DE2429101A1

DE2429101A1 - Das alpha-isomere des 2-chlor-9- eckige klammer auf 3'-(n'-2-hydroxyaethylpiperazinon)-propyliden eckige klammer zu -thioxanthens, dessen ester und saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2429101A1
Application number: DE2429101A
Authority: DE
Inventors: Niels Dipl Ing Lassen
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1973-06-25
Filing date: 1974-06-18
Publication date: 1975-01-30
Also published as: CA1037478A; ES427596A1; JPS5941992B2; DK145931B; NO140497C; IE39399B1; FI193874A; DE2429101C3; US3996211A; FI57411B; FI57411C; JPS6139310B2; NL7408046A; DK333274A; SE7408245L; CH608235A5; FR2233997B1; NO742275L; SE416653B; NO140497B

Description

Dr. E, Boetteer Dipl,Ing.fr,J.lVH«PB 2429

Dr. Th. lSerendt Λ. H £. <J I V I

D 8 München 80

,.Gwbn-Sir. 3b, IeL 47 $1 ··

Eefalas A/S, Ottiliavej 7-9, DK 25oo Kopenhagen-Valby.

(Dänemark)

Das OC-I some re des 2-Ghlor-9-₍/f"3^l-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-Nj-propyliden^-thioxanthens, dessen Ester und Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft als neue Verbindung das OC-Isomere des 2-Chlor-9-/~3^t-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-Nl-propyliden^-thioxanthens, die Carbonsäureester desselben, die nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung und Reinigung der genannten Verbindungen, ferner therapeutische Mittel, welche die genannten Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie ein Verfahren zur Behandlung von psychotischen Patienten mit diesen Mitteln.

Die Verbindung 2-Chlor-9-^f"3^l-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden__7-thioxanthen hat sich vor einigen Jahren in Form eines Gemisches der cistrans-Isomeren als ein wertvoller neuro-

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leptiseher Wirkstoff in der Behandlung von psychotischen Störungen erwiesen, in der Hauptsache bei an Schizophrenie leidenden Patienten.

Die Verbindung, die im folgenden der Abkürzung halber als "Clopenthixol" (r INN) bezeichnet wird, entfaltet ihre Wirksamkeit in Dosen von etwa 5 mg bis etwa 25 mg pro Einheitsdosierung. Clopenthixol wird vorzugsweise in Form der Säureadditionssalze, wie des Dihydrochlorids, in oral zu verabfolgenden Einheitsdosierungs-Formen angewendet. Wird Clopenthixol nach dem Verfahren hergestellt, das in der USA-Patentschrift J5 II6 291 beschrieben ist, so wird ein Gemisch von Isomeren erhalten, in dem annähernd 35 #, meistens etwa 30 bis 50 %, des wirkungsstärksten Isomeren (das der Bequemlichkeit halber als οζ -Clopenthixol bezeichnet wird) vorhanden sind.

Eine Trennung der Isomeren nach den Angaben, die in der USA-Patentschrift 3 II6 291 gemacht werden, führte nicht zum Erfolg. Versuchte man eine fraktionierte Kristallisation der freien Base oder eines Säureadditionssalzes derselben in verschiedenen Lösungsmitteln, so kristallisierte ständig zuerst das unwirksame ß-Isomere, das am unlöslichsten ist, aus, und aus den Mutterlaugen, die bei der Kristallisation anfallen, wurden nur Gemische der of - und ß-Isomeren erhalten.

Es ist nun gemäß einer Arbeitsmethode der vorliegenden Erfindung überraschenderweise gefunden worden, daß nach einer Benzoylierung des Rückstandes, der bei der Kristallisation des ß-Isomeren erhalten wird, und Kristallisation des entstandenen Gemisches der Benzoesäureester der OC- und

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ß-Isomeren der reine Benzoesäureester des o^-Isoraeren- des Clopenthixols auskristallisiert. Aus diesem Ester kann das reine OC-Isomere durch eine konventionelle Verseifung oder eine Reduktion mit Lithium-aluminiumhydrid leicht erhalten werden. ■

Demgemäß ist das Verfahren zur Herstellung und .Reinigung des reinen (X-Isomeren des 2-Chlor-9-/~3^t-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propylidenJ/^r-thioxanthene dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem Gemisch der Isomeren, das etwa 30 bis 50 $ des (X-Isomeren enthält, die Hauptmenge des ß-Isomereri durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel entfernt, die Mutterlauge eindampft, den Rückstand mit einem reaktionsfähigen Benzoesaurederivat, wie dem Anhydrid, Chlorid, Bromid oder dergleichen, benzoyliert, das entstandene Gemisch der isomeren Benzoesäureester einer Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel unterwirft und den so erhaltenen Benzoesäureester des reinen

Oi-Isomeren in an sich bekannter Weise verseift oder reduziert, um das reine CX-Isomere zu gewinnen, welches man dann als solches oder in Form eines nicht-toxischen Säure-

..,..■ ■.-.-■ ^;. -,, ., -, . , - _Λ - Kewünschtenf all sadditxonssalzes desselben isoliert, oder man acyTlerc^aas reine 0<-Isomere mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 16 Kohlenstoffatomen und isoliert den so entstandenen Ester als solchen oder in Form eines Säureadditipnssalzes desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.

Die für die Kristallisation in Frage kommenden Lösungsmittel können Alkohole sein, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, n-Butanol oder dergleichen, Ketone, wie Aceton, Methyl-isobutylketon oder dergleichen, oder Äther, wie

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ORIGINAL fNSPECTED

Diäthyläther, Diisopropyläther oder dergleichen. Doch können andere Lösungsmittel ebenso gut verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch Äther, wie Diäthyläther oder Diisopropyläther, verwendet.

Die reaktionsfähigen Carbonsäurederivate, die für die Veresterung nach der Lehre der Erfindung verwendet werden, leiten sich vorzugsweise von aliphatischen Carbonsäuren ab, z.B. von der Essigsäure, Propionsäure, Isopropionsäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprinsäure, Palmitinsäure und dergleichen. Insbesondere die Ester von höhermolekularen Carbonsäuren, wie die Ester der Oenanthsäure, Caprinsäure und Palmitinsäure, haben sich in Form von öligen Lösungen für Injektionszwecke als wertvoll erwiesen, wobei die genannten öllösungen eine länger anhaltende Wirkung entfalten, wenn man sie dem nicht-veresterten o<-Isomeren des Clopenthixols vergleichend gegenüberstellt.

Als nicht-toxische Säureadditionssalze der neuen <X-Isomeren der vorliegenden Erfindung können angeführt werden die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Salze der Chinasäure, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate, Bitartrate, Maleate, Benzoate, Ascorbate, Embonate, Salicylate und andere mehr.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das Verfahren der vorliegenden Erfindung, sollen dieselbe aber in keiner Weise einschränken.

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Beispiel 1

Das (X-Isomere des 2-Chlor-9-/"3^f-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_J7-thioxanthens, der Benzoesäureester desselben und das Dihydrochlorld

100 g eines in Form eines Öles vorliegenden Gemisches der Isomeren des 2-Chlor-9-^f"3^l -(N*-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-prοpylldenJ7-thioxanthene (das 35 % des <X -Isomeren enthält) wurden in 500 ml Isopropyläther gelöst. Beim Stehenlassen kristallisierten 50 g des ß-Isomeren vom Schmelzpunkt 100 bis 102⁰C aus, und sie wurden abgenutscht. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand in 300 ml trockenem Aceton gelöst. Zu der Lösung wurden 20 g BenzoylchlOrid gegeben, und das Gemisch, wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum ρ_Η 3 zugesetzt* Die Ausfällung, die aus einem Gemisch der isomeren Benzoesäureester bestand, wurde abgenutscht und mit 1 Liter einer 10 #igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat behandelt und danach mit 500 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen war. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 200 ml eingedampft. Beim Abkühlen kristallisierten J50 g des Benzoesaureesters des of-Isomeren des Clopenthixols aus. Nach dem Umkristalli sieren aus Äther schmilzt er bei 101 bis ⁰

Der Ester wurde durch 15 Minuten langes Erhitzen auf einem Dampfbad mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthanol verseift. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert

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und auf etwa 15O ml eingedämpft. Beim Stehenlassen und Abkühlen kristallisierten 20 g des reinen 0<-lsomeren des 2-Chlor-9-/~5^t-(N-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_7-thioxanthene aus. Die Kristalle wurden abgenutscht und getrocknet; der Schmelzpunkt lag bei 84 bis 85⁰C.

Das Dihydrochlorid wurde aus einer Lösung der Base in Äthanol durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff hergestellt, und es stellt eine weisse kristalline Substanz dar, die bei 250 bis 260°C unter Zersetzung schmilzt.

Der Benzoesäureester des reinen ,0<-Isomeren konnte auch mit 2,5 g Lithium-aluminiumhydrid aus einer Lösung in trockenem Äther durch J>0 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß reduziert werden. Nach dem Abkühlen wurde tropfenweise Wasser in einer Menge zugesetzt, die ausreichte, um die Ausfällung zum Absetzen zu bringen, und danach wir de die Ätherlösung abdekantiert. Die Ätherlösung wurde - wie oben angegeben - behandelt.

Beispiel 2

Der Caprkisäureester des <X-Isomeren des 2-Chlor-9-/~"3ⁱ-(N¹-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_7-thioxanthene und dessen Dihydrochlorid

50 g des öC-Isomeren des 2-Chlor-9-/"3^l-(N^l-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_7'-thioxanthens wurden-in 250 ml trockenem Aceton gelöst. Danach wurden 26 g Caprinsäurechlorid zugegeben, wonach das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Nach, dem Abkühlen wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther

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bis zum p_H J zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 71 g des Dihydrochlorids des Caprinsäureesters des <X-Isomeren des 2-Chlor-9-/~3^t-(N¹-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_7-thioxanthens als eine weisse kristalline Substanz vom Schmelzpunkt l8o bis 190⁰C erhalten.

OC -Clopenthixol oder ein Ester desselben und die nichttoxischen Säureadditionssalze desselben (die im folgenden zusammenfassend als "Wirkstoffe" bezeichnet werden) können an Tiere, wie Hunde, Katzen, Pferde, Schafe und dergleichen, auch an menschliche Patienten, sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke Anwendung finden. Die Ergebnisse, die bei der Verabfolgung an menschliche Patienten erzielt wurden, sind außerordentlich vielversprechend.

Am häufigsten wird der Wirkstoff oral in Einheitsdosierungs-Form, z.B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50 mg* am vorteilhaftesten jedoch von etwa 5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, wobei die Gesamt-Tagesdosis für gewöhnlich etwa J5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden in jedem bestimmten Fall natürlich von den festgefügten medizinischen Grundregeln nach Anweisung eines Arztes bestimmt. '

Zur Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff in der überwiegenden Zahl der Fälle mit den gewöhnlichen Tabletten-

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Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gummen und dergleichen, vermischt.

Typische Beispiele von Formulierungen, die das 0<-Clopenthixol als Wirkstoff enthalten, sind die folgenden:

1) Tabletten, die 5 mg <*-Clopenthixol, als freie Base berechnet, in Form des Dihydrochlorids enthalten:

<X -Clopenthixol 5 mg

Milchzucker 37 mg

Kartoffelstärke 74 mg

Gelatine 2 mg

Talkum 8 mg

2) Lösungen für Injektionszwecke enthalten pro ml:

CX -Clopenthixol 5 mg

Natriumchlorid 9 mg

steriles Wasser ad 1 ml

3) ein Sirup enthält pro ml:

O< -Clopenthixol 3 mg

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1 mg p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,1 mg

Saccharose 400 mg Wasser ad 1 ml

4) Kapseln enthalten pro Kapsel:

<X -Clopenthixol 10 mg

Milchzucker 40 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

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Es kann auch jeder andere pharmazeutische Tabletten-Begleitstoff verwendet werden, vorausgesetzt, daß er mit dem Wirkstoff verträglich ist, und es können darüber hinaus weitere Kompositionen und Dosierungsformen zubereitet werden, die jenen entsprechen, wie sie derzeit für Neuroleptica, z.B. Thiothixen, Clopenthixol oder Flupenthixol·, Anwendung finden. Desgleichen sollen auch Kombinationen der Wirkstoffe und ebenso von deren nichttoxischen Säureadditionssalzen mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neurolepticas, Thymolepticas, Tranquilizern oder dergleichen, unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen. ■" ' -

Mit der Erfindung werden darüber hinaus der Fachwelt pharmazeutische Mittel mit einer langer anhaltenden Wirkung zur Verfugung gestellt, die als Wirkstoff das Οζ-Isomere des Caprinsäureesters des 2-Chlor-9-/f~5^l-(N^l-2-hydroxyäthylpiperazinö-N)-propyliden_7-thioxanthens (das hier mit der Kurzbezeiehnung "Lu 8-008" angeführt wird) oder eines seiner nicht-toxischen Säureadditionssalze in Gemeinschaft mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckungsmittel enthalten.

Sie können an Tiere und auch an Menschen sowohl oral als auch parenteral und rektal verabfolgt werden und können in Form z.B. steriler Lösungen öder Suspension für InjektiOnszwecke, von Tabletten, Suppositorien, Kapseln und Sirupen zur Anwendung gelangen.

Die Ergebnisse, die bei der Verabfolgung der erfindungsgemäßeri Mittel an menschliche Patienten erzielt wurden, sind außerordentlich vielversprechend.

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Die Mittel liegen jedoch vorzugsweise in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke vor, und gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die injizierbaren Lösungen aus einem nicht-toxischen, injizierbaren Fett oder öl, z.B. einem leichten Pflanzenöl, Sesamöl, Olivenöl, Arachisöl oder Äthyloleat, hergestellt werden und zusätzlich Geliermittel, z.B. AIuminiumstearat, enthalten, um die Absorption im Körper zu verzögern. Solche öligen Lösungen weisen eine sehr viel länger anhaltende Wirksamkeit auf, wenn sie intramuskulär injiziert werden,' und eine befriedigende neuroleptische Wirkung ist mit einer einzigen intramuskulären Injektion von etwa 20 bis 100 mg Lu 8-008, in einem leichten Pflanzenöl gelöst, für eine Zeit, die 2 bis 4 Wochen dauern kann, erzielt worden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Zusammensetzung von injizierbaren öligen Lösungen nach der Lehre der vorliegenden Erfindung:

1. Lu 8-008

steriles, leichtes Pflanzenöl

2. Lu 8-008 steriles Sesamöl

5. Lu 8-008 Aluminium-monostearat steriles, leichtes Pflanzenöl

4. Lu 8-008 steriles Olivenöl

	50 g
ad	1000 ml
	40 g
ad	1000 ml
	100 g
	20 g
ad	1000 ml
	50 g
ad	1000 ml

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Die Lösungen werden z.B. in Ampullen gefüllt, die jeweils 1 ml Lösung enthalten.

Wie oben bereits erwähnt, wird dann, wenn der Wirkstoff in Form eines Säureadditionssalzes isoliert wird, die Säure vorzugsweise nach dem Gesichtspunkt ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, welches nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den üblichen therapeutischen Dosen. Zu den beispielsweise anzuführenden Salzen, welche dieser bevorzugt in Frage kommenden Gruppe zuzurechnen sind, gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Kthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Embonate und Maleate der wirksamen Amine. Andere Säuren sind gleichermaßen geeignet und können gewünschtenfalls ebenfalls verwendet werden. So können als Säureadditionssalze bildende Säuren beispielsweise verwendet werden die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Amidosulfonsäure. Ist es erwünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies mit Hilfe der konventionellen Arbeitsmethoden erfolgen, z.B. durch Lösen des isolierten oder nicht-isolierten Salzes in Wasser, Behandeln der Lösung mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahierender in Freiheit gesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extraktes und Eindampfen desselben zur Trockne oder fraktionier- tes Destillieren desselben, um so die Isolierung der freien Base herbeizuführen.

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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Erleichterung, Linderung, Abschwächung oder Inhibierung der Manifestationen bestimmter physiologisch-psychologischer Anomalien von Lebewesen, indem man dem Lebewesen, einschließlich menschlichen Patienten, eine angemessene Menge eines Wirkstoffes verabfolgt. Eine angemessene Menge würde etwa 0,005 mg bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht in jeder Einheitsdosierung und etwa 0,01 mg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sein.

Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Verfahrensweise oder die genaue Verbindung oder die Mittel, die hier veranschaulicht und beschrieben sind, beschränkt, da dem auf diesem Gebiet Sachkundigen offensichtliche Modifikationen und Äquivalente geläufig sind, ohne daß hierdurch vom Prinzip der erfinderischen Lehre abgewichen wird.

Das οζ-CTopenthixol und sein Caprinsäureester sind auf ihre neuroleptische Wirksamkeit anhand von zuverlässigen Standard-Testmethoden getestet worden. Bei diesen Tests sind das O<'- und ß-Clopenthixol ( c<-CPT und ß-CPT) einer Clopenthixol (CPT)-Probe vergleichend gegenübergestellt worden, die ^K % OC^CPT enthielt, wie mit Hilfe der IR-Spektrophotometrie bestimmt wurde.

1. Inhibierung der spontanen motorischen Aktivität der Maus

Die Methode ist in der Arbeit von R. Kopf und I. Miller Nielsen "Pharmakologische Eigenschaften einiger Phenylindolderivate" in Arch.int.pharmacodyn. 1959, 119* Seiten bis 132 beschrieben worden.

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Es wurden durchgehend Mäusemännchen (NMRI/BOM SPP) von 25 bis 27 g Gewicht verwendet. Setzt man die Mäuse einer neuen Umgebung aus, so entfalten sie eine verstärkte Erkundungs-Aktivität, insbesondere in den ersten 50 Minuten.

In den einschlägigen. Versuchen wurden die Mäuse 15 Minuten nach der xntraperitonealen Verabfolgung der Droge in "Rüttelkäfige" gesperrt, und es wurde 15 Minuten lang die Aktivität automatisch registriert. Bei den Versuchen wurden 1 Maus pro Käfig, 10 Mäuse pro Dosisspiegel und 20 Mäuse in der Kontrollgruppe verwendet. Die DR₁-Q ist als die Dosis definiert, welche die Aktivität bis zu 50 % derjenigen der Kontrolltiere herabsetzt. Es sei hervorgehoben, daß die Dämpfungsvorrichtung des schwingenden Käfigs mit einem Spannungsmeßwert-Umwandler ausgerüstet war, der an ein elektronisches System gekoppelt war, das eine höhere Empfindlichkeit aufwies, als sie bislang je erzielt worden war.

Tabelle 1

	. ^DR50
(X-CPT ß-CPT CPT	0,55 9 0,75

2. Apomorphin-Antagonismus bei Ratten

Die verwendete Testmethode stellt eine leichte Modifikation des Tests dar, den P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers

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und K.H.L. Schellekens in "Arzneimittel-Forschung", 1965, 15_, Seiten 104 bis 117 beschrieben haben.

Männliche Ratten (Wistar/Af/Han/Mö) (Han 67) SPF von 230 bis 270 g Gewicht erhielten die Testsubstanz intraperitoneal verabfolgt (9 Tiere pro Gruppe). Zwei Stunden später wurde Apomorphin (10 mg/kg) subcutan injiziert, und die Tiere wurden 1 Stunde in Einzelkäfige gesperrt. Ein Käfig bestand aus einem 30 cm hohen "Perspex"-Kasten (transparentes Poly-methylmethacrylat-Material) vom Format 12 χ 25 cm ohne Boden und ohne Deckel, welcher Kasten während des Versuchs auf Wellpappe gestellt wurde. In dieser Situation zeigen Kontrolltiere nach der Verabfolgung von Apomorphin einen übermäßig starken Nage—Trieb. Bei den Versuchsgruppen wurde der Prozentsatz der Tiere bestimmt, die nicht in die Wellpappe bissen. Die Prozentzahl der Nicht-Beisser wurde auf einem Prüfpapier mit logarithmischer Teilung gegen die Dosis aufgetragen, und es wurde die ED^₀ aus dem Diagramm abgelesen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Verbindung	Dosis rag/kg i.p.	Nicht-Beisser in %	^ED50 mg/kg i.p.
OC-CPT-2 HCl	10	100
	5	100
	2,5	44	2,4
	1,25	11
ß-CPT-2 HCl	80	11
	40	11
	20	• 0	keine
	10	11
CPT·2 HCl	20	78
	10	67
	5	44	5,5
	2,5	33

4 0 9^8 bTTk6 5

Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß das <X-CPT 2 bis 35 mal wirksamer ist als das CPT. Es ist hieraus weiter zu entnehmen, daß das ß-CPT in Dosen bis zu 80 mg/kg i.p. nahezu völlig unwirksam ist.

35. Methylphenidat-Antagonismus bei der Maus

Bezüglich dieses Tests wird verwiesen auf die Arbeit von V. Pedersen und. A.V. Christensen "Antagonism of methylphenidate-indueed stereotyped gnawing in mice" in Acta pharmacol. et toxicol. 1972, J51., Seiten 488 bis 496.

Mäusemännchen (NMRI/BOM SPF, von l8 bis 25 g Gewicht) wurde eine intraperitoneale Dosis der Testverbindung verabfolgt. Zwei Stunden später wurden 60 mg/kg Methylphenidat-hydrochlorid subcutan injiziert, und unmittelbar danach wurden die Tiere 1 Stunde lang in Käfige gesperrt, und zwar 2 Mäuse in jeden Käfig. Die Käfige, die während des Versuches auf Wellpappe gestellt worden waren, sind im Abschnitt 2 "Apomorphin-Antagonismus" beschrieben. In dieser Situation beissen als Kontrolltiere dienende Mäuse, denen diese Dosis Methylphenidat verabfolgt worden ist, in die Wellpappe (Nage-Trieb). Alle Verbindungen wurden in 5 Dosis-Bereichen getestet, wobei 5 Mäusepaare pro Dosis verwendet wurden. Der Prozentsatz der Nicht-Belsser wurde auf einem Prüfpapier mit logarithmischer Teilung gegen die Dosis aufgetragen, und die angenäherten ED,-₀-Werte wurden aus dem Diagramm abgelesen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle J5 zusammengestellt.

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Tabelle

Verbindung	Dosis mg/kg i.p.	Nicht-Beisser in %	^ED50 mg/kg i.p.
(X-CPT-2 HCl	5	100
	2,5	100
	1,25	■ 60	0,65
	0,63	60
	0,31	20
ß-CPT-2 HCl	80	80
	40	80
	20	100
	10	20
	5	6o
CPT-2 HCl	10	100
	VJl	100
	2,5	8o	1,2
	1,25	6o
	0,63	20

Es ist zu ersehen, daß das p(-CPT etwa zweimal so wirksam wie das CPT (mit einem OC-CPT-Gehalt von 34 %) ist. Mit ß-CPT wurde eine völlige Inhibierung des methylphenidat-induzierten Nage-Triebes bei einer Dosis von 20 mg/kg erzielt, während sowohl höhere Dosen als auch niedrigere Dosen nur eine partielle Inhibierung verursachten (vgl. Tabelle 3* Amphetamin-Antagonismus).

4. Akute Toxizität

Die akute Toxizität nach intravenöser Injektion ist unter Verwendung von Gruppen von 5 Mäusemännchen (NMRI/BOM SPF, von l8 bis 25 g Gewicht), die 24 Stunden gefastet hatten, getestet worden. Es wurden drei oder vier Dosisbereiche

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benötigt, um die LD,-₀-w"erte nach Miller und Tainter

zu bestimmen. Die Berechnung der LD^ und ihrer Fehlergrenze erfolgte unter Verwendung von Prüfpapier mit
logarithmischer Teilung.

	Tabelle 4

Verbindung	LD„, mg/kg i.v.
CX'-CPT ·2 HCl ß-CPT-2 HCl CPT;2 HCl	105* 10 1J4± 10 111* 10

Die in Tabelle 4 zusammengestellten Ergebnisse weisen
aus, daß das ß-Isomere etwas weniger toxisch als das
.OC-Isomereund das Gemisch (mit 34 % ^C-CPT-Gehalt) ist. Es sind jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei LD,-₀-Werten vorhanden.

5· Apomorphin-Antagonismus bei Hunden

Die langer anhaltende neuroleptische Wirkung des Caprinsäureesters des (X'-Clopenthixols ist in einem Test veranschaulicht worden, der von P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers und K.H.L. Schellekens in "Arzneimittel-Forschung',' Selten II96 bis 1201 beschrieben wurde.

Es ist unter den Fachleuten allgemein anerkannt, daß der Antagonismus gegen Apomorphin eines der zuverlässigsten

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Kriterien für die Voraussage einer neuroleptischen Wirksamkeit ist, und die spezifischen antipsychotischen Drogen sind äußerst starke Apomorphin-Antagonisten.

Es wurden ausgewachsene, reinrassige Beagles beiderlei Geschlechts aus eigener Zucht verwendet. Die Schwellendosis des Apamorphins für das Provozieren des Erbrechens ist bei diesen Hunden zu 25/Ug/kg i.v. bestimmt worden. Bei dieser Dosis tritt das.Erbrechen in wenigen Minuten nach der Injektion ein.

Es wurden 4 Hunde für jeden Dosisbereich des Wirkstoffes verwendet, der subcutan am unteren Nackenende injiziert wurde. Die Hunde wurden dann zu verschiedenen Zeiten nach Verabfolgung des Wirkstoffes gereizt gemäß einem "aufund-ab-Sehema^M, wobei der Dosisbereich, von 25 bis 400 /Ug/kg i.v. - in geometrischer Reihe abgestuft - abgetastet wurde. Wenn also z.B. ein Hund nach einer Dosis von 100 /Ug/kg erbrach, wurde dem nächsten Hund eine Dosis von 50/Ug/kg verabfolgt, bzw. wurden ihm 200/Ug/kg verabfolgt, wenn der erste Hund nicht zum Erbrechen kam und so fort. Auf diese Weise war es möglich auszuloten, bei welchem Apomorphin-Spiegel die Hunde eine gegebene Zeit lang geschützt wurden. Die Hunde wurden 1/2 Stunde vor dem Testen gefüttert, um einen leichten Brechakt sicherzustellen.

Wenn 10 mg/kg Clopenthixol · 2 HCl als wäßrige Lösung verabfolgt wurden, trat die Wirkung schnell ein, und wenn 4 Stunden nach der Injektion (p.i.) getestet wurde, war ein maximaler Schutz gegen Apomorphin verliehen worden, und der Effekt machte etwa das l6-fache des normalen Schwellenwertes aus. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Hunde zu

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dieser Zeit und für eine Zeitdauer von etwa 24 Stunden in einem äußerst starken Grad ruhiggestellt (sediert) waren und in den Schlaf fielen, wenn sie alleingelassen wurden. Der Antagonismus verschwand während der nächsten beiden Tage, und am Tag 3 war der Schutz auf die Schwellendosis des Apomorphins beschränkt. Am Tag 4 hatten die Hunde wieder das Verhalten der Kontrolltiere erreicht.

Im Gegensatz hierzu kann dann, wenn die gleiche Dosis von 10 mg/kg als Depot-Präparat - und zwar entweder als 5 #ige oder 10 #ige Lösung - gegeben wurde, eine beträchtliche Verlängerung des Schutzes gegen Apomorphin festgestellt werden. Andererseits betrug das im Höchstfall erreichte Maß des Schutzes nunmehr nur das 2- und 4-fache der Schwellendosis des Apomorphins bei den 5- bzw. 10-#igen Lösungen. Dieses Maß des Schutzes wurde während der ersten Woche nach der Injektion fließend erreicht, und der Schutz nahm dann während der zweiten Woche fließend ab. Es ist bemerkenswert, daß in diesem Fall die Hunde zu keiner Zeit irgendein Anzeichen einer Sedation zeigten. Es wurde so mit dem Depot-Präparat bei diesem Dosisbereich eine Verlängerung von 3 bis 14 Tagen erreicht.

Bei Verdoppelung der Dosis des Wirkstoffes Lu 8-008 auf 20 mg/kg wurde die Schutzwirkung auf 3 Wochen ausgedehnt, wobei ein Maximaleffekt vom 8-fachen der Schwellendosis während der ersten Woche erzielt wurde. Bei Verabfolgung dieser Dosis zeigten die Hunde in der ersten Woche Anzeichen einer schwachen Sedation. .

Es wurde veranschaulicht, daß bei beiden Dosis-Bereichen die 10 #ige Lösung einen stärkeren und bzw. oder besser, anhalten-

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den maximalen Schutz gegen Apomorphin verleiht, wenngleich die Dauer gleich war. Offensichtlich wird die 10 $ige Lösung im Körper besser ausgenutzt als die 5 #ige Lösung.

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Claims

Patentansprüche

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Das oc-Isomere des 2-Chlor-9-/~3^t-(N^t-2-hydroxyäthylpiperäzino-N)-propyliden__7-thioxanthens vom Schmelzpunkt 84 bis 85⁰C, dessen Ester mit Carbonsäuren, die 1 bis. einschließlich 16 Kohlenstoffatome enthalten, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Das Dihydrochlorid des <X-Isomeren des 2-ChIor-9-^ (N^f-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_/-thioxanthene vom Schmelzpunkt 250 bis 260°C (unter Zersetzung)
j. Der Caprinsäureester des (X-Isomeren des 2-Chlor-9-Z^3*-(N¹-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden^- thioxanthens und ein Säureadditionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
4. Das Dihydrochlorid des Caprinsäureesters des (X-Isomeren des 2-Chlor-9-/""5^I-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden^-thioxanthens vom Schmelzpunkt I80 bis 190⁰C.
5- Verfahren zur Herstellung und Reinigung des CK -Isomeren des 2-ϋωοΓ-9-/~3^!-(N¹-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propylidenJT-thioxanthens, eines Esters desselben und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem Gemisch der Isomeren, das 30 bis 35 % des (X -Isomeren enthält, die Hauptmenge des ß-Isomeren vermittels Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel entfernt, die Mutterlauge eindampft, den Rückstand mit einem

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reaktionsfähigen Benzoesäurederivat benzoyliert, das so entstandene Gemisch der isomeren Benzoesäureester einer Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel unterwirft und den entstandenen Benzoesäureester des reinen CX-Isomeren in an sich bekannter Weise verseift oder reduziert, um so das reine (X -Isomere zu gewinnen, welches dann als solches, oder in Form eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes desselben isoliert wird, oder daß man - gewünschtenfalls - das Of-Isomere mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure mit 1 bis einschließlich l6 Kohlenstoffatomen acyliert und den entstandenen Ester als solchen oder in Form eines Säureadditionssalzes desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß das (X -Isomere des 2-Chlor-9-/~3^l-(^Nl-2-hy^droxyäthylpiperazino-N)-propyliden_7-thioxanthens als das Dihydroehlorid isoliert wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das (X-Isomere des 2-Chlor-9-/"~3^t-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_7-thioxanthene ^mifc einem reaktionsfähigen Derivat der Caprinsäure acyliert und der entstandene Caprinsäureester des 0(-lsomeren des 2-Chlor-9-^/~3^! -(N¹ -2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_7-thioxanthens ^al^s freie Base oder als ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert wird.
8. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungs-Form, dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Menge

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eines pharmazeutischen Trägers und eine pharmazeutisch wirksame Dosis des <K-Isomeren des 2-Chlor-9-/~3*-(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino^N) -propyliden_J7-thioxanthens, eines Esters desselben mit einer Carbonsäure mit 1 bis ' einschließlich 16 Kohlenstoffatomen oder eines Säureadditionssalzes desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthält.
9· Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem Dihydrochlorid des ö<-Isomeren des 2-Chlor-9-^f"3^l-(N^t—2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propyliden_J7-thioxanthene besteht.
10. Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem Caprinsäureester des 0<-Isomeren des 2-Chlor^-9-^~'3^f -(N¹ -2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propylidenj^-thioxanthenebesteht.
11. Für die Behandlung Von psychotischen Störungen bestimmtes pharmazeutisches Mittel in injizierbarer Form, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff einen Ester des οζ -Isomeren des 2-Chlor-9-^f"3^l -(N^t-2-hydroxyäthylpiperazino-N)-propylidenJ7-thioxanthens mit einer Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 16 Kohlenstoffatomen oder ein Säureadditionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in Gemeinschaft mit einem flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür.enthält.
12. Mittel gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge, von wenigstens 1 mg pro ml Vorhanden ist.

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13· Ilittel gemäss den Ansprüchen 11 oder 12, dadurch £.ekeiiiiz ei ohne t, dasr> der Wirkstoff aus demoC -Isomeren deo 2-Chlor-9-/~3' -(IT¹ -2-hydroxyäthylpiperazino-lT)- ' propyliöenT'-thioxarithens besteht.

14- Ilittel gemäsc Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dai3 der "wirkstoff in einer Menge von wenigstens etwa o,5 ng vorhanden ist.

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