DE2013179A1

DE2013179A1 - Chemische Verbindungen

Info

Publication number: DE2013179A1
Application number: DE19702013179
Authority: DE
Inventors: Öle Bent Tvaermose Dr. Vanltfse; Feit Peter Werner Dr. Gentofte; Nielsen (Dänemark); Frey, Hans-Hasso, 1000 Berlin
Original assignee: Ldvens Kemiske Fabrik, Produktionsaktieselskab, Ballerup (Dänemark)
Priority date: 1969-03-19
Filing date: 1970-03-19
Publication date: 1970-10-01
Also published as: GB1250719A; NL7003855A; ES377734A1; AU1212770A; AT296306B; BE747627A; FR2035063A1; US3634410A

Description

■ PATENTANWÄLTE rt Λ 1 Λ ■ «1 Γ* Λ

j PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTEFi 2013179

| . DR.-ING. WOLFRAM 3ÜNTE;

} DR. KARL GEORG 1.6"SCI-:

D [H)OO 'ΜϋΝ·-"ΐ|!^;.Μ !.ί HAj- iiSII'A .,i .. (-Ii -.*. 'J, .ι.)0" .· ι;ί· ,UJ

München, 19. März 197o M/11076

Ijj2(VEHS KEMISKE PlBRIK PRODÜKTIOHSAKTIESELSKÄB 2750 Ballerup (Dänemark)

Chemische Verbindungen

DiS vorliegende Erfindung "betrifft neue Verbindungen der allgemeinen !Formel I

0-0-H^ ^ ^CH-(OH,)-^_ΛΤ ^Χ (I)

worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffkette mit 4 "bis 12 Kohlenstoffatomen, . die unsutstituiert oder mit Phenyl, Phenoxy oder Phenyl-

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thio substituiert ist, wobei R-, direkt an den Benzolkern gebunden ist oder gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom an den Benzolkern gebunden sein kann, R2 Alkyl» R3 einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei Rp zusammen mit R, einen heterocyclischen Ring bilden kann, welcher Alkyl-substituiert sein kann, n-, eine ganze Zahl von 2 bis 4, n₂ eine ganze Zahl von 1 bis 5 und n, eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer φ Salze.

Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Alkyl" bedeutet Niedrigalkyl und schließt geradkettige und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Aktivitäten und zeigen beispielsweise eine günstige zentrale anticholinergische Wirkung. Sie werden bei der Behandlung von Patienten verwendet, die beispielsweise an Parkinsonismus, einschließlich des postenzephalitischen oder arteriosklerotischen Parkinsonismus, und ähnlichen Zu-™ ständen leiden.

Der postenzephalitische Parkinsonismus bezieht sich, wie aus dem Namen bereits hervorgeht, auf das Auftreten von Muskelsteifheit und Tremor, häufig zusammen mit spasmischen Phänomenen, als Folge von Enzephalitis, während sich der Ausdruck arteriosklerotischer Parkinsonismus auf das Auftreten von Schwierigkeiten bei Bewegungen und bei der Stellungsfixierung und ähnlichen Zuständen, die bei älteren Menschen auftreten, oft in Verbindung mit Muskelsteifheit, wobei jedoch kein Tremor vorliegt, als Folge von multiplen cerebralen GefäßVerletzungen bezieht. Diese Erkran-

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kungen sind chronisch und progressiv und demzufolge ist die gesamte Behandlung symptomatisch und muß für lange Zeitspannen fortgesetzt werden.

Die Medikation kann die Behandlung mit Belladonna-Alkaloiden, beispielsweise Atropin, Amphetamin allein oder in - ;. Kombination mit Belladonna-Alkaloiden, mit bestimmten Antihistaminpräparaten oder Apomorphin und ähnliche unspezifische Medikationen umfassen, die in gewissem Ausmaß symptomatische Erleichterung bei Tremor oder spasmischen Zuständen liefern können, es kann jedoch keine feste Dosierung empfohlen werden und im allgemeinen werden gewöhnlich anfänglich fj kleine Mengen der fraglichen Droge verwendet, während später größere Dosen erforderlich sind, wodurch es notwendig sein kann, sich der Toleranzgrenze zu nähern, und wobei verschiedene toxische Symptome auftreten. Bessere Ergebnisse bei der Behandlung von Parkinsonisinus sind bei Verwendung von bestimmten synthetischen Drogen beobachtet worden, wie beispielsweise bei Verwendung von Trihexyphenidyl (3-(l-Piperidyl)-l-phenyl-l-cyclohexyl-l-propanol), Caramiphen (2-Diäthylaminoäthyl-l-phenyl-cyclope.ntan-lcarboxylathydrοchiοrid) oder Diethazide (Diäthylaminoäthyl-. N-dibenzoparathiazin).

Die Wirkung von Trihexyphenidyl ähnelt der von Atropin, ™

insbesondere soweit es die antispasmodischen Eigenschaften betrifft, während einige der unerwünschten Wirkungen des Atropine schwächer sind, jedoch muß die periphere parasympatholytische Wirkung von Trihexyphenidyl als eine unerwünschte Wirkung bei der Behandlung von Parkinsonismus betrachtet werden, bei der insbesondere die zentrale Wirkung wichtig ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich in Hinblick auf die chemische Konstitution von den oben er-

- 3 - ■ ■

009840/2250 bad oa,_e,NAL

wähnten Drogen stark und es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in Hinblick auf die Behandlung von allen Formen von Parkinsonismus eine günstige spezifische therapeutische Wirkung ausüben.

In Hinblick auf die Behandlung von.Parkinsonismus sind, wie Tersuche gezeigt haben, diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, bei denen R-, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch die Heteroatome O oder S an den Benzolkern gebunden ist, bedeutet, die ganzen Zahlen n, und n« in den Grenzen von 2 bis 3 bzw. von 2 bis 4 liegen, Rp eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Rp und R, zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden können.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin R-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und sich in der 4-Stellung in dem Benzolkern befindet und worin Rp und R, zusammen eine unsubstituierte oder alkylsubstituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe bedeuten.

Die Verbindung l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(piperidinoäthyl)-piperidinhydrochlorid zeigt unter einer Reihe von verwandten Verbindungen eine vielversprechende zentrale anticholinergische Aktivität, während ihre peripheren parasympatholytischen Wirkungen vergleichsweise schwach sind. Ihre antagonistischen Wirkungen gegenüber der Tremor-erzeugenden Wirkung von Tremorin und Oxotremorin, die als das/Modell für Parkinsonismus mit dem größten Aussagewert betrachtet wird, sind 2- bis 5-mal stärker als diejenigen von Trihexyphenidyl, das gegen-

' pharmakologische

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• wärtig die Droge der ¥ahl bei der Behandlung von Parkinso- _{; ;}

nismus darstellt. Außerdem werden die zentralen Wirkungen i

■von Oxotremorin (Tremor) mit niedrigeren Dosen inhibiert als ,

die peripheren Wirkungen (Salivation), was, wie oben-be- j

reits erwähnt, für Drogen gegen Parkinsonismus in hohem Maß !

erwünscht ist. j

Versuche mit höheren Tieren haben die günstige schwache ; periphere anticholinergische Wirkung der erfindungsgemäßen » Verbindungen weiter bestätigt. ;

Beispielsweise beträgt die akute orale Toxizität von .. l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(piperidinoäthyl)-piperidin- ; HOl, ausgedrückt als ID₅₀ (Maus), 470 mg/kg, was im Vergleich mit dem Aktivitätsgrad in dem Antiparkinsontest als
niedrig betrachtet werden kann, bei dem mit Mengen in der
Größenordnung von 0,5 bis 2.^0 mg/kg eine Wirkung beobachtet ; werden kann.. · ;

Die chronische Toxizität ist in Tierversuchen untersucht worden, bei denen als Testtiere Ratten (Stamm Leo Wistar) verwendet worden sind. Die Verbindungen werden in einer Zeitspanne von 6 Monaten in verschiedenen Dosen täglich oral
verabreicht, in einer Tiergruppe mit einer täglichen Dosis von 50 mg/kg. M

Auch bei dieser letzteren Gruppe sind keine nachteiligen
klinischen Zeichen beobachtet worden und es konnten keine ' ungünstigen Änderungen im Körpergewicht festgestellt wer- :. den. Die Untersuchung umfaßt eine vollständige hämatölogische und pharmakologische Analyse der Tiere und bei Untersuchungen nach dem Tod werden keine Anomalitäten festge- \ stellt. ,

Pharmazeutische Zusammensetzungen beziehungsweise Mittel,
die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, sind eben-

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falls ftegenstand der ^erliegenden Erfindung. In derartigen Mitteln kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Trägeißufrstanzen und Hilfsmitteln in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Präsentierurigsform zwischen 0,04 und 10 io variieren.

Die erfindungsgemäßen Mittel können als pharmazeutische Präsentierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees und Suppositorien, aufbereitet werden oder die Mittel können in Medizinbehälter, wie Kapseln oder Ampullen, gefüllt oder sie können, wenn Mischungen oder Elixiere vorliegen, in Flaschen oder ähnliche Behälter gefüllt werden.

Zur Herstellung der Mittel können anorganische oder organische, feste oder flüssige pharmazeutische Träger, die für enterale und parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden, wobei Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Öle und Fette, Benzylalkohol, Gum-Stoffe, Polyalkylenglykol und ähnliche andere für Medikamente bekannte Träger als Träger geeignet sind, während Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zum Variieren des osmotischen Druckes oder Puffer zur Sicherstellung eines angemessenen pH-Wertes des Mittels als Hilfsstoffe verwendet werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in den pharmazeutischen Mitteln als solche oder in Form eines ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren vorliegen, beispielsweise als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, SuIfonat, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Tartrat, Malat, Citrat, Acetat, Succinat, Benzoat und dergleichen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Auswahl einer Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Aktivität ohne gleich-

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zeitige Nebenwirkungen erreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Klinischen Praxis zweckmäßigerweise durch Injektion verabreicht werden, vorzugsweise einmal täglich und in Mengen, die einer täglichen Gesamtdosis von 0,1 bis 25 mg entsprechen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch insbesondere in Form von Tabletten und dergleichen oder in Form einer Mischung oder eines Elixiers oral verabreicht werden, 1- bis 4-mal täglich und in einer täglichen Gesamtdosis von 0,2 bis 50 mg, wobei natürlich immer der Zustand des Patienten und die Verordnung des Arztes entsprechend in Betracht gezogen werden. ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht werden, die nicht weniger als 0,5 mg und vorzugsweise 1 bis 25 mg der aktiven Verbindung enthalten. \

Der Ausdruck "Dosierungseinheit" bezeichnet eine einzelne Dosis, die an die Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch stabile Dosiseinheit bleibt, die entweder das aktive Material als solches oder als eine Mischung mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält. '

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung injiziert werden soll, so kann eine verschlossene Ampulle, ein HLäschchen oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen werden, der eine parenteral . verträgliche wässerige oder ölige injizierbare lösung oder Dispersion des aktiven Materials als eine Dosierungseinheit, wie oben erwähnt, enthält.

Wenn die Dosierungseinheit in Form von Tabletten, Pillen

. ■ -7 - 'Λ-

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und dergleichen vorliegt, so kann sie 0,5 bis 25 mg der aktiven Verbindung enthalten und enthält vorzugsweise 1 "bis 10 mg der aktiven Verbindung, die bei der oralen Verabreichung leicht absorbiert wird.

Wenn die Dosierungseinheit in Form eines injizierbaren Präparats vorliegt, so enthält sie vorzugsweise 0,1 bis 25 mg der aktiven Verbindung.

Wenn die aktive Verbindung als eine Mischung oder als ein Elixier verabreicht wird, so kann dieses pharmazeutische

3 Präparat vorzugsweise 0,5 bis 10 mg pro cm enthalten.

Die vorstehend beschriebenen Dosierungseinheiten sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II

C . ^C-COY (II)

^Rl

worin R-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R₂

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M/11076 _a. . ·.■■-■■

worin Rr>, ^v ⁿi> ^η? ^{un<i n<:}5 ^^{ie 0}^^eri angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei in den Formeln II und III die Gruppen (-COY) und (XNO Reste bedeuten, die miteinander unter Bildung einer Brücke (-CO-N^) reagieren können, umgesetzt, wonach die gebildete Verbindung als solche oder als eines ihrer Salze mit Säuren gewonnen wird.

■Die meisten Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind bekannte Verbindungen, deren Herstellung in der Iiiteratur beschrieben ist. Wenn sie nicht bekannt sind, so

■ ,m können sie analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt IJ werden.

Beispielsweise sind bestimmte funktioneile reaktionsfähige Derivate der Alkylthiobenzoesäuren, die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendet werden, neue Verbindungen, die in einer Sandmeyer-Reaktion hergestellt werden können, bei der die diazotierte m- oder p-Aminobenzoesäure mit einem Alkalimetallxanthogenat unter Bildung des entsprechenden Xanthats umgesetzt wird, das in einer Stufe hydrolysiert und durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid unter alkalischen Bedingungen alkyliert wird, wobei sich die gewünschte Alkylthiobenzoesäure er- m gibt. ' i

Die Gruppe -CO-Y der Ausgangsverbindungen der Formel II bedeutet verschiedene den Ausgangssubstanzen entsprechende reaktionsfähige Gruppen, wie beispielsweise Säurehalogenide, wie ein Säurechlorid oder -bromid, ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit einer Alkylkohlensäure, wie Isobutylkohlensäure, einer Carbonsäure, einer anorganischen : Säure oder einer Sulfonsäure, oder einen durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure mit einem Carbodiimid . j oder Jf ,N¹-Carbonyldiimidazol oder einer ähnlich wirken- J den Verbindung erhaltenen Rest.

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In der Formel III hnt X vorzugsweise die Bedeutung Wasserstoff. Das erfindnngsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eii.es inerten Lösungsmittels und, wenn es in Abwesenheit von Wasser durchgeführt· wird, bei Raumtemperatur für eine Zeitspanne durchgeführt, wie sie notwendig ist, um den gewünschten Umsetzungsgrad zu erreichen, was gewöhnlich bei Stehen über Nacht der FaIl ist. Bei dieser Ausführungsform können geeignetermaßen äquimolare Mengen oder ein Überschuß der Verbindung der Formel II verwendet werden, um beispielsweise das Hydrohalogenid der Verbindungen der Formel I direkt in der Reaktionsmischung zu bilden.

Gemäß einer anderen Ausführungsform wird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, das vorzugsweise mit Wasser unmischbar ist, und bei Temperaturen bei oder unter O⁰C durchgeführt, während die möglicherweise während der Umsetzung gebildeten Säurekomponenten, beispielsweise ein Halogenwasserstoff, kontinuierlich durch Zugabe einer wässerigen Lösung einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxyds, entfernt werden. Bei dieser Ausführungsform werden die Ausgangsverbindungen in äquivalenten Mengen oder im wesentlichen in äquivalenten Mengen verwendet und die Umsetzung kann innerhalb einiger Stunden vervollständigt werden.

Nach vollständiger Umsetzung wird die gewünschte Verbindung leicht aus der organischen Phase gewonnen, wenn notwendig, nachdem ein möglicher Überschuß an Ausgangsverbindung der Formel II durch Extraktion mit einer wässerigen Lösung einer anorganischen Base entfernt worden ist, nämlich durch Eindampfen der organischen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes, oder die Verbindung kann als ein Salz mit einer Säure isoliert werden, indem die Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer geeigneten

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Lösungsmittelmischung in Hinblick auf die Ausfällung oder Kristallisation des Salzes neutralisiert wird.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung.weiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1

4-n-Hexylthiobenzoesäure

Zu einer Lösung von 32 g 4-Aminobenzoesäure., 18,8 g Natriumnitrit und 11 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser werden langsam unter heftigem Rühren bei -5 bis O⁰C 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird für eine weitere Stunde bei 0 bis 5°0.weiter gerührt. Die gekühlte Diazoniumlösung wird filtriert und langsam zu einer Lösung von 62,5 g Kaliumxanthogenat und 87,5 g Natriumcarbonat in 250 ml Wasser bei 65 bis 70⁰C und unter heftigem Rühren gegeben«, Die Mischung wird bei 65 bis 70⁰C für eine weitere Stunde gerührt, Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig mit 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Das niedergeschlagene Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 500 ml 10 #iger Natriumhydroxydlösung gelöst. Der Kolben wird mit Stickstoff gefüllt, verschlossen und über Nacht stehen gelassen. Es werden 85 g n-Hexylbromid zugegeben und die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Mischung wird in 200 ml konzentrierte Ghlorwasserstoffsäure/etwa 200 g Eis gegossen und der Niederschlag wird abfiliriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 22 g rohe 4-n-Hexylthiobenzoesäure mit einem E = 89 bis 93⁰C erhalten. Eine wiederholt aus Cyclohexan umkristallisierte Probe hat einen F = 96 bis 98°G.

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Beispiel 2

4-(4-Phenylbutoxy)-benzoesäure

Eine Lösung von 11 g 4-Hydroxy-benzoesäureäthylester, 17 g 4-Phenylbutylbromid und 1,53 g Natrium in 50 ml Äthanol wird 20 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden 25 ml 4n Natriumhydroxyd gegeben und die Mischung wird 5 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die sich ergebende Lösung mit 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das niedergeschlagene Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-(4-Phenylbutoxy)-benzoesäure mit einem P = 128 bis 131 C erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 130 bis 132⁰C.

Ersetzt man in der obigen Arbeitsweise das 4-Phenylbutylbromid durch äquimolare Mengen an 2-n~Butylthioäthylchlorid, so wird die 4-(2-n-Butylthioäthoxy)-benzoesäure mit einem F = 95 bis 97⁰C erhalten.

Beispiel 3
4-Piperidinomethyl-piperidindihydrochloridhydrat

Zu einer gerührten Mischung von 12 g Piperidin, 28 g Kaliumcarbonat und 100 ml Methanol werden anteilsweise 16,4 g 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml 2n Natriumhydroxyd behandelt und das abgetrennte öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO^ getrocknet und destilliert. Es wird 4-Piperidinomethylpyridin mit einem RP_9mmEg = 126 bis 126,5°C erhalten..

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BAD ORIGINAL

■ Dieses Material wird in einer Mischung von 75 ml Methanol und 45 ml 3n Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach Zugabe ' von 0,5 g PtOp hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist nach 3,5 Stunden vollständig. Der Katalysator wird durch Piltrieren entfernt und das I¹Utrat wird im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben und durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Trocknen wird 4-Piperidinomethylpiperidin-dihydrochloridhydrat mit einem F = etwa 260⁰C erhalten. Umkristallisieren aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 265 bis 266⁰C.

Beispiel 4

4-[2-(4-Methylpiperidino)-äthyl]-piperidindihydrochlorid

-Eine Mischung von 25 g 4-Vinylpyridin, 35»4 g 4-Methylpiperi-

din und 3,5 ml Essigsäure wird 24 Stunden.lang auf einem Dampfbad erhitzt. Zu der gekühlten Mischung werden 25 ml 4n ITatriumhydroxyd gegeben und aas abgetrennte Öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Me organische Phase wird über MgSO. getrocknet und destilliert. Es wird 4-[2-(4-Methylpi~ peridino)-äthyl]-pyridin mit einem Kp λ _m ^ = 151 bis 154 C erhalten. Dieses Material wird in einer Mischung von 230 ml Methanol und 130 ml 4ö Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach i Zugabe von 1,0 g PtO₂ hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist ™ nach 20 Stunden vollständig. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben und durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Trocknen wird 4~[2-(4-Methylpiperidino )-äthyl]-piperidindihydrochlorid mit einem ^: F = höher als 290⁰C erhalten.

Ersetzt man bei der obigen Arbeitsweise das 4-Methylpiperidin durch äquimolare Mengen an 3-Methylpiperidin oder N-Methyl- · cyclohexylamin, so wird das 4-[2-(3-Methylpiperidino)-äthyl]- ^; piperidindihydrochlorid (F = 267 bis 269°C) bzw. das _:

' - 13 -

0 0 9840/2250 bad original

4- (2-li-Methylcyclohexylaminüäthyl)-piperidindihydrochlorid (hygrο skopi sch) e rhalten.

B e i s ρ j- e 1 5

1- (4-n-Hexyloxybenzoyl )-4- (2-piperidinoäthyl) -piperidinhydrochlorid

Eine Lösung von 5,0 g 4-n-Hexyloxybenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird langsam zu einer Mischung von 5,4 g 4-(2-Piperidinoäthyl)-piperidindihydrochlorid, 25 ml Methylenchlorid und 50 ml 2n Natriumhydroxyd gegeben, während bei 0 bis 5⁰C gerührt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird für weitere 4 Stunden weiter gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in 50 ml Diäthyläther gelöst und mit trockener äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das niedergeschlagene ölige Material wird aus Isopropanol/Diäthyläther kristallisiert. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Aceton werden 6,3 g 3.-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl )-piperidinhydrochlorid mit einem P = 197,5 bis 198,5⁰C erhalten.

Beispiel 6

Ersetzt man in der obigen Arbeitsweise das 4-n-Hexyloxybenzoylchlorid durch äquimolare Mengen an 4-n-Propyloxybenzoylchlorid, 4-Isopropyloxybenzoylchlorid, 4-n-Butyloxybenzoylchlorid, 4-sek.-Butyloxybenzoylchlorid, 4-Isobutyloxybenzoylchlorid, 4-Isoamyloxybenzoylchlorid, 4-n-Heptyloxybenzoylchlorid, 4-n-Octyloxybenzoylchlorid, 3-n-Propyloxybenzoylchlorid, 3-n-Butyloxybenzoylchlorid, 3-n-Amyloxy-

¹ benzoylchlorid, 3-n-Hexyloxybenzoylchlorid, 4-n-Hexylthiobenzoylchlorid, 4-n-Butylbenzoylchlorid, 4-n-Pentylbenzoylchlorid, 4-n-Hexylbenzoylchlorid, 4-(2-Phenyläthoxy)-ben-

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zoylchlorid, 4~(3-PkeBylpropoxy)~benzoylchlorid, 4-(4-Ph.enyl- ' butoxy)-benzoylculorid, 4-(2-PheBoxyätno:xy)-beBzoylchlorid, 4-(2-n-ButyliMoätho^)-benzoylchloridj, ^-n-Heptylbenzoylchlorid oder 4-n-Octyrbenzoylchlorid_S( so werden l-(4--n-PropylO3cybenzoyl)-4-( 2-piperidinoätliyl )-piperidinliydroclilo·=· rid (F e 192 bis 193,5°ö), l-(4-Isopropyloxy"beBsoyl)-4-(2-piperidiBOätllyl)-piperidiBhydröchlo3?id (E = 218 Ms 22O⁰C), 1- ( 4-n-Butyloxyl)enzoyl )-4- C 2-piperiöinoätliyl) -piperidinhydrochlorid'.(F = 194,5 Ms 195,5⁰G)₉ l-(4-Bek.-Butyioxyl)eTizöyl)-4-(2-piperidinoätliyl)-piperidiiahydroc]alorid (F = 172 bis 174⁰O) i l-(4»Ieobu1grlo^rbenzo7l)-4-('2'-piperi-

diaoäthyD-piperidinhydroelilorid (F - 189 Ms 191⁰G),; : M

1» (4-isoamylo3sybeBzoyl)-.4^ra C 2-piperiiimoätiiyl)-piperidinhyärooiO-orid (F = 207 bis 2O9°O), l-{4"»~HeptyloxybeBzoyl)«> 4-(2-plpi3ridiiioatfayl)-piperiaiTüiydroehlorlcl** (F = 197 bis 199⁰G)₅ l-(4-n_!-Öotyloxybenaoyl)-4-(2-pIperiäiiioäthylj-pi- :.

peridinhydrochlor£4 (1 « 19»,5'"bis 199j5⁰O), 'l-(3-n-Propyloxybenaoyl )-4- ( 2-pipe2^>iiiao§,tlifi)"=-pip©Eldialiyi,r.oclLLQrId·= semihydrat (F = 156,5 Ms 158₉ 5⁰C)₉- l-(3-n-Butylp3Eybenzoyl)-4'(2>piperiainoäthyl)--piperiälaä3räs*ochioria (J ^:s= 135 »5 Ms 136,5⁰G), l-(3-n-lmyloacybenEoyl)-4-(2-piperIdiiioatliyl)-piperidinhydrocbaorid (P = 124 bis 126°C), i-(3^n-He3£ylo'xybeii-2ojl)-4-(2~piperidinoätliyl)-piperidiBliydroc3alorid (i¹ = 135 bis 136⁰C), l-(4-B-HexyitMobeBZoyl)-4-(2-piperidiBo-

äthyl)~piperidiBhydrochlorid (F = 166 bis 168⁰C), l-U-n-Bu- |

tylbeBZOyl)-4~(2-piperidinoätliyl)-piperidiBnydrochlorid (F = 171,5'bis 172,5°C), l-(4-n-PentylbeB2oyl)-4-(2-piperidinoäthyD-piperidinhydroehlorid (F = 170,5 .bis 172⁰C), 1-(4-n-Hexylbenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidiBhydrochlorid (F = 172,5 bis 173,5⁰C), l-[4-(2-Phenyläthoiy)-benzoyl]-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidinliydroclilorid (F = 190 bis 191,5⁰C), l-[4-(3-Ph.enylpropoxy)-benzoyl]-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidinhydroclilorid (F = 204 bis 205⁰C), 1-[4-(4-Phenylbutoxy)-benzoyl]-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidinhydrochlorid (E = 158,5 bis 160⁰C),

- 15 -0 09840/22 50 BAD ORlGiNAL

1-[4-(2-Phenoxyäthoxy)-benzoylJ-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidin (P = 103 bis 106⁰C), l-[4-(2-n-Butylthioäthoxy)-benzoyl]-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidinhydrochlorid (P = 161 bis 163⁰C), l-(4-n-Heptylbenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl )-piperidinhydrochlorid (P = 173 bis 173,5⁰C) bzw. 1_(4-n-Oc tylbenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidinhydrochlorid (P = 177 bis 179°C) erhalten.

Beispiel 7

Ersetzt man bei der im obigen Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise das 4-(2-Piperidinoäthyl)-piperidindihydrochlorid durch äquimolare Mengen an 4-Piperidinomethylpiperidindihydrochlorid, 4-(3-Piperidinopropyl)-piperidindihydrochlorid, 4-(2-N-Methylcyclohexylaminoäthyl)-piperidindihydrochlorid, 4- (2-Morpholinoäthyl)-piperidindihydrl)-chlorid, 3-(Piperidinomethyl)-piperidindihydrochlorid, 4-(2-Pyrrolidinoäthyl)-piperidindihydrochlorid, 4-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-piferidindihydrochlorid, 4-[2-(3-Methylpiperidino)-äthyl]-piperidindihydrochlorid oder 4-[2-(4-Methylpiperidino)-äthyl]-piperidindihydrochlorid, so werden l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-piperidinomethylpiperidinhydrochlorid (P = 199 bis 200,5⁰C), l-(4-n-Hexyloxybenzoyl )-4-(3-piperidinopropyl)-piperidinhydrochlorid (P = bis 149⁰C), l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(2-N-methylcyclohexylaminoäthyl)-piperidinhydrochlorid (P = 194 bis 195⁰C), 1-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(2-morpholinoäthyl)-piperidinhydrochlorid (P = 185,5 bis 187⁰C), l-(4-n-Hexyloxybenzoyl-3-(piperidinomethyl)-piperidinhydrochlorid (P = 149 bis 151⁰C), l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(2-pyrrolidinoäthyl)-piperidinhydrochlorid (P = 142,5 bis 144,5°C), 1-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(2-hexamethyleniminoäthyl)-piperidinhydrochlorid (P = 166,5 bis 168,5⁰C), l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-[2-(3-methylpiferidino)-äthyl]-piperidinhydrochlorid (P = 174,5 bis 177⁰C) bzw. l-(4-n-Hexyloxy- · benzoyl)-4-[2-(4-methylpiperidino)-äthyl]-piperidinhydrochlorid (P = 178 bis 180⁰C) erhalten.

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M/11076
Beispiel 8

Verwendet man die im obigen Beispiel 5 "beschriebene Arbeitsweise und ersetzt das 4-n-Hexyloxybenzoylchlorid und die
äthanolische Chbrwasserstoffsäure durch, äquimolare Mengen an 4-n-Amyloxybenzoylchlorid und 48 $iger Bromwasserstoffsäure, so wird das l-(4-n-Amyloxybenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidinhydrobromid mit einem F - 192,5 "bis 194°0 erhalten.

Beispiel 9

Tabletten, die 5 mg der aktiven Verbindung enthalten und die folgende Zusammensetzung besitzen, werden in der anschließend beschriebenen Weise hergestellt:

1-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(piperidinoäthyl)-piperidinhydrochlorid ■ 5 mg

Laktose 69 mg

.Stärke 57 mg

Gelatine ■ 2 mg

Talk 9 mg

Die berechnete Menge an aktiver Verbindung, Laktose und
Stärke wird gemischt, mit einer Lösung von Gelatine in
Wasser granuliert und getrocknet. Nach Sieben wird die
berechnete Menge Talk zugegeben und die Tabletten werden mit Hilf e'einer 17 mm Stanzmatrize hergestellt, welche
Tabletten mit einem Gewicht von 142 mg liefert, was jeweils 5 mg der aktiven Verbindung pro Tablette entspricht.

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Claims

P A J? ENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R-, eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio substituiert ist, wobei R-, direkt an den Benzolkern gebunden ist oder gegebenenfalls durch eines der Heteroatome 0 und S an den Benzolkern gebunden sein kann, R₂ Alkyl, R^ einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei R₂ zusammen mit R, einen heterocyclischen Ring vervollständigen kann, welcher Alkyl-substituiert sein kann, n-, eine ganze Zahl von 2 bis 4, n₂ eine ganze Zahl von 1 bis 5 und n~ eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei n, die Bedeutung 2 oder 3 hat und R-, mit der 4-Stellung des Kerns verknüpft ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei n-, und n₂ den Wert 2 haben und R₁ eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, die über das Heteroatom O mit dem Benzolkern verknüpft ist.

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4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei R2 und R, Teil eines heterocyclischen Ringes sind.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R« trad R Teil eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethyleniminο- und Heptamethyleniminoringes sind.

6. ' Verbindungen nach Anspruch 5 > wobei R, die n-Pentyl- oder die n-Hexylgruppe ist.

7. 1- [ 4- ( 3-Phenylpropoxy) -benzoyl ] -4-_: (2-piperidinoäthyl) piperidin und Salze davon. μ

8. l-[ 4-(2-Phenoxyäthoxy)-*benzoyl]-4r-( 2-piperidinoäthyl )-piperidin und Salze davon.

9. l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(2-hexamethyleniminoäthyl)-piperidin und Salze davon.

10. l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-[2-(4-methylpiperidino)-äthyl]-piperidin und Salze davon.

11. l-(4-rn-Amyloxybenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidin und Salze davon.

12. l-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(piperidinoäthyl)-piperidin und Salze davon.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

π —— _c
C C-COY (II)

X ^

⁸I

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IO 201317

(CH₂) /2

worin Rp, R,, n.,, n„ und n~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei in den Formeln II und III die Gruppen -COY und XN < Gruppen bedeuten, die miteinander unter Bildung einer Brücke -CO-N< reagieren können, umsetzt und die gebildete Verbindung anschließend als solche oder als eines ihrer Salze mit Säuren gewinnt.

14. Pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheitsform zur Behandlung von an Parkinsonismus leidenden Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß es als mindestens eine aktive Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel I

O ^ (CH₉) R₉

^Rl

worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlen- : wasserstoffgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio substituiert ist, wobei R₁ direkt an den Benzolkern gebunden ist oder gege- , benenfalls durch eines der Heteroatome O und S an den Benzol- ■

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009840/2250 ORIGINAL INSPECTED

kern gebunden sein kann, R₂ Alkyl, R, einen Cyeloalkylrest' mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei R₂ zusammen mit R₅ einen heterocyclischen Ring vervollständigen kann, welcher alkylsubstituiert sein kann, n-^ eine ganze Zahl von 2 bis 4, n₂ eine ganze Zahl von 1 bis 5 und n, eine ganze Zahl von 1 bis 3bedeuten, oder eines Salzes davon mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren zusammen mit einem atoxischen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel I in der Einheit 0,1 bis 50 mg, berechnet als freie Base, beträgt.

15. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 14 als orale Dosierungseinheit mit einem Gehalt von 0,5 bis 25 mg 1-(4-n-Hexyloxybenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidin in der Einheit.

16. Pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheitsform gemäß Anspruch 15 in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln, die vorzugsweise 1 bis 10 mg l-^-n-Hexyloxybenzoyl)^-^- piperidinoäthyl)-piperidin enthalten.

17. Pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheitsform gemäß Anspruch 14 als injizierbares Präparat, das 0,1 bis 25 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.

18. Injizierbares Präparat gemäß Anspruch 17» das als aktiven Bestandteil 0,1 bis 25 mg l-(4-n-HexylQxybenzoyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperidin in Form eines seiner Salze mit einer nicht-toxischen Säure gelöst in einem wässerigen Medium enthält.

19. Verwendung von 0,1 bis 25 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung . ' von Parkinsonismus.

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20. _% Verwendung von 0,1 "bis 25 mg l-(4-n-Hexyloxyben-2oyl)-4-(2~piperjL. irioäthyl)-piperidin oder eines seiner Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren pro Tag ge mäß Anspruch 19.

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