DE2709851A1

DE2709851A1 - 2,2-diaryl-3-(1-azabicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu oct- 2-yl)-propionamide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

Info

Publication number: DE2709851A1
Application number: DE19772709851
Authority: DE
Inventors: Chung Hwai Yen
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1976-03-08
Filing date: 1977-03-07
Publication date: 1977-09-15
Also published as: JPS52108998A; GB1526184A; CA1086738A; AU507624B2; AU2296777A; FR2361392B1; FR2361392A1; US4013667A

Description

Gegenstand der Erfindung sind 2,2-Diaryl-3-(l-azabicyclo-/2".2.27oct-2-yl)-propionamide der allgemeinen Formel

worin Ar und Ar¹, welche gleich oder verschieden sind, Phenyl-, Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppen, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze; ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren dieser Verbindungen als Wirkstoff und an üblichen, pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoffen.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist diejenige der Formel (I), worin sowohl Ar als auch Ar¹ Phenylreste sind.

Beispiele für Halogenatome, welche als Substituenten am Phenylrest vorliegen können, sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Beispiele für C₁- bis Cg-Alkylreste, welche am Phenylrest als Substituenten vorliegen können, sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylrest sowie die entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren dieser Reste.

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- sr -

Die Verbindungsstelle des Halogen- oder Alkylsubstituenten an den Benzolkern ist nicht kritisch. Infolgedessen kann der Substituent in ortho-, meta- oder para-Stellung vorliegen.

Den Verbindungen der Formel (I) sind die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze der Verbindungen äquivalent. Derartige Säureanlagerungssalze können sich von den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie z.B. von Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, SuIfam-, Zitronen-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzol-, Salicyl-, Glucon- und Ascorbinsäure sowie verwandten. Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man Ammoniak in Gegenwart einer Base mit einem Ester der allgemeinen Formel

(II) Ar —

umsetzt, wobei Ar und Ar¹ die vorgenannten Bedeutungen besitzen. Eine besonders bevorzugte Base für diese Umsetzung ist Butyllithium. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials für die erfindungsgemäßen Verbindungen beginnt mit der Kondensation von Diphenylacetaldehyd(bzw. einem substituierten Diphenylacetaldehyd-mit 1-Azabicyclo/?.2.27octan-3-on. Diese Umsetzung wird zweck-

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mäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Methanol als Lösungsmittel besonders bevorzugt wird. Diese Umsetzung führt zu einem Isomerengemisch, das, wenn es katalytisch hydriert wird, zu 2-(2,2-Diphenyläthyl)-lazabicyclo/2".2.27octan-3-on führt.

Die Oxogruppe dieser Verbindung wird sodann unter Verwendung eines Hydrazinhydrats und einer Base nach dem Wolff-Kishner-Verfahren reduziert, wobei 2-(2,2-Diphenyläthyl)-l-azabicyclo-/2.2.27octan erhalten wird. Diese Verbindung wird sodann in Gegenwart von N,N,N¹,N'-Tetramethyläthylendiamin mit Butyllithium behandelt und durch Einperlenlassen von Kohlendioxid in das Reaktionsgemisch carboxyliert, wobei 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/l^.iiTbct-^-yDpropionsäure erhalten wird. Dieses Propionsäurederivat wird sodann unter Verwendung einer Lösung von Methylsulfat in Methanol verestert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind sie starke, einer Diarrhöe entgegenwirkende Mittel, was sich in ihrer Fähigkeit, die gastrointestinale Motilität zu hemmen, äußert; dies geht aus den folgenden Tests hervor:

Aktivkohlenmehl-Test

Die hier benutzte Testmethode war eine Modifikation der zuvor von Macht und Barba-Gose in J. Amer. Pharm. Ass., Bd. 20, Seite 558 (1931) und in J.Pharm. Pharmacol., Bd. 9, Seite 381 (1957) von Janssen und Jageneau beschriebenen Verfahren. Die Einzelheiten waren wie folgt:

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Eine Gruppe von 6 männlichen Charles-River-Mäusen mit einem ; Gewicht von 20 bis 25 g, welche zuvor 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren, wurden mit den zu testenden Verbindungen vorbehandelt, welche als wäßrige Lösung oder Suspension in 0,52 Methylcellulose oral verabreicht wurden. Hierbei wurde ein konstantes Volumen von 10 ml/kg angewandt. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindungen wurde den Tieren eine orale Einzeldosis von Aktivkohle verabreicht, welche aus 0,2 ml einer Suspension von 10 % Aktivkohle in 1,0 % Methylcellulose pro Maus bestand. 3 1/2 Stunden nach der Verabreichung der Aktivkohle wurden die Tiere getötet, und das Zökum wurde hinsichtlich der An- oder Abwesenheit von Aktivkohle auf einer "Alles-oder-Nichts"-Basis geprüft.

Die mittlere Wirkungsdosis (ED₅₀) wurde sodann für jede Verbindung unter Anwendung der logistischen Methode von Berkson (1953) berechnet.

Durch Rizinusöl herbeigeführte Diarrhöe bei der Ratte

Ausgewachsene männliche Charles-River-Ratten wurden in Gemeinr schaftskäfigen 24 Stunden vor dem Test nüchtern gehalten, wobei sie freien Zutritt zu Wasser hatten. Die zu testende Verbindung wurde sodann intragastisch (suspendiert in 0,5 % Methylcellulose) 1 Stunde vor der intragastischen Verabreichung einer Dosis von 1,0 ml Rizinusöl pro Ratte verabreicht. Die Ratten wurden sodann bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls hinsichtlich der An- oder Abwesenheit von Diarrhöe in stündlichen Intervallen beobachtet. Unter Anwendung der Methode von Berkson (1953) wurde die mittlere Wirkungsdosis

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Q) der getesteten Verbindung bei jedem stündlichen Intervall berechnet.

vorteilhafterweise

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen^vkeine oder nur eine geringe anaigetische Wirksamkeit bei den Testdosen auf. Diese Wirksamkeit wurde nach folgender Testmethode ermittelt:

Schwanzklammer-Test

Eine Spezialklammer wurde an der Schwanzbasis einer ausgewachsenen männlichen Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g angebracht, und die Zeit, bis das Tier sich zum Annagen der Klammer herumdrehte, wurde gemessen. Die Empfindlichkeit jeder Maus wurde 1/2 Stunde vor Verabreichung des Wirkstoffs bestimmt)und nur die Mäuse, welche versuchten, die Klammer anzunagen, wurden beim Experiment verwendet. Die zu testende Verbindung wurde sodann entweder intragastrisch oder intraperitoneal verabreicht,und die Reaktion auf das Anbringen der Klammer wurde 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung ermittelt. Eine Reaktion wurde als positiv erachtet, wenn das Tier bei jedem dieser Zeitintervalle mehr als das 2fache der Zeit vor Verabreichung des Wirkstoffs brauchte, um die Klammer anzunagen. Eine Testverbindung wurde als aktiv erachtet, wenn 50 % oder mehr der getesteten Tiere eine positive Reaktion zeigten.

Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, welche sich im Aktivkohlenmehl-Test bezüglich der Antidiarrhöewirkung besonders aktiv erwies, ist 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2^r.2.2_7-oct-2-yl)-propionamid. Diese Verbindung weist in einer Dosis von 100 mg/kg keine analgetischen Wirkungen auf.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenen pharmazeutischen Trägern kombiniert werden, um Zusammensetzungen zu ergeben, die zur Verwendung bei der Behandlung von Diarrhöe geeignet sind. Die Dosierung dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Paktoren ab, wie z.B. der speziell angewandten Verbindung und der erhaltenen besonderen Reaktionen. Typische Dosierungen bei der Verwendung als Antidiarrhöemittel schwanken von 0,1 bis 25 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Falls nicht ausdrücklich anders angegeben, sind die Temperaturen in ⁰C, und relative Mengen in Gewichtsteilen angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2f. 2.<?7oct-2-yl)-propionamid

A) 64,8 Teile l-Azabicyclo/2.2.27octan-3-on-hydrochlorid und 100 Teile Diphenylacetaldehyd wurden in 470 Teilen Methanol suspendiert und bis zum Sieden erwärmt, wobei sich eine Lösung bildete. Sodann wurden unter Rühren 40,0 Teile Kaliumhydroxid in 157 Teilen heißem Methanol zugegeben. Die heiße Lösung wurde filtriert, und der hierbei erhaltene Feststoff wurde mit 79 Teilen Methanol gespült. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereint und mit 860 Teilen Toluol verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde destilliert, bis sich 1660 ml Destillat angesammelt hatten und eine Kopftemperatur von 110°C erreicht war. Der Kolbenrückstand

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wurde sodann mit 420 Teilen Xylol verdünnt und «nter einem Dean-Stark-Abscheider 40 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt; die braune gummiartige Masse wurde abfiltriert. Nach Stehenlassen wurde das Piltrat von dem gummiartigen Niederschlag, welcher sich beim Stehen bildete, abdekantiert, wonach mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten, welcher in 130 Teilen Äthyläther gelöst wurde; zur Einleitung der Kristallisation wurde mit dem Glasstab gekratzt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei eine erste Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von etwa 141 bis 149°C erhalten wurde. Durch Eindampfen des Volumens der anderen Mutterlaugen auf 100 ml, Verdünnen mit 9 Teilen n-Pentan und Kühlen wurde eine zweite Kristallausbeute mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 bis 111°C erhalten. Beide Ausbeuten an Kristallen waren Gemische mit einem Gehalt an verschiedenen Mengen der beiden Isomeren (eis- und trans-Form) von 2-(2,2-Diphenyläthylidenyl)-lazabicyclo/2.2.27octan-3-on sowie 2-(2,2-Diphenyläthenyl)-l-azabicyclo/2". 2.27octan-3-on.

B) 18,9 Teile eines Gemische der beiden Isomeren (eis- und trans-Form) von 2-(2,2-Diphenyläthylidenyl)-l-azabicyclo£2.2.27octan-3-on sowie 2-(2,2-Diphenyläthenyl)-lazabicyclo/2.2.27octan-3-on wurden in annähernd 790 Teilen Äthanol gelöst. Sodann wurden 4 Teile eines 5Jigen Palladiumauf-Kohle-Katalysators zugegeben, wonach das Gemisch in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 2,5 bis 4,2 kg/cm 3 Stunden lang geschüttelt wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum abgezogen. Der RUck-

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stand war ein weißer Peststoff, welcher in 560 Teilen warmem n-Pentan aufgelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und sodann auf einem Wasserdampfbad auf ein Volumen von etwa 190 ml eingeengt. Beim Stehen bei Raumtemperatur trat ein Niederschlag auf, der abfiltriert, mit n-Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei ein weißer Peststoff erhalten wurde. Dieser Peststoff wurde aus Äthyläther umkristallisiert; er bestand aus 2-(2,2-Diphenyläthyl)-l-azabicyclo/2~. 2.27octan-3-on, welches bei 103⁰C ein geringeres Volumen annahm, sich bei 104 bis 105°C trübte und das bei etwa 107°C schmolz.

C) 9,3 Teile 2-(2,2-Diphenyläthyl)-l-azabicyclo/lF.2.2!7octan-3-on„ 1,30 Teile Kaliumhydroxid, 3,6 Volumenteile einer 85?igen Hydrazinlösung in Wasser und 59 Teile Diäthylenglykol wurden vereint und. unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre 2,75 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Rühren und Erwärmen wurde sodann unterbrochen, und das Reaktionsgemisch wurde l6 Stunden stehengelassen, wonach das Gemisch zur Destillation bis zu einer Kopftemperatur von 235°C erwärmt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 900 Volumenteilen einer 5Jigen Natriumchloridlösung und 2 Portionen Äther zu 430 Teilen verteilt. Die Ätherextrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Ol erhalten wurde, das sich beim Stehen verfestigte. Dieser Feststoff wurde aus n-Pentan kristallisiert, wobei ein weißer Feststoff, 2-(2,2-DiphenyläthylJ-l-azabicyclo/S^.iiTbctanjmit einem Schmelzpunkt von etwa 87,5 bis 89,O⁰C erhalten wurde.

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Der weiße Feststoff wurde in 71 Teilen trockenem Äther aufgelöst und mit Überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Der ausgefallene Gummi verfestigte sich; er wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther führte zum 2-(2,2-Diphenyläthyl)-l-azabicyclo/2~.2.27octanhydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von etwa 218 bis 221°C aufwies.

D) Ein Gemisch aus 27,0 Teilen 2-(2,2-Diphenyläthyl)-l-azabicyclo/"2\2.27octan und 14,0 Voluraenteilen Ν,Ν,Ν· ,N'-Tetramet hy la thy Ie ndiamin in 220 Teilen trockenem Cyclohexan wurde mit 51 Volumenteilen einer 2,3¹Jm Lösung von Butyllithium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei ein rotes Gemisch mit einem reichlichen Gehalt an Feststoff erhalten wurde. Nach Abkühlen auf 10⁰C wurde durch das Gemisch bei etwa 10 bis l8°C solange Kohlendioxid durchperlen gelassen, bis eine gelb_.grüne Lösung anfiel. Die Lösungsmittel wurden sodann im Vakuum abgezogen, und der feste Rückstand wurde in 1600 Teilen Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit n-Pentan gewaschen, mit wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Portionen Dichlormethan wiederholt extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein weißlicher Feststoff erhalten wurde. Das Umkristallisieren aus Benzol führte zur 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicycloA2.2.27-oct-2-ylpropionsäure, die einen Schmelzpunkt von etwa 180 bis 185°C aufwies. Weitere Umkristallisation aus

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Methyläthylketon führte zu der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 184 bis 187⁰C.

Die reine Verbindung wurde mit einer Chlorwasserstofflösung in Isopropanol behandelt, wobei das 2,2-Diphenyl-3~(!-azabicyclo^?. 2. ^/oct^-yl^ropionsäure-hydrochlorid erhalten wurde, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther bei etwa 235 bis 237°C unter Gasentwicklung schmolz.

E) Es wurden 6,5 Teile 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)-propionsäure-hydrochlorid in ^7 Teilen Methanol gelöst. Sodann wurde eine Lösung von 0,7 Teilen Natriumhydroxid in 12 Teilen Methanol zugegeben,und danach 0,9 Teile 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2".2.2/oct-2-yl^propionsäure sowie eine Lösung von 2,7 Teilen Methylsulfat in 12 Teilen Methanol. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde zwischen 90 Volumenteilen einer 2$igen NatriuzDhydroxidlösung und Äthyläther verteilt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wurde, welcher aus 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/^2.2.2^7oct-2-yl)-propionsäuremethylester bestand. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,9 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und 6 χ mit Chloroformportionen extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 2,2-Diphenyl-3~(l~azabicyclo/2~.2.<?7oct-2-yl)-propionsäure erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde mit 2,0 Teilen Methylsulfat und 35 Teilen

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Methanol 18 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann wie zuvor beschrieben aufgearbeitet, wobei eine zweite Ausbeute an dent gewünschten 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2f.2.£7oct-2-yl)-propionsäuremethylester erhalten wurde.

F) Eine Lösung aus 25 Volumenteilen flüssigem Ammoniak in 22 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von

mit

5 Minuten tropfenweiseY10 Volumenteilen einer 2,3 m Lösung von Butyllithium in Hexan unter Rückfluß unter einem Kühler mit Trockeneis versetzt. Sodann wurde eine Lösung von 3,9 Teilen 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicycloA2.2.«27oct-2-yl)-propionsäuremethylester in 18 Teilen trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Nach 3stündigem Rühren des erhaltenen Gemisches unter Rückfluß wurde der Trockeneis-Kühler entfernt,und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden sodann im Vakuum abgezogen. Der gummiartige Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit einer Lösung von Äther in Benzol im Verhältnis von 1:1 extrahiert. Der Äther-Benzol-Extrakt wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 Teilen n-Pentan verrieben. Der ungelöste Peststoff wurde abfiltriert, mit n-Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde. Dieses wurde aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt, 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2.2.27-oct-2-yl)-propionamid als weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa 192 bis 19¹I⁰C erhalten wurde.

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Beispiel 2

Herstellung von 2,2-Di-(¹l-methylphenyl)-3-(l-azabicyclo/2.2.£7oct-2-yl)-propionamid

A) Bei Wiederholung der Verfahren des Beispiels 1, Teile A) und B), wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Bis-iJj-methylphenyD-acetaldehyd (hergestellt nach dem Verfahren der SU-PS 173 783 (vgl. Chemical Abstracts Bd. 64, Seite 2005a)) anstelle des Diphenylacetaldehyds 2-/2",2-Di-(Jj-methylphenyUäthylZ-l-azabicyclo/?.2.27octan-3-on erhalten.

B) Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge 2-A2,2-Di-(4-methylphenyl)-äthy_l7-l-azabicyclo/2.2.2_7octan-3-on in das Verfahren des Beispiels 1, Teil C), wurde 2-/ß ,2-Di-(4-methylphenyl)-äthylT-l-azabicyclo/lf^.iiToctan erhalten.

C) Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 2-/2",2-Di-(4-methylphenylJ-äthyL^-l-azabicyclo/iF.2.27octan in das Verfahren des Beispiels 1, Teil D), wurde 2,2-Di-(4-methylphenyl)-3-( 1-azabicyclo£2~.2. 2_7oct-2-yl)-propionsäure-hydrochlorid erhalten.

D) Die Verwendung einer äquivalenten Menge von 2,2-Di-(4-methylpheny1)-3-(1-azabicyclo/?.2.27oct-2-yl)-propionsäure-hydrochlorid im Teil E) des Verfahrens des Beispiels 1 führte zum 2,2-Di-('l-methylphenyL)-3-(l-azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)-propionsäuremethylester,

K) Es wurde das Verfahren des Beispiels 1, Teil P), wiederholt, wobei eine äquivalente Menge de3 im vorangehenden Teil D) erhaltenen Methylesters eingesetzt wurde; auf diese Weise wurde

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2,2-Di-(M-methylphenyl)-3-(l-azabicyclo^2.2.27oct-2-yl)-propionamid erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von 2,2-Di-(^J4-chlorphenyl)-3-(l-azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)-propionamid

A) Die Wiederholung des in Beispiel 1, Teil A) und B) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Bis-Cl-chlorphenyD-acetaldehyd /Hergestellt nach dem : in J.Med.Chem.jBd. 11 (2), S. 380 bis 382 (I968) beschriebenen Verfahren/ anstelle von Diphenylacetaldehyd führte zum 2-/_2",2-Di-(ⁱ»-chlorphenyl)-äthyl7-l-azabicyclo/?.2.2_7octan-3-on.

B) Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge von 2-/2,2-Di-(¹I-chlorphenyl)-äthyl7-l-azabicyclo^2".2.27octan-3-on in das Verfahren des Beispiels 1, Teil C), wurde 2-/I,2-Di-(4-chlorphenyl)-äthyl7-l-azabicyclo/?.2.27octan erhalten.

C) Unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2-/2,2-Di-(4-chlorphenyl)-äthyl7-l-azabicyclo/2.2.27octan im Teil D) des Verfahrens gemäß Beispiel 1 wurde 2,2-Di-(4-chlorphenyl)-3-(l-azabicyclo/2*.2.27oct-2-yl)-propionsäure-hydrochlorid erhalten.

D) Unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2,2-Di-(¹I-ChIOrphenyl)-3-(l-azabicyclo/2.2.2_7oct-2-yl)-propionsäure-hydrochlorid im Teil E) des Verfahrens gemäß Beispiel 1 wurde 2,2-Di-(^-chlorphenyl)-3-(l-azabicycloA2.2.27oct-2-yl)-propionsäuremethy!ester erhalten.

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/it

E) Unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2,2-Di-(¹I-ChIOrphenyl)-3-(l-azabicyclo/2'.2.27oct-2-yl)-propion8äuremethylester in dem in Beispiel 1, Teil F), beschriebenen Verfahren wurde 2,2-Di-(4-chlorphenyl)-3-(l-azabicyclo/2".2.27oct-2-yl)-propionamid erhalten.

Beispiel 4

Auf folgende Weise wurden pharmazeutische Formulierungen hergestellt, wobei die angegebenen Mengen sich auf 1 000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenterale Zubereitungen beziehen.

Tabletten

500 g 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/?.2.27oct-2-yl)-propionamid als repräsentative erfindungsgemäße Verbindung wurden in Isopropylalkohol gelöst und auf 260 g Lactose verteilt. Das Gemisch wurde an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,417 mm getrieben. 200 g Maisstärke und 30 g Polyvinylpyrrolidon wurden zum Gemisch aus Wirkstoff und Lactose zugegeben, sorgfältig hiermit vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,417 mm getrieben. Das Gemisch wurde sodann mit Isopropylalkohol granuliert, auf Schalen ausgebreitet und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Die getrockneten Granalien wurden sodann gesiebt. Sie wurden sorgfältig mit 10 g Magnesiumstearat vermischt,und das Gemisch wurde in Tabletten geeigneter Größe verpreßt. Auf diese Weise wurden 1 000 Tabletten mit einer Wirkstoffkonzentration von 500 mg/Tablette erhalten.

Kapseln

500 g 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo^2~.2.27bct-2-yl)-propionamid

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wurden sorgfältig mit 235 g Maisstärke und 235 g Lactose vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von O,Ul7 mm getrieben und ab^ermals gemischt. Es wurden 30 g Talkum zugegeben, und das Gemisch wurde sorgfältig vermischt und in geeignete Hartgelatinekapseln manuell oder maschinell abgefüllt, wobei die Füllung pro Kapsel 1000 mg betrug. Auf diese Weise wurden 1 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg/Kapsel erhalten.

Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen können die verschiedensten Exzipientien verwendet werden. Beispiele hierfür sind folgende: Zucker, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie z.B. Mais-, Tapioca-,oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie z.B. Dicalcium- und Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; PolyvinyIaLkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate, wie z.B. Magnesiumstearat; Stearinsäure, Pflanzenöle, wie z.B. Erdnußöl, Baumwolleamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Stoffe (nichtionische, kationische oder anionische); Äthylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel (disintegrants) und Gleitmittel, welche gewöhnlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

Parenterale Zubereitungen

50 g 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicycloA2.2.27oct-2-yl)-propionamid wurden in 0,5 1 Äthanol und 5,0 1 Sesamöl gelöst, filtriert und in Ampullen gefüllt, welche abgeschmolzen wurden. Die Ampullen wurden sodann nach einem geeigneten Verfahren sterilisiert. Auf diese Weise wurden 1 000 Ampullen mit einer Wirkstoffkonzentration von 50 mg/5 ml erhalten.

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At

Zur Herstellung von parenteralen Zubereitungen mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffen können die verschiedensten Vehikel und Löslichmacher verwendet werden. Beispiele hierfür sind folgende:

Pflanzenöle, wie z.B. Erdnuß-, Mais-, Baumwollsamen- und Sesamöl; Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglykolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Äthylcarbonat, Xthyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Stoffe (nichtionische, kationische und anionische), Polyalkohole sowie Äthanol.

Suppositorien

Es wurden 500 g Kakaobutter, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Wasserdampfbad zur Vermeidung einer örtlichen überhitzung, geschmolzen, wonach 500 g 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)-propionamid in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert wurden. Schließlich wurde die erhaltene Masse in gekühlte Metallformen gegossen, die chromplattiert waren, worin die Suppositorien leicht erstarrten. Das Gesamtgewicht des Suppositoriums betrug 1000 mg.

Zur Herstellung von Suppositorien mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffen können die verschiedensten Vehikel und Suppositorienbasen angewandt werden. Beispiele hierfür sind folgende:

Triglyceride von öl-, Palmitin- und Stearinsäure (Kakaobutter); partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigtkettige gesättigte Fettalkohole (wie z.B. das Handelsprodukt "Suppository base G"), hydriertes Kokosnußöl, Triglyceride von C₁₂- bis Cjg-Pettsäuren, in Wasser dispergierbare Vehikel, wie z.B. die Polyäthylenglykole,

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Glycerin, Gelatine, Polyoxyl Ίθ-Stearate sowie Polyäthylen-4-sorbitanmonostearate und Materialien, welche den Schmelzpunkt der Suppositorienbasis erhöhen können, wie z.B. Bienenwachs oder Walrat.

Für: G. D. Searle & Co.

Skokie, 111., V.St.A.

Dr.HÜChr.Beil Rechtsanwalt

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Claims

Patentansprüche:

1. 2,2-Diaryl-3-(l-azabicyclo/?.2.27oct-2-yl)-propionamideder
allgemeinen Formel

(I)

worin Ar und Ar¹, welche gleich oder verschieden sind, Phenyl-, Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppen, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

2. 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/?. 2.2_7oct-2-yl )-propionamid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak in Gegenwart einer Base mit einem Ester der allgemeinen Formel

C-OCH,
(dl) Ar-C-CHl^ JSl _(II)

Ar

709837/OfitS

ORIGINAL INSPECTED

umsetzt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze Überführt.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und an üblichen Trägerstoffen.

709837/0845