DE2332171C3 - Aluminiumhaltige Komplexverbindungen von Guajakolglycerinäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Komplexverbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Aluminiumhaltige Komplexverbindungen von Guajakolglycerinäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Komplexverbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in welcher R die Bedeutung des folgenden Restes hat:
OCH3
O — CH2-
Die Erfindung betrifft aluminiumhaltige Komplexverbindungen
von GuajakolgIycerinäther=3-(o-Methoxyphenoxy)-l,2-propandiol, ein Verfahren zur Herstellung
dieser Komplexverbindungen sowie solche Komplexverbindungen enthaltende Arzneimittel.
Guajakolglycerinäther, auch als Guaiphenesin bekannt,
ist die Verbindung 3(2-Methoxyphenoxy)-propan-l,2-diol. Diese Verbindung wird in weitem Ausmaß
als Expectorans eingesetzt, insbesondere im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Viskosität von hartnäckigem
Sputum herabzusetzen. Ein Nachteil der Verwendung von Guajakolglycerinäther für pharmazeutische Zwekke
besteht jedoch in dem außerordentlich widerwärtigen Geschmack. Überraschenderweise wurde nunmehr
gefunden, daß neue aluminiumhaltige Komplexverbindungen von Guajakolglycerinäther hergestellt werden
können, welche die gewünschte Aktivität als Expectorans aufweisen, aber praktisch völlig geschmacksfrei
sind.
Die erfindungsgemäßen aluminiumhaltigen Komplexverbindungen von Guajakolglycerinäther enthalten das
Aluminium kovalent an mindestens ein Sauerstoffatom der Hydroxylgruppen gebunden, und das Verhältnis von
Aluminiumatomen zu Guajakolglycerinäthermolekülen in diesen Komplexverbindungen mit solchen kovalenten
Metallbindungen beträgt etwa 2 :3.
Besonders geeignete erfindungsgemäße Komplexverbindungen entsprechen der nachstehenden allgemeinen
Formel I
[AWCH11O4)Il11 (D
in welcher π eine ganze Zahl bedeutet.
Besonders bevorzugte Komplexverbindungen dieser Art weisen die allgemeine Summenformel AUC60H72O24
auf, was etwa der Strukturformel
entspricht.
entspricht.
ίο Arzneimittelpräparate gemäß der Erfindung sind
dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Komplexverbindung der vorstehend angegebenen Art
als Wirkstoff und übliche pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten.
Gemäß einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform enthalten derartige Präparate als weitere pharmakologisch
zulässige Hilfsstoffe aluminiumhaltige Verbindungen, insbesondere Aluminiumoxid, Polyoxoaluminiumhydroxid.
Aluminiumhydroxid oder hydratisieren tes Aluminiumoxid. Auf diese Weise läßt sich der
Eigengeschmack des Guajakolglycerinäthers weiter maskieren. Insbesondere soll dabei das Verhältnis von
insgesamt vorhandenen Aluminiumatomen zu den Guajakolglycerinäthermolekülen mit kovalenter Me-
•n tallbindung etwa 1 :1 betragen.
Zulässige pharmazeutische Zusatzstoffe sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel,
Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Mittel zum Süßen oder andere Träger- bzw. Hilfsstoffe.
Vorzugsweise haben die Arzneimittelpräparate der Erfindung die Form von Lutschtabletten. Derartige
Tabletten enthalten im allgemeinen beträchtliche Mengen an Zucker als Trägerstoff und Süßungsmittel.
Gemäß einer besonders zweckmäßigen Ausführungs-
5·> form enthält eine solche Tablette etwa die 3- bis 8fache
und insbesondere die 3- bis 7fache Gewichtsmenge an Zucker, bezogen auf die metallhaltige Komplexverbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
ω der neuen Komplexverbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein Aluminiumalkoholat oder ein Polyoxoaluminiumalkoholat
mit dem Guajakolglycerinäther in Gegenwart von Wasser umsetzt.
Falls ein Überschuß an Aluminiumalkoholat oder Polyoxoaluminiumalkoholat verwendet wird, wird der
Komplex öfters in Mischung mit Polyoxoaluminiumhydroxiden gebildet. Unter einem Aluminiumalkoholat
wird im Rahmen der Erfindung eine Verbindung der empirischen Formel AI(OR)3 verstanden, in welcher R
eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen ist und
vorzugsweise die Isopropylgruppe darstellt. Unter einem Polyoxoaluminiumalkoholat wird im Rahmen der
Erfindung ein Reaktionsprodukt verstanden, welches aus der Umsetzung von einem Mol eines Aluminiumalkoholate
mit 2 Molen Wasser entsteht.
Bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf die britische Patentschrift 8 88 666 verwiesen.
Eine weitere verbesserte Ausführungsform kann der deutschen Offenlegungsschrift 22 29 027 entnommen
werden, welche darin besteht, daß man Guajakolglycerinäther mit einer Aluminiumalkoxyverbindung und
Wasser innig vermischt und, falls erforderlich, diese Mischung ohne weiteren Zusatz von Lösungsmittel so
hoch erhitzt, daß sich das Aluminiumalkoholat verflüssigt,
wobei aber die Reaktionstemperatur niedriger liegt als der entsprechende Siedepunkt des bei der Umsetzung
gebildeten Alkohols bei Atmosphärendruck.
Vorzugsweise wird für die Umsetzung als Aluminiumalkoxyverbindung
Aluminiumisopropylat eingesetzt, welches der Reaktionsmischung üblicherweise in
flüssiger Form beigemischt wird. Bei Verwendung von Aluminiumisopropylat schreitet die Umsetzung rasch
voran und das gebildete Isopropanol kann bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck entweder
während der Umsetzung selbst oder nach Beendigung derselben abdestilliert v/erden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
16329 kg Wasser werden -in einem ummantelten Mischgefäß mit Z-Rührflügeln zu 179 '.1 kg Guajakolglycerinäther
zugesetzt und sorgfältig durchgemischt. Zu dieser Mischung setzt man dann langsam unter
Rühren 185,06 kg Aluminiumisopropylat zu. Die Umsetzung verläuft exotherm, und die Beendigung zeigt sich
dadurch an, daß kein weiterer Temperaturanstieg stattfindet. Das freigesetzte. Isopropanol wird abdestilliert.
Auf diese Weise wird die gewünschte aluminiumhaltige Komplexverbindung in Form eines weißen
Pulvers erhalten, das sich gut für die Herstellung von Tabletten eignet
Beispiele 2bis6
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden entsprechende Komplexverbindungen aus Aluminium
und Guajakolglycerinäther unter Verwendung der nachstehenden Ansätze hergestellt:
Beispiel 2: Guajakolglycerinäther 198,00 g
Wasser 18,00 g
Aluminiumisopropylat 204,00 g
Beispiel 3: Guajakolglycerinäther 360,00 g
Aluminiumhaitiger Farbstoff 0,45 g
Wasser 36,00 g
Vorgelatinierte Stärke 48,60 g
Aturniniumisopropylat 408,0Ö g
Beispiel 4: Guajakolgiycerinätber 396,00 g
Aluminmmhaltiger Farbstoff 0,45 g
Wasser 36,00 g
Aluminiumisopropylat 408,00 g
Beispiel 5: Guajakolglycerinäther 396,00 g
Aluminiumhaitiger Farbstoff 0,45 g
Wasser 54,00 g
Vorgelatinierte Stärke 48,60 g
in Aluminiumisopropylat 408,00 g
Beispiel 6: Guajakolglycerinäther 396,00 g
Aluminiumhaitiger Farbstoff 0,45 g
Wasser 72,00 g
Vorgelatiniene Stärke 48,60 g
Aluminiumisopropylät 408,00 g
Die in den Beispielen verwendete vorgelatinierte Stärke quillt in kaltem Wasser unter Bildung eines Gels
sehr schnell auf.
Unter Verwendung von 80 g Komplexverbindung von Beispiel 2, 95 j Stärke und 5 g Magnesiumstearat
werden 400 Tabletten in der folgenden Weise hergestellt:
Die Stärke wird bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 10 Prozent getrocknet yad dann mit der puiverförmigen
aluminiumhaltigen Komplexverbindung sowie mit Magnesiumstearat vermischt und zu Rohlingen verpreßt.
jo Diese Rohlinge werden zu einem feinen Pulver mit
einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 20 μ vermählen, und dann wird dieses Pulver in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, welche jeweils 200 mg des Wirkstoffes enthalten. Diese Tabletten sind beim
J5 schnellen Schlucken praktisch geschmacklos und der
widerliche Geschmack des Guajakolglycerinäthers macht sich erst bemerkbar, wenn man diese Tabletten
längere Zeit im Mund behält.
Unter Verwendung von 121 g der akiminiumhaltigen Komplexverbindung von Beispiel 2, 777 g Puderzucker,
10,7 g Magnesiumstearat, 16 g vorgelierter Stärke, 20 g Phenylpropanolaminhydrochlorid und 0,15 g eines gelben
Farbstoffes werden 1000 Tabletten in der nachstehenden Weise hergestellt:
Der Puderzucker wird mit der vorgelierten Stärke granuliert, wobei die Hälfte des gelben Farbstoffes und
das Wasser als Granulierungsflüssigkeit verwendet werden. Die getrockneten und vermahlenen Granulate
werden dann mit dem aluminiumhaltigen Komplex in Pulverform vermischt, und dann werden Phynelpropanolaminhydrochlorid,
der Rest des gelben Farbstoffes und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Gesamtmischung
wird anschließend tablettiert. Jede der so erhaltenen Tabletten enthält 100 mg des Wirkstoffes.
Beim Lutschen dieser Tabletten ist der bittere Geschmack des Guajakolglycerinäthers praktisch überhaupt
nicht mehr zu bemerken. Durch Zusatz von Geschmacksstoffen läßt sich dieser Restgeschmack
völlig maskieren.
Claims (4)
1. Alutniniumhaltige Komplexverbindungen von
Guajakolglycerinäther(=3-(o-Methoxyphenoxy)-
1,2-propandiol), in welchen das Aluminium kovalent
an mindestens ein Sauerstoffatom der Hydroxylgruppen gebunden ist und das Verhältnis von
Aluminiumatomen zu Guajokolglycerinäthermolekülen
mit solchen kovalenten Metallbindungen etwa 2:3 beträgt
2. Komplexverbindungen nach Anspruch 1 mit der nachstehenden empirischen Formel I
[AI2(C10H12O4)S]1,
in welcher π eine ganze Zahl bedeutet, vorzugsweise
die Zahl 2.
3. Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein Aluminiumalkoholat oder ein Polyoxoaluminiumalkoholat mit
dem Guajakolglycerinäther in Gegenwart von Wasser umsetzt.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Komplexverbindung nach Anspruch
1 als Wirkstoff und übliche pharmazeutische Zusatzstoffe enthält.
Es wird angenommen, daß eine solche Komplexverbindung möglicherweise die nachstehende Struktur hat:
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