert.
Ausbeute: 4,6 g entspr. 50 # d. Th. Fp.: 137-140° C.
a-3-(p-Tolyl)-propionyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin, 10 ml Ortho-3-(p-Tolyl)-propionsäuretrimethylester
und 180 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 150 ml absolutem jcetrahydrofuran
nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der
Reinigung an desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid /
Aceton (3 : 1) wurde aus Essigester / Petroläther (2 : 3) kristallisiert.
Ausbeute: 5,6 g entspr. 63 # d. Th. Fp.: 196 - 197° C. · ' "
q-N-Trifluoracetyl-alanyl-Digitoxin
7,5g Digitoxin, 10 ml Ortho-N-Trifluoracetyl-alanintrimethy!ester
und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wurden nach Beispiel 1 b in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde an
/ 309850/1177
-20~ 2226338
desaktiviertem Kieselgel im System: Methylenchlorid / Aceton
(3:1) gereinigt und aus Aceton / Petroläther (1 : 2) kristallisfert.
Ausbeute: 3,9 g entspr. 42 # d. Th..
Fp.: 206 - 208° C.
a-3-j3rompropionyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin wurden nach. Beispiel 1 a mit 10 ml Ortho-4-ßrompropionsäuretriäthylester
in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach chromatografischer Reinigung an desaktiviertem
Kieselgel mit Methylenchlorid / Aceton (3 : 1) erhält man ein amorphes Produkt.
Ausbeute: 5,3 g entspr. 60 % d. Th.
NMR-Daten CCDCl-):
Ausbeute: 5,3 g entspr. 60 % d. Th.
NMR-Daten CCDCl-):
C-CH- CH, 4,6 ppm (S) Quart, [l Proton]
I 1,65 ppm (cf) Dubl. [3 Protone ]
Br
q-Valeroyl-Digitoxin
7,5 g Digitoxin werden in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 a mit 8 ml Orthovaleriansäuretriäthylester umgesetzt.
Nach ohromatografischer Aufarbeitung im System: desaktiviertes
Kieselgel / Methylenchlorid und Aceton (3 : 1) kristallisiert das Produkt aus Essigester / Petroläther.
Ausbeute: 6,8 g entspr. 81 % d. Th.,
Pp.: 190 - 203° C.
Pp.: 190 - 203° C.
/ 309850/1177
ot-Propionyl-Digitoxin
21 -
7,5 g Digitoxin wurden in 150 ml absolutem Pyridin mit 1,5 nil
Propionsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt.
Man versetzt mit 10 ml Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 ml Esßigester aufgenommen, zweimal
mit je 50 ml 0,1 η Salzsäure und Wasser gewaschen, die
orgazische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an desaktiviertem Kieselgel im System
Methylenchlorid / Aceton (3 : l)ohromatografisch gereinigt und
aus Methanol : Chloroform : Ither kristallisiert. Ausbeute: 28 g entspr. 35 56xl.Th.
Pp.: 157° C
Pp.: 157° C
309850/1177
Pharmazeutische Zubereitungen
A) Tabletten
1 Tablette enthält:
a-(ß-Phenylpropionyl)-digitoxin 0,25 ag
Milchzucker · 85,75 mg
Kartoffelstärke · 30,0 mg
Gelatine 3,0 mg
MagnesiTimstearat 1,0 mg
120,0 mg
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem
restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 $igen wäßrigen lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40° G. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt, Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 ram flach mit Teilkerbe.
restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 $igen wäßrigen lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40° G. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt, Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 ram flach mit Teilkerbe.
309850/117 7
B) Dragees
1 Drageekern enthält:
- 23 -
oc-Cv·' -Chlorbutyryl)--digitoxin 0,25 mg
Milchzucker . 32,25 mg
Maisstärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat ■ 0,5 mg
50,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieten, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit
der Maisstärke gemischt und mit einer 15 ^igen wäßrigen lösung
des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb Γ mm granuliert. Die bei 40° G getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben,
mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu · Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt.
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Terfahren
mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.^ Die fertigen Dragees werden mit
Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg.
Drageegewicht: 85 mg.
3 0 9 8 5 0/1177
« 24 -
C) Dragees 2226398
1 Drageekern enthält:
a-(Cyclopentylcartionyl)-digitoxin 0,125 mg
Milchzucker 32,375 mg
Maisstärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Die Herstellung erfolgt wie oben unter U) angegeben.
D) Tropfen
Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
oc-Propionyl-digitoxin 0,0125 g
Saccharin-Natrium 0,3 g
Sorbinsäure 0,1 g
Aethanol 30,0 g
Herrenliköressenz (Haarm. & Reimer) 1,0 g
Dest. Wasser ad 100,0 g
Man mischt die lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in
Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Was-
309850/1177
ser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E) Ampullen
1 Ampulle enthält:
a-(5-Chlorvaleroyl)-digitoxin 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600
Weinsäure 150,0 mg
Dest. Wasser ad 3,0 ml
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol
und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert
ke imfre i.
Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung
Sterilisation: 20 Minuten bei 120° C.
i1) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
a-Propionyl-digitoxin 0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg
Zäpfchenmasse (z,- B. Witepsol W 4-5) 1695,0 mg
1700,0 mg
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauohhomogenisators in die gesohmolzene und
/ 309850/117 7
auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37° C a"b und gießt in leicht vorgekühlte. Formen.
Zapf ohengev/i cht: 1,7 g
3 0 3 8 5 0/117?
Claims (3)
- Patentansprüchel.V Heue Verbindungen der allgemeinen !Formel Iworin R1 die Gruppe 0—>OHund R2 einen vorzugsweise geradkettigen Alkylrest mit 2-15 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen [vorzugsweise endständig] substituiert durch ein Halogenatom,/ 28.309850/117 7ZSeine Nitrilgruppe, eine Carbäthoxygruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenoxyrest [insbesondere einen p-Tolyl- oder p-Toloxyrest, einen p-Methoxyphenyl- oder p-Methoxyphenoxyrest oder einen p-Cb.lorpb.enyl- oder p-Chlorphenoxyrest] oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3-6 Ringatomen oder einen U-Trifluormethylcarbonylaminoäthylrest bedeuten kann
- 2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IR^CO-Oworin R^ und R2 die oben angeführte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIHOIIHO/ 29309850/117 7worin R, die "vorgenannte Bedeutung hat, durch Umesterung mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III.R2 - C(OR)3IIIworin R2 die oben angeführte Bedeutung hat und R eine niedere Alkylgruppe "bedeutet, zunächst in einen oyelischen Orthoester der* allgemeinen Formel 17 · "IVworin R, R-, und R2 die oben angeführte Bedeutung haben überführt und dieses partiell verseift.
- 3.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoffen der allgemeinen Formel I.4.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit üblichen galenisohen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblichei Weise formuliert./ 3030 98 30/11775.) Behandlung von Herzinsuffizienzen, gekennzeichnet durch Verabreichung eines pharmazeutischen ^Präparates gemäß Anspruch 3..,■3 0 3 8 5 0/1177 S *
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722226398 DE2226398A1 (de) | 1972-05-31 | 1972-05-31 | Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung |
AT439873A AT328093B (de) | 1972-05-31 | 1973-05-21 | Verfahren zur herstellung von neuen herzglykosiden |
CH765473A CH577528A5 (de) | 1972-05-31 | 1973-05-28 | |
JP6076073A JPS4961155A (de) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | |
DK300273A DK132832C (da) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-acyldigitoxiner |
FI174773A FI52348C (fi) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | Menetelmä valmistaa sydäntautien parantamiseksi tarkoitettuja uusia 3' ''-asyylidigitoksiineja. |
NL7307540A NL7307540A (de) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | |
FR7319898A FR2186264B1 (de) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | |
ES415421A ES415421A1 (es) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | Procedimiento para la preparacion de nuevos cardioglicosi- cos. |
BE131787A BE800343A (fr) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | Nouveaux glucosides tonicardiaques et procedes pour les fabriquer |
AU56316/73A AU478856B2 (en) | 1973-05-30 | Glycosides and processes for the preparation thereof | |
GB2585273A GB1428041A (en) | 1972-05-31 | 1973-05-30 | Digitoxin esters |
ES0423500A ES423500A1 (es) | 1972-05-31 | 1974-02-22 | Procedimiento para la preparacion de nuevos cardioglicosidos. |
US05/593,800 US4003998A (en) | 1972-05-31 | 1975-07-07 | α-Acyl derivatives of digitoxin |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722226398 DE2226398A1 (de) | 1972-05-31 | 1972-05-31 | Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2226398A1 true DE2226398A1 (de) | 1973-12-13 |
Family
ID=5846376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722226398 Pending DE2226398A1 (de) | 1972-05-31 | 1972-05-31 | Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS4961155A (de) |
AT (1) | AT328093B (de) |
BE (1) | BE800343A (de) |
CH (1) | CH577528A5 (de) |
DE (1) | DE2226398A1 (de) |
DK (1) | DK132832C (de) |
ES (2) | ES415421A1 (de) |
FI (1) | FI52348C (de) |
FR (1) | FR2186264B1 (de) |
GB (1) | GB1428041A (de) |
NL (1) | NL7307540A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7015200B2 (en) * | 2000-09-22 | 2006-03-21 | Orphan Medical, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate, lipid or amino acid carriers |
WO2023092188A1 (en) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | DemAgtech Pty Ltd | "compounds and methods" |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1259954A (fr) * | 1953-06-05 | 1961-05-05 | Sandoz Ag | Procédé de préparation de l'acétyl digitoxine-alpha |
FR1479268A (fr) * | 1964-12-19 | 1967-05-05 | Kutnowskie Zakl Farma | Procédé de production de l'alpha-acétyldigitoxyine |
RO60624A (de) * | 1970-03-05 | 1976-07-15 |
-
1972
- 1972-05-31 DE DE19722226398 patent/DE2226398A1/de active Pending
-
1973
- 1973-05-21 AT AT439873A patent/AT328093B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-28 CH CH765473A patent/CH577528A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-30 GB GB2585273A patent/GB1428041A/en not_active Expired
- 1973-05-30 FI FI174773A patent/FI52348C/fi active
- 1973-05-30 DK DK300273A patent/DK132832C/da active
- 1973-05-30 BE BE131787A patent/BE800343A/xx unknown
- 1973-05-30 JP JP6076073A patent/JPS4961155A/ja active Pending
- 1973-05-30 ES ES415421A patent/ES415421A1/es not_active Expired
- 1973-05-30 FR FR7319898A patent/FR2186264B1/fr not_active Expired
- 1973-05-30 NL NL7307540A patent/NL7307540A/xx unknown
-
1974
- 1974-02-22 ES ES0423500A patent/ES423500A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES423500A1 (es) | 1976-11-16 |
BE800343A (fr) | 1973-11-30 |
FR2186264B1 (de) | 1976-07-02 |
ATA439873A (de) | 1975-05-15 |
JPS4961155A (de) | 1974-06-13 |
DK132832B (da) | 1976-02-16 |
DK132832C (da) | 1976-07-19 |
NL7307540A (de) | 1973-12-04 |
AU5631673A (en) | 1974-12-05 |
FI52348B (de) | 1977-05-02 |
FI52348C (fi) | 1977-08-10 |
ES415421A1 (es) | 1976-06-01 |
AT328093B (de) | 1976-03-10 |
GB1428041A (en) | 1976-03-17 |
FR2186264A1 (de) | 1974-01-11 |
CH577528A5 (de) | 1976-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2636582C2 (de) | 2-Amino-3-(5- und 6-)benzoylphenylessigsäuren, deren Ester und Metallsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel diese enthaltend | |
DE3419947C2 (de) | ||
DE2015573B2 (de) | a-AminomethyI-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)- 4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3318989C2 (de) | ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
DE2534981A1 (de) | Kardiotonische steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2226398A1 (de) | Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH634839A5 (de) | Pyranochromonderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von allergien. | |
EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
DE2101595A1 (de) | Neue Acylderivate des Digoxins und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2603596A1 (de) | Glycyrrhetinsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2065420C2 (de) | d-2-(Methoxy-2-naphthyl)-propanal, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltendes Heilmittel | |
DE2063406C3 (de) | Acylderivate des Proscillaridin A, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
DE2122209A1 (de) | Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4323576A (en) | Derivatives of pyrazole for use in therapy | |
DE1903901A1 (de) | Neue Cardenolid-amino-desoxyglycoside | |
EP0047928A1 (de) | Neue Derivate von Cardenolid-bis-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2217404C3 (de) | Neue herzwirksame Cardenolid-Rhamnoside | |
DE2437612A1 (de) | Neue herzwirksame verbindung und verfahren zu deren herstellung | |
DE2612114A1 (de) | Prostaglandin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
AT354659B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinderivaten | |
DE2702687A1 (de) | Neue herzglykosidderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1929427C (de) | 22 Fluor cardenohd glykoside und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2633001A1 (de) | Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2504195A1 (de) | Neue herzwirksame pyranoside und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2415350A1 (de) | Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHJ | Non-payment of the annual fee |