DE2128258C2 - Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von α↑1↑-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-α↑1↑, α↑3↑-diol, das R(-)-Enantiomere in Form des Hydrogenacetat-monomethanol-Solvats und Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von α↑1↑-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-α↑1↑, α↑3↑-diol, das R(-)-Enantiomere in Form des Hydrogenacetat-monomethanol-Solvats und Arzneimittel

Info

Publication number
DE2128258C2
DE2128258C2 DE2128258A DE2128258A DE2128258C2 DE 2128258 C2 DE2128258 C2 DE 2128258C2 DE 2128258 A DE2128258 A DE 2128258A DE 2128258 A DE2128258 A DE 2128258A DE 2128258 C2 DE2128258 C2 DE 2128258C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tert
diol
acid
xylylene
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2128258A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2128258A1 (de
Inventor
David London Middlemiss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allen and Hanburys Ltd
Original Assignee
Allen and Hanburys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allen and Hanburys Ltd filed Critical Allen and Hanburys Ltd
Publication of DE2128258A1 publication Critical patent/DE2128258A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2128258C2 publication Critical patent/DE2128258C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ROOC
CH2C6H5
C6H5-CH2O-< VCH-CH2-N
OH
tert.-C4H,
in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer optisch aktiven Form der Di-p-toluylweinsäure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, das entstandene Salz fraktioniert kristallisiert und die diastomeren Salze auftrennt, hieraus in üblicher Weise die Base in Freiheit setzt und diese in beliebiger Reihenfolge reduziert und katalytisch entbenzyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der optisch aktiven Form der Di-p-toluylweinsäure in einem Carbonsäureester als Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt und zur katalytischer! Entbenzylierung einen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator verwendet
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren, ausgehend von dem dl-Racemat des 5-(2-Benzyl-tert-butylami-
no-1 -hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäuremethylesters als basischem Ester der allgemeinen Formel II, durchführt.
5. R(-)-Enantiomervona'-tert.-Butylaminoä!.hyl-4-hydroxy-m-xyIyIen-a'A3-dioI-hydrogenacetat-monomethanol-Solvat.
6. Arzneimittel, enthaltend das gemäß Anspruch 1 bis 4 hergestellte R( — )-Enantiomere oder dessen Säureadditionsssalze oder die Verbindung gemäß Anspruch 5, als Wirkstoff.
Aus der FR-PS 15 57 677 sind Phenylaminoäthanol-Derivate, wie a'-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-mxylylen-a',a3-diol, bekannt. Diese Verbindungen können die ^-Rezeptoren der adrenergenen Nerven stimulieren. Diese Phenylaminoäthanol-Derivate können theoretisch in zwei optisch isomeren Formen vorliegen. Ebenso wie in Beispiel 16 der FR-PS 15 57 677 ist bisher nur die Racematform der vorstehend genannten Verbindung beschrieben worden.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven isomeren Formen (Enantiomeren) von a'-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-ix'^-diol in möglichst reiner Form bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung ho gemäß den Patentansprüchen 1 bis 4 gelöst.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind das R(-)-Enantiomere des «-tert.-Butylaminomethyl-4-hy-
droxy-m-xylylen-a'A^diol^-hydrog.-nacetat-monomethanol-Solvats gemäß Anspruch 5 sowie Arzneimittei auf der Basis des durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen R( - )-Enantiomeren oder dessen Säureadditionssalzen oder des Hydrogenacetat-monomethanol-Solvats des vorgenannten Diols, entsprechend Anspruch 6.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von a'-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-r.ylylen-«lA3-diolder Formel I
CH- CH2- NH- tert.-C4H,
OH
und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen basischen Ester der allgemeinen Formel II
ROOC
C6H5-CH1O
CH2CjH5
CH-CH2-N
(Π)
OH
tert.-C4H,
in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer optisch aktiven Form der Di-p-toluylweinsäure i:n einem organischen Lösungsmittel umsetzt, das entstandene Salz fraktioniert kristallisiert und die diastomeren Salze auftrennt, hieraus in üblicher Weise die Base im Freiheit setzt und diese in beliebiger Reihenfolge reduziert und katalytisch entbenzyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischein Säure in ein Salz Qherführt.
Die erfindungsgtHiäße Gewinnung der optischen Enantiomeren unterscheidet sich von der in der FR-PS 15 57 677 angesprochenen üblichen Racematspaltung dadurch, daß nicht das als Endprodukt gewünschte Diol einer Trennbehandlung unterworfen wird, sondern eine Vorstufe in Form des basischen Esters gemäß Formel II.
Auf diese Weise lassen sich die betreffenden Enantiomeren in sehr reiner Form gewinnen, was bisher nicht möglich war.
Diese Reinheit und die hohe pharmakologische Aktivität speziell des R(—)-Isomeren sind besonders wertvoll für den Einsatz als Wirkstoff in Arzneimitteln.
Die Reduktion wird z. B. mitünem Ketallhydrid oder komplexen Metallhydrid durchgeführt. Die Entbenzylierung wird durch hydrierende Spaltung ι Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, durchgeführt. Das Produkt kann als Salz mit einer Säure isoliert werden.
Die Isomeren haben in der Form des Acetat-Monomethanolats folgende physikalische Eigenschaften:
Smp.
°C
R(-)-Isomer
S(+)-Isomer
Die reinen Isomeren
der Formel I haben
folgende Eigenschaften:
R(-)-Isomer
S(+)-Isomer
143,9 -36,9° 0,27
143,0 +36,9° 0,23
-26,0°
+25°
0,36
0,4
15
20
30
C(CH3OH)
Die Salze können sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Das R( —)-Isomer der Verbindung der Formel I wirkt als Antagonist der erhöhten Bronchialresistenz, die durch Verabfolgen von Acetylcholin an anästhesierte Meerschweinchen erzeugt wird (Konzett-Rössler-Präparat).
Daher betrifft die Erfindung auch Arzneimittel b5 entsprechend der oben gegebenen Definition, welche gegebenenfalls übliche pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und bzw. oder Trägerstoffe enthalten.
Beispiele für geeignete feste Trägerstoffe sind Maisstärke, Calciumsulfatdihydrat und Milchzucker.
Die Arzneimittel können entweder feste oder flüssige Präparate zur oralen Verabfolgung, Suppositorien, Injektionspräparate oder Inhalationspräparate sein. Präparate zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor, die nach üblichen Verfahren hergestellt und gegebenenfalls dragiert sein können. Es kommen auch lösliche Sublingualtabletten in Frage.
Injektionspräparate können mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen als Lösungen, Suspensionen oder als Trockenpräparate hergestellt werden, die vor der Verwendung mit dem Verdünnungsmittel versetzt werden. Inhalationspräparate werden vorzugsweise in Form von Aerosolspray-Präparaten hergestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Spaltung von di-5-(2-Benzyl-tert.-butyl-
amino-1 -hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoe-
säuremethylester und Umwandlung in die
( + )- und (—)-Isomeren von «'-tert.-Butyl-
aminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-a'A3-diol
a) (- )-5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-1 hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäure-
methylester
Eine Lösung von 30 g der racemischen Base — hergestellt durch Kondensation von 2-Benzyloxy-5-bromacetylbenzoesäuremethylester (vgl. J. Med. Chem., Bd. 13 [1970], S. 674) mit tert.-Butylbenzylamin in Methyläthylketon und Reduktion des erhaltenen Produktes mit Natriumborhydrid in Äthanol nach dem in der FR-Patentschrift 15 57 677 beschriebenen Verfahren - und 25,6 g ( + )-O,O-Di-p-toluylweinsäure in 350 ml Äthylacetat wird auf 700C erwärmt und anschließend langsam adf Raumtemperatur abkühlen gehssen. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 27 g vom F 130,0°C;[λ] i!= + 49° (c= 1; CH3OH). Nach dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man die Verbindung mit konstantem Schmelzpunkt von 142,5°C und konstantem Drehwert [α]Ό5= +470C(C= 1,2; CH3OH).
10 g des erhaltenen Salzes in Äthylacetat werden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die freie Base geht in die Äthylacetatphase über, während die Toluylweinsäure in die wäßrige Lösung übergeht. Die Äthylacetatlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O0C) umkristallisiert. Man erhält 3 g der freien Base in farblosen Nadeln vom F 87,0°C;[a] V 18.4° (c = 0,38; CH3OH).
b) (+ )-5-(2-BenzyI-tert.-butylamino-1 hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäure-
methylester
Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise wie
vorstehend beschrieben mit (—)-O,O-Di-p-toluylweinsäure erhalten. Es werden 30 g der racemischen Base und 25,6 g (—)-O,O-Di-p-toIuylweinsäure in 350 ml Äthylacetat zur Umsetzung gebracht- Ausbeute 27 g des
Salzes vom F134 bis 135°C; [x]" 48° (c=l; ί
CH3OH). Nacli dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat hat das SaL einen konstanten Schmelzpunkt von 141,5"C und einen konstanten Drehwert [tx]" von -47° (c= 1,5;CH3OH).
11 g des erhaltenen Salzes in Äthylacetat werden mit ■<> wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt Die in Freiheit gesetzte Base geht in die Äthylacetatphase über, während die ( —)-O,O-Di-p-toluylweinsäure in die wäßrige Lösung übergeht Die Äthylacetatlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60° C umkristallisiert. Man erhält 43g der freien Base vom F87,0°C; [«]¥= +183° (c=035;CH3OH).
Rezeptur
1 mg Tablette
10 000 Tabletten
-«'-tert-Butylaminomethyl-4-hydroxym-xylylen-«!A3-dioI-acetat
Eine Lösung von 2,5 g (—)-5-(2-Benzyl-tert-bütylaniino-1 -hydroxyäthyI)-2-benzyloxybenzoei,iiuremethylester in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten in eine gerührte Lösung von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Anschließend wird nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser zersetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes hinterbleiben 2,5 g «'-Benzyl-tert-butylaminomethyW-benzyloxy-m-xylylen-a'/i3-diol als farbloses öl. Das farblose öl wird in 50 ml Äthylacetat in Gegenwart von 0,7 g lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt (+)-«'-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-a'A3-diol als farbloses Produkt; [aJS1= +25° (c = 0,4; CH3OH). Die freie Base wird in Gas kristalline Acetat umgewandelt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther bei 143,0°C schmilzt; [a]o= +36,9° (c = 0,23; CH3OH). Dieses Salz kristallisiert mit 1 Mol Methanol.
45
d)( —)-a'-tnrt.-Butylaminorpethyl-4-hydroxym-xylylen-«',a3-diol-acetat
Auf die in (c) beschriebene Weise ',vird der (+ )-5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-1 -hydroxyäthyl)-2- so benzyloxybenzoesäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschließend katalytisch entbenzylicrt. Man erhält das (—)-<x'-tert-Butylaminomethyl-4-hydroxy-rn-xylylen-«'A3-dioI; [«] "= —26° (c = 0,36; CH3OH). Die freie Base wird in das Acetat überführt und aus Methanol umkristallisiert. Das Acetat kristallisiert mit 1 Mol Methanol und schmilzt bei 143,9°C;[a]i5= -36,9° (c = 0,27;CH3OH).
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten aus den optischen Enantio- t>o meren oder ihren Salzen, die gemäß Beispie! 1 hergestellt wurden.
Beispiel 2
Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile in den angegebene:i Mengen verwendet.
Arzneistoff
Calciumsulfat-dihydrat
Maisstärke
Modifizierte Stärke
Magnesiumstearat
1,2 mg 12.0 g
88,2 mg 882,0 g
24,0 mg 240,0 g
6,0 mg 60,0 g
0,6 mg 6,0 g
120,0 mg 1200,0 g
20 Die Tabletten werden folgendermaßen hergestellt:
1. Sämtliche Bestandteile, mit Ausnahme des Magnesiumstearats, werden miteinander vermischt, das Pulvergemisch wird mit Wasser granuliert und die feuchte Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,2 mm passiert;
2. Das feuchte Granulat wird getrocknet und anschließend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,841 mm passiert;
3. Das getrocknete Granulat untf das Magr.esiurrsstearat werden hierauf miteinander vermischt und in einer Tablettiermaschine mit üblichen konkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 6^5 mm zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 3
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Bestandteile miteinander vermischt:
Rezeptur
100 ug Dosis
Arzneistoff 100 ag
Ölsäure 10 ag
Dichlordifluormethan 61 mg
Trichlorfluormethan 24 mg
Der Arzneistoff, die Ölsäure und ein Teil des "FYichlorfluormethans werden miteinander vermischt. Anschließend wird die erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan verdünnt und in eine Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil verschlossen wird. Hierauf wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepreßt.
Beispiel 4
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Verbindungen miteinander vermischt:
Rezeptur
100 ixg Dosis
Arzneistoff 120;j.g
Sorbittrioleat 120 ag
Dichlordifluormethan 61 mg
Trichlc.fluormethan 24 mg
Der Arzneistoff, das Sorbittrioleat und ein Teil des Trichlorfluormethans werden miteinander vermischt. Hierauf wird die erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan verdünnt und in der erforderlichen Menge iti eine Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil versehen wird. Danach wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepreßt.
Beispiel 5
Zur Herstellung eines Aerosolpriiparates werden die nachstehend genannten Hestandteiie verwendet:
Rezeptur
Arzneistotl 2-Dimethylamino;ithanol
Ölsäure Dichlordilluormethan Trichlorfluormethan
ΙΟΟνμ Dosis
I 20 Ug 26,6 ag 93.4 ug 61 mg 24 mg
Der Arzneistoff, die Ölsäure, das 2-Dimethyhminoätha- verdünnt und die erforderliche Menge in eine
nol und ein Teil des Trichlorfluormethans werden r> Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil
miteinander vermischt. Hierauf wird die erhaltene verschlossen wird. Danach wird in die Sprühdose
Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan aufgepreßt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von a'-tert.-ButylaminomethyM-hydroxy-m-xylylen-ar'^-diol der Formel 1
HOCH
C J^CH — CH2- NH- tert.-C4H
und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man einen basischen Ester der allgemeinen Formel II
DE2128258A 1970-06-17 1971-06-07 Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von &alpha;&uarr;1&uarr;-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-&alpha;&uarr;1&uarr;, &alpha;&uarr;3&uarr;-diol, das R(-)-Enantiomere in Form des Hydrogenacetat-monomethanol-Solvats und Arzneimittel Expired DE2128258C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB29367/70A GB1298494A (en) 1970-06-17 1970-06-17 Phenylethanolamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2128258A1 DE2128258A1 (de) 1971-12-23
DE2128258C2 true DE2128258C2 (de) 1983-08-11

Family

ID=10290419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2128258A Expired DE2128258C2 (de) 1970-06-17 1971-06-07 Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von &alpha;&uarr;1&uarr;-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-&alpha;&uarr;1&uarr;, &alpha;&uarr;3&uarr;-diol, das R(-)-Enantiomere in Form des Hydrogenacetat-monomethanol-Solvats und Arzneimittel

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5525181B1 (de)
AT (1) AT309403B (de)
BE (1) BE768120A (de)
CA (1) CA984854A (de)
CH (1) CH553746A (de)
DE (1) DE2128258C2 (de)
DK (1) DK130920B (de)
ES (1) ES392008A1 (de)
FR (1) FR2100772B1 (de)
GB (1) GB1298494A (de)
IL (2) IL43177A (de)
NL (1) NL173635C (de)
YU (1) YU35338B (de)
ZA (1) ZA713298B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4952729A (en) * 1986-09-05 1990-08-28 Schering-Plough Corp. Intermediates in the preparation of alpha1(((1,1-dimethylethyl) amino) methyl)-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol
EP0259159A3 (de) * 1986-09-05 1989-08-09 Schering Corporation Verfahren zur Herstellung von alpha 1-[[(1,1-Dimethylethyl(amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzendimethanol und bei ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte
US5362755A (en) * 1990-01-05 1994-11-08 Sepracor, Inc. Method for treating asthma using optically pure (R)-albuterol
DE69118359T2 (de) * 1990-01-05 1996-08-14 Sepracor,Inc., Marlborough, Ma. Optisch reines r(-)albuterol zur behandlung von asthma
ZA994264B (en) 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
US7232837B2 (en) 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
TW200609199A (en) 2004-05-20 2006-03-16 Teva Pharm Fine Chemicals Srl Levalbuterol hydrochloride polymorph b
EP1832572A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-12 Stirling Products Limited Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von Salbutamol und von Salbutamolvorläufern
EP1935872A1 (de) * 2006-12-11 2008-06-25 Stirling Products Limited Verfahren zur Gewinnung des R-Enantiomers von Salbutamol
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK130920C (de) 1975-10-06
ZA713298B (en) 1972-01-26
YU151671A (en) 1980-06-30
GB1298494A (en) 1972-12-06
IL43177A (en) 1974-01-14
DE2128258A1 (de) 1971-12-23
CH553746A (de) 1974-09-13
IL36927A0 (en) 1971-07-28
FR2100772A1 (de) 1972-03-24
DK130920B (da) 1975-05-05
FR2100772B1 (de) 1975-06-06
YU35338B (en) 1980-12-31
IL36927A (en) 1974-01-14
ES392008A1 (es) 1974-08-01
NL7108368A (de) 1971-12-21
JPS5525181B1 (de) 1980-07-04
CA984854A (en) 1976-03-02
NL173635C (nl) 1984-02-16
BE768120A (fr) 1971-12-06
AT309403B (de) 1973-08-27
NL173635B (nl) 1983-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2128258C2 (de) Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von &amp;alpha;&amp;uarr;1&amp;uarr;-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-&amp;alpha;&amp;uarr;1&amp;uarr;, &amp;alpha;&amp;uarr;3&amp;uarr;-diol, das R(-)-Enantiomere in Form des Hydrogenacetat-monomethanol-Solvats und Arzneimittel
DE69102893T4 (de) Nervenschützende 3-Piperidino-4-Hydroxychromanderivate.
DE2015573B2 (de) a-AminomethyI-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)- 4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD204477A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzo-heterocyclen
DE1468092B2 (de) Aminopropoxy-derivate des tetrahydronaphthalins und des indans, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2525512C2 (de)
DE3026534A1 (de) 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE3402060A1 (de) Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3338753A1 (de) Heterocyclische aminoverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
AT343642B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
DE1940566B2 (de) 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2151312A1 (de) 4-(4-biphenylyl)-1-butanol
DE2619617C2 (de)
DE2914935A1 (de) Antidiabetische verwendung von anthranilsaeurederivaten
DE2341876A1 (de) Neue 1-(m-acyloxyphenyl)-1-hydroxy- 2-n-alkylamino-aethane, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2530613A1 (de) Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DD202024A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon
DE2136643A1 (de) Neue basisch substituierte Alkyltheo phylline mit verzweigter Alkylgruppe
DE3323575A1 (de) Apovincaminsaeuren beziehungsweise apovincaminsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE2709851A1 (de) 2,2-diaryl-3-(1-azabicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu oct- 2-yl)-propionamide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE2333262A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten
CH643843A5 (de) Phenthiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE2607570A1 (de) Triazolobenzocycloalkylthiadiazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1618042C (de)
AT500119A1 (de) Tilidinmethansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische masse hiervon

Legal Events

Date Code Title Description
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
OD Request for examination
8126 Change of the secondary classification

Ipc: A61K 31/135

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee