DE2437612A1 - Neue herzwirksame verbindung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue herzwirksame verbindung und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Case 1/519 Loe/sa
CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Die vorliegende Erfindung betrifft das 3ß-(4'-OxO-Cc-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
sowie Verfahren zu dessen Herstellung .
Das 3ß-(4l-0xo-a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
läßt sich zweckmäßigerweise herstellen durch Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
/2
609809/0925
2^-37612
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxygruppe, R2
eine Niederalkoxygruppe oder R, und Rp gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Verseifung erfolgt nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren vorzugsweise mit verdünnten Säuren oder Basen
bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I lassen sich herstellen in 2-stufiger Reaktion aus Proscillaridin A durch Umsetzung
mit Orthokohlensäuretetraalkylestern oder durch Umsetzung mit einem aktiven Kohlensäurederivat, wie z.B. Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol,
Imidazol-N-carbonsäurebenzylester, Chlorkohlensäureester, Phosgen oder Pyrokohlensäureester, nötigenfalls
unter Zusatz eines säurebindenden Mittels und anschließender Oxidation der Hydroxylgruppe in 4'-Stellung mit Dimethylsulfoxid
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridiniumchlorid.
Das erfindungsgemäß hergestellte neue Herzglykosid besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es zeigt eine gute
cardiotonische Wirksamkeit, insbesondere ist eine Resorptionsquote im Vergleich zu dem ihm zugrundeliegenden eingangs erwähnten Herzglykosid Proscillaridin wesentlich verbessert. Es
kann zur Behandlung von Herzinffizienzen eingesetzt werden. Als Dosierung werden Mengen zwischen 0,05 und 5,0 mg, vorzugsweise
zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen. Außerdem stellt es durch seine reaktionsfähige Oxogruppe am Rhamnoserest
ein vielseitig anwendbares Zwischenprodukt dar. So lassen sich beispielsweise die ausgezeichnet wirksamen Verbindungen
der Formel I durch Umsetzung mit Orthoestern in an sich bekannter weise hieraus herstellen
/3
609809/0 9 2$
Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder
dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten
Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts,
wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon
oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes
oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch
die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei dJe oben bei den Tabletten erwähnten
Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein
geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilf
sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe,
wie 1-Hydroxybenzoate, enthalten.
ö 03809/Γ. 925
Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker
oder Sorbit,mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
/5
309809/0925
2*37612
_ 5 —
3ß-(4«-0XO-g-I/-rhamnosYl)«-14ß--hvdroxv~biifa-4.2Q.22-trienolid
3,01 g (5m Mol) 3ß-(2\3l-Dimethoxymethyliden-4f-oxo-a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
werden in 1 ml 2 η Salzsäure 1/2 bis 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch festgestellt.
Die erhaltene Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml Essigester 2 mal extrahiert. Die Extrakte
werden nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
50 ml Methanol aufgenommen, mit 3 ml 1 m Natriumbicarbonatlösung
versetzt und ca.5 Minuten auf 300C erwärmt. Wenn die
Reaktion beendet ist (DC-Vergleich), wird mit Essigsäure
neutralisiert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt.
Die Extrakte werden getrocknet, zur Trockne eingeengt, das erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (0,2-0,5 mm)
mit Chloroform-Aceton im Verhältnis (3si) eluiert.
Man erhält 1,76 g, das sind 66# der Theorie an 3ö-(4'-0xoe-L-rhamnosyl)-I4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
Schmelzbereichs 142-1450C (amorph)
2,92 g (5m Mol) 3ß-(2'-3s-Ithoxymethyliden-4l-oxo-a-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,2O722-trienolid
werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml 2 η Salzsäure ca. 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion ' (DC-Vergleich) wird mit Triäthylamin neutralisiert, im Vakuum
eingeengt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterverfahren. Man erhält 1,93 g, das sind 73% der Theorie, an
3ß_(41-Οχο-α -L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid.
Die Substanz ist in allen Kriterien mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen identisch. /g
6 0 9 8 0 3/0925
6 243761?
Beispiel 5ι
1,66 g (3m Mol) 3ß-(2' ,3l-Cyclocarbonyl-4t-oxo-a-]>rhamnosyl)-I4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-tnenolid
werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 5 ml 1 m Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt.
Man läßt das Gemisch ca,15 Minuten bei 400C rühren. Nach Beendigung
der Reaktion (DC-Vergleich) wird neutralisiert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiter, wie in
Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 8,11 mg,
das sind 51% der Theorie, an 3ß-(4l-0xo-a-L-rhamnosyl)-14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid.
Das Produkt ist in Jeder Weise identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung
. *
609809/0925
2 A 3 7 6 1
A) Tabletten
1 Tablette enthält?
3ß-(4'-Oxo-oc- L-rhamno syl)-14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
0,25 mg
Milchzucker 85,75 mg
Kartoffelstärke 30,0 mg
Gelatine * 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
120,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem
restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung der Gelatine
durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 400C. Das getrocknete
Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten
gepreßt.
Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
/8
609809/0926 -
B) Dragees
1 Drag£ekern enthält:
3ß-(41-0xo-a-L-rhamnosyl)-14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
0,25 mg
Milchzucker 32,25 mg
Maisstärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie
mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 %igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch Sieb 1mm granuliert.
Die bei 400C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges
Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt.
Die so hergestellten Dragfeekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragfeegewicht: 85 mg.
Dragfeegewicht: 85 mg.
/9
609809/0925
C) Tropfen
100 ml Tropfenlösung enthalten:
3ß~(4'-Oxo-α-L-rhamnosyl)-I4ß-
hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,0125 g
Saccharin-Natrium 0,3 g
Sorbinsäure 0,1 g
Äthanol · 30,0 g
Herrenliköressenz
(Haarm. & Reimer) 1,0 g
Dest. Wasser ad 100,0 g
Herstellungsverfahren
i
Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz
in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin ist
Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropfenlösung enthält 0,125 mg.
1 ml Tropfenlösung enthält 0,125 mg.
D) Ampullen
1 Ampulle enthält?
3B- (48 -Oxo-e jh
hydroxy-bufa-4,20ρ22-trienolid 0,25 mg
Weinsäure 150,0. mg
Dest. Wasser ad 3,0 ml
609809/0825
Oi=IlGiNAL INSPECTED
- 10 - Ί L,"?.. 7 6
Herstellungsverfahrenι
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylengljrkol und die Wirksubstanz gelöst. Man
füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3 ml™Ampullen unter Stickstoffbegasung
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
E) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
3ß- (4'-OxO-OC-L- rhamnosyl)-l4ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg
Zäpfehenmasse
(z.B. Witepßol W 45) 1695,0 eg
1700,0 mg
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit
Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäfpchenmasae eingerührt« Man
kühlt auf 370C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen«
Zäpfchengewicht: 1,7 g
/11
609809/0925
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
Claims (1)
- 2^37612Patentansprüche1.) 3ß- (4' - Οχο-α - L- rhamn© syl) - I4ß- hydroxy- t»uf a- 4,20,22-trienolid.2c) Verfahren zur Herstellung von 3ß-(4'-Oxo-a-L-rhamnosyl)-I4ß-hydroxy-bufa-4,20,22°trienolid, dadiirch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I/1260980 9/0925worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, FU eine Niederalkoxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, in an sich gekannter Weic hydrolysiert.3.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3ß-(4'-0xo-a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid.4.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-(4'-Oxo-« -L-rhamnosy1)-l4ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid mit üblicher galenischen Hilfe- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise formuliert.von Hery.innuffiziimwn eeJVerabpeici erefa-2,609809/092S
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