DE2225245B2 - (b.e)-Dibenzoxepin-l l-spiro-2'-(l'3'-dioxolan)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

(b.e)-Dibenzoxepin-l l-spiro-2'-(l'3'-dioxolan)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2225245B2
DE2225245B2 DE2225245A DE2225245A DE2225245B2 DE 2225245 B2 DE2225245 B2 DE 2225245B2 DE 2225245 A DE2225245 A DE 2225245A DE 2225245 A DE2225245 A DE 2225245A DE 2225245 B2 DE2225245 B2 DE 2225245B2
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Jeannine Chatou Yvelines Eberle Geb. Crouzet
Claude Paris Fauran
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Description

CH,
CH-CH, Br
(III)
in Gegenwart von Zinntetrachlorid umsetzt und das erhaltene 4'-Brommethyl-(b,e)dibenzoxepin-I l-spiro-2'-(l',3'-dioxolan) der allgemeinen Formel IV
(IV)
CH, Br
in der Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
mit einem Amin der allgemeinen Formel V
/
H-N
R'
in der Z ein Wasserstoffatom und R und R'jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexamethylenimine- oder N'-substituierte Piperazinogruppe darstellen, wobei die Piperazinogruppe am N'-Atom durch eine gegebenenfalls eine oder zwei Hydroxylgruppen enthaltende Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom 2> durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist und die gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom zum Pyrrolidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminoring verbunden sind, oder in der Z die jo Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet und R und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidine-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellen, und r> deren pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 6H-(b,e)-Dibenzoxepin-11-on der allgemeinen Formel II in der R und R' die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen, inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft (b,e)-Dibenzoxepin-ll-spiiO-2'-(I ',3'-dioxolan)-Derivate der allgemeinen Formel I
CH2N
R'
in der Z ein Wasserstoffatom und R und R' jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexamethylenimine)- oder N'-substituierte Piperazinogruppe darstellen, wobei die Piperazinogruppe am N'-Atom durch eine gegebenenfalls eine oder zwei Hydroxylgruppen enthaltende Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
4r) durch eine Aminocarbonylmethy!gruppe, die am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und die zusammen mit dem Stickstoffatom zum Pyrrolidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminoring verbunden sind, oder in der Z die Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet und R und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellen, und deren pharmakologisch verträglichen Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen im Tier-
w) versuch analgetische, analeptisch-respiratorische, antitussive, bronchodilatorische, entzündungshemmende, spasmolytische, vasodilatorische, hypotonische, antihistaminische, atropinische, neuroleptische, beruhigende, sedative, diuretische und die Kapillarpermea-
iir> bilität verändernde Eigenschaften.
In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung gegenüber bekannten Verbindungen, u. a. solchen der DT-OS 21 17 358, geprüft.
I. Analgetische Wirkung
Die untersuchten Verbindungen, die Mäusen oral verabreicht wurden, verringern die infolge der intraperitonealen Injektion von Essigsäure auftretenden Schmerzstreckungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wirksame schmerzstillende Mittel sind und die dem bekannten Salicylsäureester überlegen sind, da der therapeutische Index (verabreichte Dosis/DL50) in jedem Fall günstiger als beim Salicylsäureester ist.
Tabelle I
(analgetische Wirkungen)
Verbindung aus Tab.-Nr. Form
DL51, (Mäuse)
(iig/kg/p. o.)
Dosis
(mg/kg/p. o.i
Wirkuni!
1%)
Vera h
reichte
Dosis
Salicylsäure- Maleat /(M) UH) 50 1//
essigester Maleat
XI/I Maleat 400 40 78 i/K)
XI/3 Hydrochlorid 500 50 92 l/K)
XI/4 Dimaleat 1500 KX) 85 1/15
XI/5 Dimaleat 1200 100 78 1/12
XI/12 Dimaleat I 600 KX) 65 1/16
Xl/13 Dimaleat I 800 UK) 56 1/18
XI/11 Dimaleat 2000 KX) 75 1/20
XI/IO Dimaleat I 100 100 68 1/11
XI/15 Dimaleat 3400 KX) 82 i/34
XI/8 DimaJeat 950 KX) 73 I /9,5
XI/6 Oxalat 475 50 57 1/9,5
X3/7 Oxalat I 500 KX) 63 1/15
XIII/3 Oxalat 1400 100 50 1/14
XIII/1 Oxalat 550 50 80 l/ll
XIII/2 Oxalat unlöslich 1000 100 64 l/K)
Χ1Π/5 Oxalat 3000 100 63 I /30
XIII/4 Base »2000 100 74 »1/20
XII/! Oxalat 675 50 65 1/13,5
XII/2 Dimaleat I 300 100 55 1/13
XII/3 1000 100 61 1/10
XI/9 2 500 100 47 1/25
II. Analeptisch-respiratorische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I) können, intravenös beim betäubten Meerschweinchen angewandt, der durch Morphin hervorgerufenen Atmungsdepression entgegen wirken.
Die für drei dieser Verbindungen erhaltenen Ergebnisse bei einer Verabreichungsdosis von 2,5 mg/kg/i. v. sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt:
Tabelle II
Verbindung aus Tabelle Nr. Steigerung der Atmiingsfreiiuenz Intensität Dauer
(%) (min)
XIII/4
XIII/2
XIII/5
35 >20
75 30
70 25
III. Antitussivc Wirkung
Die inlraduodenal verabreichten Verbindungen vermindern den durch Reizung des oberer; Larynx-Nervs hervorgerufenen Husten bei der betäubten Katze. Die 1 Tfebnissc sind in der nachfolgenden Tabelle III zus;immengcstclli. Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung Nr. X1/3 zwar einen schlechteren DL50-WcH als die Verglcichssubstanz aufweist, jedoch bei der halben gegebenen Dosis wesentlich hiihere Wirkung aufweist, so daß ihr Wirkungskoeffizient erheblich größer ist.
Tabelle III
(anlitussive		 Wirkungen) I>U, Dosis AnIi-
lussivo
Wir
kung
l liitcrsuchte
Verbindung		 I (inn (irm/kg/p.c '.I (mg/kg/
id.)		 (%)
1250
700		 60
30		 50
75
Pholcodin
(bekannt)
Beispiel		 Maleat
Tabelle IV
IV. Broncliodilatorischc Wirkung
Intravenös injiziert können die Verbindungen der Formel (I) der beim Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen und nach der Methode von K ο η ζ e 11, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1950, 195, 71, 74 ausgewerteten Zusammenziehung der Bronchien entgegenwirken.
So inhibiert die Verbindung Nr. 1 der Tabelle XI mit einer Dosis von 500 jzg/kg/i. v. die Zusammenziehung der Bronchien um 50%.
V. Entzündungshemmende Wirkung
Die Wirkung zeigt sich durch eine Verminderung des lokalen Ödems bei der Ratte, das durch subkutane Injektion des eine Entzündung hervorrufenden Carraghenins erzeugt wurde bei der oralen Verabreichung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel (I). Die mit einigen dieser Verbindungen sowie mit einigen aus der DT-OS 21 17 358 bekannten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt. Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens dieselbe Wirkung wie die bekannten Verbindungen aufweisen, jedoch in jedem Fall einen besseren Wirkungskoeffizienten besitzen.
OL51, (mg/kg/p. o.) Verabreichte Form
Dosis
(mg/kg/p. o.)
Verabreichte Dosis Verminderung des IJdcms
DL51, (%)
Untersuchte Verbindung
aus Tabelle Nr.
Xlll/3 1 400
X1II/I 550
XIII/2 1000
XIII/5 3 000
Verbindunecn gemäß der
DT-OS 21 17 358 dortige
Tabelle bzw. Beispiel
Tabelle E Nr. 69 296 1 500
Beispiel 2 425
Tabelle Il Nr. 70 303 800
Tabelle I Nr. 69 197 360
Tabelle!! Nr. 70 315 700
Oxalat
Oxalat
Oxalal
Oxalai
Maleal
Maleat
Maleat
Maleat
Maleat
7· I0"2
9· IO~2
10· H)"2
3,3 · ICT2
10· ΙΟ"2
35- 10"2
18· IO~2
40· 10 "2
21 · 10"2
50 55 65 50
40 45 50 55 45
VI. Spasmolytische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I), in das überlebcnsmilicu eingebracht, können der zusammenziehenden Einwirkung von Bariumchlorid auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte entgegenwirken.
Beispielsweise ist die DE50 der Verbindung Tabelle XII1/4: 25 (ig pro ml des übcrlc'ocnsmilieus und für die Verbindung XIII/I: 2,5 (Ag ebenfalls pro ml des CJberlcbcnsmilicus.
Die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Verbindung aus Tab.-Nr.
oder Beispiel
Beispiel (Maleal)
X1/2
XI/I
X1/3
XI/5
Spasmolytische Aktivität in Vielfachen des Papavcrins
2,5 K) 14
1,5
VlI. Vasodikilorisehe Wirkung
Tabelle VIII
Die Verbindungen der Formci (I) können den Durchsatz der Koronaigefüße des isolierten Herzens des Meerschweinchens erhöhen, wenn sie der Per- r> fusionsflüssigkett dieses Organs zugesetzt werden.
So erhöhen mit einer Dosis von 2,5 |i.g/ml in der Pcrfusionsfliissigkeii die Verbindungen der Tabelle X1/2. Xl 5 und Xl/1 den Durchsatz des Herzens jeweils um 85"/,,. 40% und 70%. in
VIII. Hypotonische Wirkung
Intravenös bei der betäubten Ratte verabreicht, rufen die Verbindungen der Formci (I) eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor. Die mit einigen er- r> findungsgemäßen und einer aus der DT-OS 21 17 358 bekannten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.
Tabelle Vl 2'>
I)L50 Vcruli- Reduktion des Dauer
rcichlc Artcriendrucks (mini
Dosis
Intensität
(mg/kg/ (mg/kg/ l%l
p. o.) i. v.)
Untersuchte >30
Verbindungen >45
aus Tabelle Nr. >45
XIII 3 1 400 1,5 55 >50
XlIi 4 2000 1 40
XIII 2 1 000 1 50
XlII 5 3000 1 60
Aus DT-OS
2.1 17 358
bekannte 40
Verbindung der
Tabelle I
Nr. 69 257 750 1 50
3(1
V>
IX. Anlihistamin-Eigcnschaflcn
Die Verbindungen der Formci (I) können im Uberlebcnsmilicu der kontrahierenden Wirkung des Histamin- Hydrochlorids auf das isolierte llcum des Meerschweinchens entgegenwirken. Die Prüfung erfolgte iiemäß R. M a g η u s, Pflügers Arch. gcs. Physiol., Ϊ902. !02, S. 123 und 349.
Die Dl·!,,, von einigen geprüften Verbindungen ist in der folgenden Tabelle VII angegeben:
Tabelle VII
I !ηi(.'[->ii</hIc Vcibindnnjj
.tu-. I iih - Nr
XlIl 3
XII! 4
XIH 1
XIIl 2
Anlihistamiii-I )Γ.ΜΙ
1.25
2.5
1.25
1.5
I)Ii.' L1L1LiCiHiher Mcpyraininmaleal als Vergleich er-/iellf Wirkung ist in der folgenden Tabelle VIII angenehm.
I lnlersuchtc Verbindung
aus Tabelle Nr. oder Beispiel
Beispiel (Maleal)
Anliliistaniin-Akliulal
I
20
I
15
■ Mepyraininmalcat
• Mepyraniinmalcat
• Mcpyraminmalcal
• Mcpyraminmalcal
X. Atropincigenschaftcn
Die Verbindungen der Formci (I) können im Uberlcbensmilieu der kontrahierenden Wirkung des Acetylcholins auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte entgegenwirken.
Beispielsweise ist die DE51, der Verbindungen der Tabelle XIII/l und XI11/2 1,25 ,ig/ml bzw. 0,75 ^
XI. Neuroleptische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I) können oral angewandt bei der Maus Katalepsie hervorrufen.
So löst die Verabreichung von 50 mg/kg/p. o. der Verbindung aus Tabelle XIII/1 bei 50% der behandelten Mäuse Katalepsie aus.
XII. Beruhigende Eigenschaften
Oral verabreicht können die Verbindungen der Formci (I) die bei der Maus durch elektrische Reizung ausgelöste Aggressivität inhibieren.
Eine Inhibierung wird durch Verabreichung von 25 mg/kg/p. o. der Verbindung aus Tabelle XIII/1 erreicht.
XlII. Sedative Eigenschaften
Die Verbindungen der Formci (I), oral der Maus verabreicht, vermindern die Zahl der Erkundungen im Fluchtraum ebenso wie im Aklivitätsmeßraum mit Lichtbündeln und photoclcktrischen Zellen und induzieren die Narkose bei einer Behandlung mit Pcnthiobarbital in einer infrahypnotischen Dosis (30 mg/kg/ i. p.).
Die mit einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IX angegeben:
Tabelle IX Verab Verringerung der /aiii 50% Ver
Untersuchte reichte der hrkundungen 37% stärkung
Vcrhiiidiiiij! Dosis 25% des
aus Tab.-Nr. 35% IVnI hio-
barhilals
(mg/kg/ im im Akli-
p. o.I I Itidit- vitiilv
raun. niellraum
15 50%
16 50%
XIII/1 25
100
XlI 1/4 KX)
XIII/2 KH)
XIII/5
XIV. Diuretische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I), oral bei der Maus gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml isotonischer Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht verabreicht, können eine Steigerung des Volumens des ausgeschiedenen Urins gegenüber Vergleichstieren hervorrufen, wobei dieses Volumen über 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen wird.
Diese Steigerung beträgt 50% nach der Verabreichung von 20 mg/kg/p. o. der Verbindung aus Tabelle XIII/I oder XI11/5.
XV. Die Kapillarpermeabilität
verändernde Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen bei oraler Verabreichung die bei Meerschweinchen durch intradermale Histamininjcktion ausgelöste Steigerung der Kapillarpermeabilität herabzusetzen. Die Bewertung erfolgte nach Müller und T a u f e r, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261.
Beispielsweise senkt die Verbindung X1/3 bei einer Dosis von 70 mg/kg/p. o. die Kapillarpermeabilität um 50%.
In der folgenden Tabelle X sind Toxizitäten für einige der geprüften Verbindungen angegeben. (Die lethalen Dosen wurden nach der Methode von Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, S. 261 errechnet.)
Tabelle X Verabreichte Dosis Sterblichkeit
Verbindung Nr. in %
(mg/kg/p. o.)
700 -50
XI/3 300 -50
X1/2 1550 ^50
X1/5 400 -50
XI/1 500 ^50
X1/4 1200 -50
Xi/6 1400 -50
XI11/3 2000 0
XIII/4 550 -50
XIII/I 1000 ^50
XIII/2 3000 =:50
XI11/5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Wirkungen z. B. zur Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, respiratorischen I nsuffizienzien, Husten, Asthma, Allergie, von Ödemen, Eingeweide- und Gefäß-Spasmen, hohem Blutdruck, Kreislaufinsuffizienzien, gastrischer Übersekretion, Angstzuständen, Neurosen, Psychosen, Depressionen und Störungen der Kapillarpermeabilität.
Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln mit einem Gehalt von 25 bis 400 mg des Wirkstoffs (1 bis 5 pro Tag), in Form von Tropfen in einer Dosierung von 0,1 bis 2% (30 bis 100 Tropfen dreimal pro Tag) und in Form von Sirup mit einer Dosierung von 0,1 bis 2% (2 bis 6 Löffel pro Tag), parenteral in Form von Injektionsampullcn mil I bis 150 mg des Wirkstoffs (1 bis 2 pro Tag) und rektal in Form von Suppositoricn mit einem Gehalt von 25 bis 400 mg des Wirkstoffs (I bis 2 pro Tag) verabreicht werden.
Die (b,e)- Dibenzoxepin - 11 - spiro -T- (Γ,3' -dixolan)-Derivate und deren pharmakologisch verträglichen Salze der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 6H-(b,e)-Dibenzoxepin-ll-on der allgemeinen Formel II
in der Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Epibromhydrin der Formel III
/ \
CH2 — CH-CH2 Br
(III)
in Gegenwart von Zinntetrachlorid umsetzt und das erhaltene 4'-Brommethyl-(b,e)-dibenzoxepin-l 1-spiro-2'-(l',3'-dioxolan) der allgemeinen Formel IV
(IV)
CII, Br
in der Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H-N
R'
(V)
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen ■r> besitzen, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Beispiel
4'- Pyrrolidinomethyl-(b,e)-dibenzoxepin-11 -spiro-2'-(l',3'-dioxolan) und dessen Maleat
Zu einer Lösung von 0,3 Mol 6H-(b,e)-Dibenz- Y, oxepin-11-on und 12,2 g Zinntetrachlorid in 300 ml Chloroform, die auf 15° C gekühlt wird, gibt man in ungefähr 5 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 20° C eine Lösung von 0,36MoI Epibromhydrin in 100 ml Chloroform. Dann wird das ho Reaktionsgemisch mit 50 cm3 lOn-Natriumhydroxidlösung behandelt, hierauf die organische Phase abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und dann destilliert. Man erhält das 4'-Brommethyl-(b,e)-dibenzoxepin-l l-spiro-2'-(l ',3'-dioxolan) br. als Rohprodukt in einer Ausbeute von 52%.
33 g des oben hergestellten 4'-Brommethyl-(b,e)-dibenzoxepin-ll-spiro-2'-(l',3'-dioxolans) werden mit 31 g Pyrrolidin in 100 ml Benzol versetzt. Die Lösung
II
wird 8 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann versetzt man das Gemisch mit einem Äquivalent einer normalen Sodalösung, wäscht hierauf mit Wasser, trocknet das Gemisch und engt dieses ein und destilliert den Rückstand.
Man erhält in einer Ausbeute von 82,5% das 4'-Pyrrolidinomethyl-(b,c)-diben/oxepin-l l-spiro-2'-( 1 ;3'-dioxolan) von Kp.ol 210° C.
Die oben erhaltene Base wird gelöst und mit einem Äquivalent Maleinsäure versetzt, dabei fallt das Maleat. Nach der Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus 96%igem Alkohol erhält man das
Maleat vom F. 168° C in einer Ausbeute von 81 % der Theorie, bezogen auf eingesetzte Base.
Gewichtsanalyse in % für C25H27NO7: -, Berechnet ... C 66,21, H 6,00, N 3,09; gefunden .... C 66,35, H 5,96, N 3,27.
Nach der in diesem Beispiel beschriebenen Methode werden unter Verwendung der entsprechenden Reak-Hi tionskomponenten die in den nachstehenden Tabellen XI, XII bzw. XIH angegebenen Verbindungen hergestellt.
Tabelle XI
CH,-N
R'
Ver
bin
dung
Nr.		 R
/
— Ν
\
R'		 Form Summenformel Mole
kular
gewicht		 Kp. Schmelz
punkt
( C/mm Hg)(C)		 Aus
beute		 Gewichtsanalyse
berechnet
C H		 5,90 in %
N		 gefunden
C		 H N
I -N(CHj)2 Maleat C2JH25NO7 427,44 164 84 64,62 7,42
6.34		 3,28 64,67 5.97 3.41
2 -N(C2H5I2 Base
Oxalal		 C21H21NOj
C2JH27NO7 		339,42
429,45		 180-5/0,05
189		 63
48		 74.31
63,32		 6,25 4,13
3,26		 74,13
64.42		 7.29
6.37		 4,24
3,45
3 -O Maleat C2„H2„NO7 467,50 118 86 66,79 5,80 3,00 66.59 6.36 3,16
4 —ν'^ο
\ S 		Maleat C25H27NO1 469,48 166 91 63,95 7,02 2,98 64,1 5 5.60 3.13
5 -ο Hydro-
chlorid		 C2jH28CINOj 401.92 199 41 68,73 3,49 68.83 7.02 3.62
Tabelle XI (Fortsetzung)
O O
I LCHi_N
Dimaleat
Verbin- /
dung — N
Nr. \
Summen- Mule- Aus- Schmelz- Ckwiclitsaiuiljsc in % formel kular- beule punkI
gewicht hereehnel
C)
Il
gefunden C Il
6 -N N CH,
(■'.viii*,Nj(>„ 5''H1S 178
60.19 5.73 4.68 59.98 5.84 4.84
7 N N CH2 CIIOII CH2OII C12H1HN2O1JnSKM 18 148 58.35 5,82 4.25 58,23 6,04 4,45
lOit.scl/iing
14
ιΐιιημ Ν
Summen- Mule- Aus- Schmelz- c iewichls:iii:il\se in
formel kulnr- beule pnnkl
gewicht liereelinel
('!«I I Cl
Il
gelimclen
C Il
8 N N CH2CO NIICH1 Cj2H1-N1O1, 655.64 .19 128
CH1
9 ■ r/ NCH, CONII C-H C-V1Il41N1O1, 68.1.69 51 162
CII1
cn,
59.7.1 6,04 6.15 59.56 6.17 6..14
IO N N CH, CO N
H-C1II-
!! N NCIUCON
C11H111NjO1, 669.66 61 176 59.IS 5.87 6.2S 59,19 5.91 6.0Κ
CVH41N1(J1, 725.77 51 152 61.22 6.5.1 5.79 61.(12 6..18 5,Κ7
H-C1H7
■ν' χν civco-n' 1
j5IIiIN1O12 695.Vd 6.1 174 60.42 5.94 6.04 60,22 5.9.1 5.85
1.1 N NC-Il2CON O Cj5H1IN1O1JVIIJO 50 175
59.0(1 5,81 5,9(1 58.K5 5,99 6.07
N NCH1-C-O-N C-,-lI45N1O1, 72.1.75 .1
.18 172
15 N NCH2CONII-In-CjH7 C-UlI41N1O1, 68.1.69 56 160
' I Proloncnrni'ssiinp Säure her. .15.4. Säure uef. .14.6. Base her. 64.6. Base pcf. 6.1,2. Wasser (Karl l-iseherl 1.45.
Tabelle XII
61.40 6.27 5.Sl
59.71 6.04 6.15
61,26 6,42 5.97 59,54 6.22 6.24
ΓII, O
/X/
O O
I I-CH,- N
R'
Ver- U Form Summen- Mol-Ocw. Schmelzpunkt (iewichlsanalyse in "/„
ΙιίικΙιιημ formel
Nr. N berechnet
( Cl
C-
(!cTinulcti
C- Il
Oxiiliit (',,,11,,NO4 .141.39 74
7Ο..16 6.79 4,10 70.18 6,67 4.29
N linse C22II25NO4 167,42 90 91
N O Oviliit C24II.,.NO, 47.1,4(
N I Ovaliil C2JI11NOn 4X5.51 155
196 (ZcrsiM/unj!)
71.91 6,X6 .1.81 71.72 6,77 .1.9.1
60.8S 5.75 2.96 (<0.'»l 5.X9 .1.1.1
64.12 6.44 2.S9 (>4.I2 6.51 .1,06
15
R CH,- N Oxalal
Vcr- R Summenformel Mol-Gew. Schmelzpunkt Aus- Gewichtsanalyse in %
bindung . beute
Nr. — N berechnet gefunden
R ( C)
HNC
CH,
-Ν' C,,H„C1NO, 435,85 216
CH,
70 57,87 5,09 3,21 57,98 4,90
2 — Ν CH. C23 H2n CINO7 463.90 176 59 59,54
G
3 ^N C2., H24 ClNO, 461.88 203 45 59,80
4 — Ν C24 H2. ClNO, 475.91 247
(Zersetzung)		 39 60,57
5 -N C« H,„ CINO- 489.93 196 50 61,28
5,65 3,02 59,58 5,82 2,95
5,23 3.07 59.60 5,10 3,21
5,51 2,94 60.42 5.49 2,9:
5,76 2.86 61,44 5,94 2,7;

Claims (1)

Patentansprüche:
1. (b,e) - Dibenzosepin - 11 - spiro - 2' - (1 ',3' - dioxoIanHkrivate der allgemeinen Formel I
(D
(H)
in der Z die in Anspruch I angegebene Bedeutung h:it, mit Epibromhydrin der Formel IH
DE2225245A 1971-05-28 1972-05-24 (b,e)-Dibenzoxepin-ll-spiro-2'-0'3'-dioxolan)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2225245C3 (de)

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FR7210250A FR2176561A2 (en) 1972-03-23 1972-03-23 4'-n-tert-amino-methyl-2'-(dibenzo (b,e) oxepine-11-spiro) - 1',3'-dioxolan - analgesic, respiratory analeptic, antitussive, broch

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DE2225245B2 true DE2225245B2 (de) 1978-03-02
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BE (1) BE783499A (de)
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US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
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