DE2202690C3 - Antibiotikum 27 706 RP, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Antibiotikum 27 706 RP, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel

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DE2202690C3
DE2202690C3 DE2202690A DE2202690A DE2202690C3 DE 2202690 C3 DE2202690 C3 DE 2202690C3 DE 2202690 A DE2202690 A DE 2202690A DE 2202690 A DE2202690 A DE 2202690A DE 2202690 C3 DE2202690 C3 DE 2202690C3
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antibiotic
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medicinal product
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Georges Jolles
Gerard Ponsinet
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums 27 706 RP gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel:
CH,-OH
i
O OH C=O
OH
tYy
Il I
I O OH Ο—CH-CH1-CH-CFI-Ch-CH, OCH3 I I
NH2 OH
oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise reduziert.
3. Arzneimittel, enthaltend -ine Verbindung gemäß Anspruch I als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft das Antibiotikum 27 706 R P mit der Formel
O OH CHOH-CH1-OH
■-■°- -—ι
O OH 0-CH-Ch2-CH-CH-CH-CH,
och., I I
NH2 OH
und dessen Säureadditionssalze. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums 27 706 R P, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel
(II) 6 OH 0-CH-CH1-CH CfI CH -CH,
och, I I
NH2 OH
oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise Erfindungsgemäß wird die Reduktion des Naphtha-
rcduziert. *"> cenderivats der Formel (II) oder eines seiner Salze,
Die Herstellung von Antibiotika durch Reduktion beispielsweise des Hydrochloride, mit einem Alkalibor-
einer Keto-Gruppe zur Hydroxygruppe wird in Gazz. hydrid, wie dem Kaliumborhydrid, bei einer Temperatur
Chim. Ital. 100(1970)949-989beschrieben. zwischen -20und +300Cdurchgeführt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Alkohol, wie Methanoi oder Äthanol oder einem Lösungsmittelgemisch wie einem Methanol-Chloroform-Gemisch oder einem Äthanol-Chloroform-Gemisch durchgeführt ι
Die Verbindung der Formel (I), die gegebenenfalls in Form ihrer Salze, wie dem Hydrochlorid, erhalten wird, kann durch physikalisch-chemische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II) wird als »Adriamycin« bezeichnet Dieses Produkt und seine Herstellung sind in der belgischen Patentschrift 7 13 773 beschrieben.
Das neue Antibiotikum 27 706 RP mit der Formel (I), kann in Form der Base oder in Form eines Salzes, wie des Hydrochloride, vorliegen.
In Form der Base besitzt das Antibiotikum 27 706 RP die folgenden Charakteristik:
Aussehen: rotes Pulver.
Schmelzpunkt: 238-244°C.
Ultriviolett-Spektrum:
(bestimmt in einer Lösung von 10 mg/I in Äthanol) Absorptionsmaximum bei 286 nm ε = 7 200 Absorptionsmaximum bei 247 nm ε — 22 640 Absorptionsmaximum bei 2343 nm ε = 27 000 Schulter bei 257 nm
Dieses Spektrum wird durch F i g. 1 der Anlage dargestellt
Sichtbares Spektrum: jo
(bestimmt in einer Lösung von 20 mg/1 in Äthanol) Absorptionsmaximum bei 531 nme = 5676 Absorptionsmaximum bei 495 nm ε = 9740 Absorptionsmaximum bei 481 nm ε — 9465 Dieses Spektrum wird durch F i g. 2 der Anlage dargestellt
Infrarot-Spektrum:
(bestimmt in Preßlingen im Gemisch mit KBr) Dieses Spektrum wird durch Fig.3 der Anlage dargestpllt, in der auf der Abszisse einerseits die Weilenlängen, angegeben in Mikron (obere Skala) und andererseits die Wellenzahlen, angegeben in cm-' (untere Skala) und auf der Ordinate die optischen Dichten aufgetragen sind. In der Tabelle sind die wesentlichen Infrarot-Absorp- 4 >
tionsbanden für dieses Produkt aufge-· ragen.
Tabelle
3395 m
3280 Sch
3040 Sch
2960 Sch
2930 st
2860 m
2720 Sch
1720 Sch
1655 Sch
1612 st
1575 sst
1557 sschw
1498 schw
1470 Sch
sst = sehr stark. st = stark. m = mittel.
■ίο
1445 st
1408 st
1378 m
1345 m
1283 sst
1262 m
1234 m
1209 st
1190 sschw
1187 Sch
1150 Sch
1113 st
1080 Sch
1067 st
1030 Sch 1010 st
982 sst
950 m
915 m
885 Sch
880 Sch
870 m
840 schw
815 m
795 schw
760 m
730 m
720 sschw
705 schw 690 schw 685 Sch 667 schw 650 sschw 600 m 550 schw 528 schw 500 sschw 480 Sch 460 m 433 schw 415 Sch 393 schw
schw = schwach, sschw = sehr schwach. Sch = Schulter.
bO Das Antibiotikum 27 706 RP besitzt interessante antitumorale Eigenschaften. Es hat sich besonders aktiv bei transpiantierbaren Tumoren der Maus, wie der schweren Form des Sarkoms 180 und bei der Leukämie L 1210 erwiesen. Sein therapeutischer Index ist dem von Adriamycin überlegen.
Die Erfindung umfaßt daher auch medizinische Zusammensetzungen, die das Antibiotikum 27 706 RP in Verbindung mit anderen verträglichen Produkten, die inert oder selbst physiologisch aktiv sind, enthalten.
Diese Zusammensetzungen können in jeder für den vorgesehenen Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Form vorliegen.
Der Anteil des aktiven Produkts in diesen Zusammensetzungen kann nach dem gewünschten therapeutischen Effekt variieren.
In der Humantherapie ist das Antibiotikum 27 706 RP insbesondere bei akuten lymphoblastischen und myeloblastischen Leukämien, verabreicht auf intravenösem Wege, bei täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2 mg/kg, beim Erwachsenen, wirksam. Eine Inj«&tionszusammensetzung besteht beispielsweise aus einer Lösung von 0,1 mg/cm3 aktiver Substanz in physiologischem Serum.
Zur Behandlung auf buccalem Wege liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 1 und 10 mg/kg pro Tag, beim Erwachsenen. Die Zusammensetzung zur Verabreichung auf buccalem Wege können besonders in Form von Tabellen vorliegen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Zu einer gerührten Lösung von 79 mg Adriamycin, in Form der Base, in einer Mischung aus 5 cm3 Methanol und 2 cm3 Chloroform, fugt man bei -15° C, 10 mg Kaliumborhydrid. Man rührt weitere 50 Minuten bei -15°C. Man fügt 10 cm3 eines auf 00C vorgekühlten Chloroform-n-ButanoI-Gemischs (8 :2 Volumeuteile) und anschließend 5 cm3 destilliertes Wasser bei 0°C zu. Man dekantiert die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit 10 cm3 eines Chlorofonn-n-Butanol-Gemischs (8 :2 Volumenteiie). Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie 3mal mit 5 cm3 eisgekühltem Wasser. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (133 mbar bei 3O0C und 0,133 mbar bei 200C) zur Trockne konzentriert
Der Rückstand wird in 10 cm3 Methanol aufgenommen. Man filtriert, wäscht den unlöslichen Anteil mit Methanol und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck (133 mbar) bei 30° C zur Trockne.
Man erhält 23 mg des Antibiotikums 27 706 RP vom Fp = 230-244° C.
Elementaranalyse:
Berechnet: N = 2,57%;
gefunden: N = 2,25%.
Beispiel für une Arzneimittelformulierung
Man stellt auf klassischem Wege Tabletten mit einem Gehalt von 1 mg des aktiven Produkts der folgenden Formulierung her:
Antibiotikum 27 706 RP
Stärke
Gefälltes Siliciumdioxyd
Magnesiumstearat
0,001 g 0,081 g 0,016 g 0,002 g
Hiltzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Antibiotikum 27 706 R P mit der Formel
    O OH CHOH-CH2OH
    OH
    O
    Il " I
    O OH 0-CH-Ch1-CH-CH-CH-CH, OCH, i i
    NH2 OH
DE2202690A 1971-01-20 1972-01-20 Antibiotikum 27 706 RP, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel Expired DE2202690C3 (de)

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FR7101793A FR2122695A5 (en) 1971-01-20 1971-01-20 Antibiotics duborimycin and 27706rp - by reduction of daunorubicin and adriamycin
FR7141849A FR2160716A1 (en) 1971-11-23 1971-11-23 Antibiotics duborimycin and 27706rp - by reduction of daunorubicin and adriamycin

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DE2202690A1 DE2202690A1 (de) 1972-07-27
DE2202690B2 DE2202690B2 (de) 1979-02-08
DE2202690C3 true DE2202690C3 (de) 1979-10-04

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JP (1) JPS5233639B1 (de)
DE (1) DE2202690C3 (de)
DK (1) DK128114B (de)
ES (1) ES399063A1 (de)
GB (1) GB1322872A (de)
IE (1) IE35993B1 (de)
SE (1) SE400975B (de)

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IE35993L (en) 1972-07-20
DE2202690A1 (de) 1972-07-27
SE400975B (sv) 1978-04-17
IE35993B1 (en) 1976-07-21
DE2202690B2 (de) 1979-02-08
AU3809072A (en) 1973-07-26
DK128114B (da) 1974-03-04
JPS5233639B1 (de) 1977-08-30
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