DE2437612A1

DE2437612A1 - Neue herzwirksame verbindung und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2437612A1
Application number: DE2437612A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Hoefke; Walter Dr Loesel; Werner Dr Traunecker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1974-08-05
Filing date: 1974-08-05
Publication date: 1976-02-26
Also published as: AT345479B; NO752732L; BE832100A; CS184786B2; SU546284A3; DK134817C; AU8364575A; LU73139A1; SE7508791L; PL100060B1; ES440005A1; DK134817B; ATA535775A; CA1042872A; FI752164A; DK352975A; FI55035C; PH12638A; FR2281125A1; IL47859A0

Description

Case 1/519 Loe/sa

CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN

Neue herzwirksame Verbindung und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft das 3ß-(4'-OxO-Cc-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid sowie Verfahren zu dessen Herstellung .

Das 3ß-(4^l-0xo-a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid läßt sich zweckmäßigerweise herstellen durch Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

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worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxygruppe, R₂ eine Niederalkoxygruppe oder R, und Rp gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten.

Die Verseifung erfolgt nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren vorzugsweise mit verdünnten Säuren oder Basen bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I lassen sich herstellen in 2-stufiger Reaktion aus Proscillaridin A durch Umsetzung mit Orthokohlensäuretetraalkylestern oder durch Umsetzung mit einem aktiven Kohlensäurederivat, wie z.B. Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol, Imidazol-N-carbonsäurebenzylester, Chlorkohlensäureester, Phosgen oder Pyrokohlensäureester, nötigenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels und anschließender Oxidation der Hydroxylgruppe in 4'-Stellung mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridiniumchlorid.

Das erfindungsgemäß hergestellte neue Herzglykosid besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es zeigt eine gute cardiotonische Wirksamkeit, insbesondere ist eine Resorptionsquote im Vergleich zu dem ihm zugrundeliegenden eingangs erwähnten Herzglykosid Proscillaridin wesentlich verbessert. Es kann zur Behandlung von Herzinffizienzen eingesetzt werden. Als Dosierung werden Mengen zwischen 0,05 und 5,0 mg, vorzugsweise zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen. Außerdem stellt es durch seine reaktionsfähige Oxogruppe am Rhamnoserest ein vielseitig anwendbares Zwischenprodukt dar. So lassen sich beispielsweise die ausgezeichnet wirksamen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit Orthoestern in an sich bekannter weise hieraus herstellen

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Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei dJe oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie 1-Hydroxybenzoate, enthalten.

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Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit,mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:

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Beispiel 1;

3ß-(4«-0_XO-_g-I_/-_rhamnosYl)«-14ß--hvdroxv~biifa-4.2Q.22-trienolid

3,01 g (5m Mol) 3ß-(2\3^l-Dimethoxymethyliden-4^f-oxo-a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 1 ml 2 η Salzsäure 1/2 bis 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch festgestellt. Die erhaltene Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml Essigester 2 mal extrahiert. Die Extrakte werden nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen, mit 3 ml 1 m Natriumbicarbonatlösung versetzt und ca.5 Minuten auf 30⁰C erwärmt. Wenn die Reaktion beendet ist (DC-Vergleich), wird mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die Extrakte werden getrocknet, zur Trockne eingeengt, das erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (0,2-0,5 mm) mit Chloroform-Aceton im Verhältnis (3si) eluiert. Man erhält 1,76 g, das sind 66# der Theorie an 3ö-(4'-0xoe-L-rhamnosyl)-I4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid Schmelzbereichs 142-145⁰C (amorph)

Beispiel 2%

2,92 g (5m Mol) 3ß-(2'-3^s-Ithoxymethyliden-4^l-oxo-a-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,2O₇22-trienolid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml 2 η Salzsäure ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion ' (DC-Vergleich) wird mit Triäthylamin neutralisiert, im Vakuum eingeengt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterverfahren. Man erhält 1,93 g, das sind 73% der Theorie, an 3ß_(41-Οχο-α -L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid. Die Substanz ist in allen Kriterien mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen identisch. /g

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Beispiel 5ι

1,66 g (3m Mol) 3ß-(2' ,3^l-Cyclocarbonyl-4^t-oxo-a-]>rhamnosyl)-I4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-tnenolid werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 5 ml 1 m Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Man läßt das Gemisch ca,15 Minuten bei 40⁰C rühren. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Vergleich) wird neutralisiert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiter, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 8,11 mg, das sind 51% der Theorie, an 3ß-(4^l-0xo-a-L-rhamnosyl)-14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid. Das Produkt ist in Jeder Weise identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung . *

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Pharmazeutische Zubereitungen

A) Tabletten

1 Tablette enthält?

3ß-(4'-Oxo-oc- L-rhamno syl)-14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg

Milchzucker 85,75 mg

Kartoffelstärke 30,0 mg

Gelatine * 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

120,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40⁰C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.

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B) Dragees

1 Drag£ekern enthält:

3ß-(4¹-0xo-a-L-rhamnosyl)-14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg

Milchzucker 32,25 mg

Maisstärke 15,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 %igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch Sieb 1mm granuliert. Die bei 40⁰C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt.

Die so hergestellten Dragfeekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragfeegewicht: 85 mg.

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C) Tropfen

Zusammensetzung;

100 ml Tropfenlösung enthalten:

3ß~(4'-Oxo-α-L-rhamnosyl)-I4ß-

hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,0125 g

Saccharin-Natrium 0,3 g

Sorbinsäure 0,1 g

Äthanol · 30,0 g

Herrenliköressenz

(Haarm. & Reimer) 1,0 g

Dest. Wasser ad 100,0 g

Herstellungsverfahren i

Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin ist Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropfenlösung enthält 0,125 mg.

D) Ampullen

1 Ampulle enthält?

3B- (4⁸ -Oxo-e jh

hydroxy-bufa-4,20_ρ22-trienolid 0,25 mg

Weinsäure 150,0. mg

Dest. Wasser ad 3,0 ml

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Oi=IlGiNAL INSPECTED

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Herstellungsverfahrenι

In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylengljrkol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.

Abfüllung: in weiße 3 ml™Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120⁰C.

E) Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:

3ß- (4'-OxO-OC-L- rhamnosyl)-l4ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg

Milchzucker 4,75 mg

Zäpfehenmasse

(z.B. Witepßol W 45) 1695,0 eg

1700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40⁰C abgekühlte Zäfpchenmasae eingerührt« Man kühlt auf 37⁰C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen« Zäpfchengewicht: 1,7 g

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

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Patentansprüche

1.) 3ß- (4' - Οχο-α - L- rhamn© syl) - I4ß- hydroxy- t»uf a- 4,20,22-trienolid.

2c) Verfahren zur Herstellung von 3ß-(4'-Oxo-a-L-rhamnosyl)-I4ß-hydroxy-bufa-4,20,22°trienolid, dadiirch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

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worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, FU eine Niederalkoxygruppe oder R₁ und R₂ gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, in an sich gekannter Weic hydrolysiert.

3.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3ß-(4'-0xo-a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid.

4.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-(4'-Oxo-« -L-rhamnosy¹)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid mit üblicher galenischen Hilfe- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise formuliert.

von Hery.innuffiziimwn eeJ

Verabpeici erefa-2,

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