DE1518311C

DE1518311C - N (2 Diathylaminoathyl) 2 methoxy 3,4 bzw 4,5 methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saureadditions salze

Info

Publication number: DE1518311C
Authority: DE
Inventors: Michel Paris Engelhardt Edward Gwynedd Valley Pa Thominet (V St A )
Original assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de LIIe de France, Paris
Publication date: 1972-12-21

Description

2. Wirkung auf das Zentralnervensystem

Der Antagonismus gegenüber Tfemorin bei der Maus wurde wie folgt ermittelt: die analgetische Wirkung von Tremorin bei intramuskulärer Verab- · reichung wurde als Funktion der Dosis bestimmt, woraus sich die analgetische Dosis 100 errechnen ließ. Das antagonistisch wirkende Produkt wurde intraperitoneal Gruppen zu 10 Mäusen mit zunehmender Dosis injiziert, und gleichzeitig wurde Tremorin (7,5 mg/kg) mit def analgetischen Dosis 100 verabreicht. 60 Minuten später wurde die Sensibilität der Tiere nach der Haffner-Methode geprüft, die folgendermaßen durchgeführt wird: Es wird ein schmerzhafter Reiz erzeugt, indem man eine Moor-Pinzette am Schwanzansatz einer Maus befestigt. Normalerweise versucht das Tier, sich davon zu befreien. Die analgetische Wirkung gilt bei jeder Maus als eingetreten, die nicht innerhalb von 20 Sekunden versucht, die Pinzette zu entfernen. Aus dem Prozentsatz von nicht analgetisch gemachten Tieren in Abhängigkeit vom -Logarithmus der Dosis erhält man eine Kurve, aus der graphisch die wirksame Antitremorin-Dosis 50 (DE₅₀) ermittelt werden kann. Hierbei wurde die in der Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse erhalten.

Tabellen
Antitremorin-Aktivität

Verbindung

I (Beispiel 1)

II (Beispiel 2)

N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin (bekannt)

DE₅₀ (mg/kg)

37,4

40 mg/kg Wirkung von 10%

Die Tabelle 2 zeigt, daß die zur Erzielung einer 50% igen Wirkung erforderliche Dosis an N-(3-Dimethylaminopropyl) - 3 - chlorphenothiazin sehr viel höher liegt als die DE₅₀-Werte der Verbindungen der Beispiele 1 und 2, da man mit 40 mg der bekannten Verbindung nur eine analgetische Wirkung von 10% erzielt.

In der folgenden Tabelle 3 sind die Werte der Antimeskalin-Aktivitäten angegeben, die nach der Methode von Chen und B ο h η e r, beschrieben in »Archives Internationales de Pharmacodynamie«, 1960, Bd. 125, Nr. 1 und 2, S.2, sowie von Deegan und Cook, »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, 1958, Bd. 122, S. 17a, ermittelt wurden.

	1	5	1	δ	3	1	1	4
3								Tabelle 5
Tabelle 3

Antimeskalin-Aktivität

Verbindung

I (Beispiel 1) ..........

N-(3'-DimethyIaminopropyl)-3-chiorphenothiazin (bekannt)

N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-λ 4-ammo-5-cm\>rbenzamid (bekannt)

DE₃₀ (mg/kg/i. p.)

23,8
7,6

1,8
7,3

Aus der Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Benzamide I ' und II eine bessere Verträglichkeit aufweisen. Im Gegensatz zum N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin wirken sie nicht dämpfend auf das Zentralnervensystem. Dieses wird durch Meskalin erregt, eine kleine Dosis N - (3' - Dimethylaminopropyl) 3-chlorphenothiazin neutralisiert diese Aktivität. Somit gestatten die Verbindungen I und II eine anpassungsfähigere Behandlung. ...·.„

Auch in ihrer kataleptischen Aktivität sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 dem N-(3'-Di-' methylaminopropyl) - 3 - chlorphenothiazin überlegen. Die kataleptische Wirkung wurde nach der in den folgenden Literaturstellen beschriebenen Methode ermittelt:

T e d e s c h i, Archives Internationales de Pharmakodynamie, 1959, Bd. 122, S. 129 bis 143;

Taeschler und Ferletti, The Journal of Physiology (New York), 1959, Bd. 51,S. 873 bis 878; B ο i s s i e r, Therapie, 1960, S. 73 bis 77;

Boissier und Simon, Therapie, 1963, Bd. 18, S. 1257 bis 1277.

.,. Tabelle 4
Kataleptische Aktivität

Verbindung \ .....	Dosis	Wirkung
I (Beispiel 1) ...........	.50 mg/kg/s.c.	20%
II (Beispiel 2) ...........	50 mg/kg/s.c.	20%
N-(3'-Dimethylamino-
propyl)-3-chlorpheno-
thiazin (bekannt)	DE₅₀ .
	= 7 mg/kg/s.c.

Es ist bekanntlich von großer Bedeutung, daß ein Medikament nicht„kataleptisch wirken soll. Wie aus den Zahlenwerten der Tabelle 4 entnommen werden kann, wird mit 50 mg der Verbindungen I und II nur eine Wirkung von 20% erzielt, wohingegen eine so geringe Menge wie nur 7 mg des N-(3'-Dimethylaininopropyl)-3-chlorphenothiazin schon eine 50% ige Wirkung verursachen. . "

Ferner besitzen die Benzamide I und II insgesamt günstigere Toxizitätswerte als das N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin, wie aus der Tabelle 5 hervorgeht.

. Verbindung 5	Lv.	DL₅₀ (Maus) i.p.	p. 0.
I (Beispiel 1) ....... - II (Beispiel2) ....... N-(3'-Dimethylamino- ¹⁰ propyl)-3-chlor- . phenothiazin (bekannt)	35. 50 bis 55 28.	70 99 bis 106 69	170 199 bis 218 185

Die Versuche zeigen, daß die Verbindungen Iund II wirksame Antiemetika darstellen. Die obigen Ergebnisse wurden auch in der Humanmedizin bestätigt, und die Behandlungen ergaben unter den der Pharmakodynamik entsprechenden klinischen Bedingungen keine Anzeichen einer Unverträglichkeit. .

Das N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy -3,4 - ₍ bzw. -4,5-methylendioxybeiCzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze werden in· üblicher Weise durch Umsetzung von 2-Methoxy-3,4- bzw. -4,5-methylendioxybenzoesäure mit N-Äthyl-5-phenylisoxolium-3'-sulfonat und nachfolgende Reaktion des erhaltenen Produktes mit N,N-Diäthyläthylendiamin sowie gegebenenfalls überführung des erhaltenen Amids in ein pharmakologisch nicht gif-. tiges Säureadditionssalz hergestellt.

N-(2-Diäthylaminoäthyl)2-methoxy-3,4-methylendioxybenzamid

37,9 g (0,193 Mol) 2-Methoxy-3,4-methylendioxybenzoesäure und 19,5 g (0,193 Mol) Triäthylamin werden in 400 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 49 g (0,193 Mol) N-Äthyl-5-phenylisoxolium-3'-sulfonat in 600ml auf O⁰C abgekühltem wasserfreiem Acetonitril zugegeben, und dann wird das Ganze 45 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 0⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 45 g (0,386 Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin versetzt, wobei sich die Festsubstanz langsam auflöst. Das Rühren wird 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur fortgesetzt, und dann läßt man das Gemisch über Nacht stehen. Die erhaltene Lösung wird hierauf im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und dann mit 50 ml Wasser; 50 ml Benzol und 20 ml 10n-Natronlauge versetzt. Die Benzolschicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Benzol im Vakuum abdestilliert, wobei als öliger Rückstand 54,1g N - (2 - Diäthylaminoäthyl)-2 - methoxy - 3,4 - methylendioxybenzamid erhalten werden. Die Base wird nun in absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit einem 'Überschuß einer Lösung von absolutem Alkohol, die 10% gasförmigen Chlorwasserstoff enthält, versetzt. Die warme Lösung wird dann mit Äther verdünnt, bis Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Es werden 46,2 g N-(2-Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy - 3,4 - methylendioxy-

l O1Ö D 1 1

benzamidhydrochlorid (Ausbeute: 73%) vom F. 164 bis 165° C erhalten.

Beispiel 2

N-(2-Diäthylaminoäthyl)2-methoxy-

4,5-methylendioxybenzamid

39,2 g (0,2MoI) 2-Methoxy-4,5-methylendioxybenzoesäure werden in einem Gemisch von 200 ml wasserfreiem Acetonitril und 20,5 g (0,2 Mol) Tnäthylamin gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer Suspension von 50,5 g (0,2 Mol) N-Äthyl-5-phenylisoxolium-3'-sulfonat in 400 ml wasserfreiem Acetonitril zugegeben. Das mit Hilfe eines Eisbades abgekühlte Gemisch wird zunächst 1 Stunde und dann 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Hierauf werden zu der auf 0°C abgekühlten Lösung unter Rühren 46 g (0,4MoI) N,N-Diäthylendiamin zugegeben, dann wird das Ganze über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen und anschließend im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt: Dann wird das Gemisch mit 50 ml Benzol, 50 ml Wasser und 20 ml 10n-Natronlauge versetzt, die Benzolschicht abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird nun im Vakuum vollständig entfernt, wobei 50 g eines blaßgelben Öls zurückbleiben. Dieses wird in absolutem Alkohol gelöst und mit einer überschüssigen Lösung von absolutem Alkohol, die 15% gasförmigen Chlorwasserstoff enthält, versetzt. Die erhaltene warme Lösung wird dann mit Äther verdünnt, wobei das N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy - 4,5 - methylendioxybenzamidhydrochlorid ausfällt. Die Verbindung wird abgesaugt und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Man erhält 35,5 g (63%) des Hydrochloride vom F. 213 bis 215⁰C. . :

Claims

Patentanspruch:

N - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy -3,4 - bzw. 4,5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.

IO

Die Erfindung betrifft das N - (2 - Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-3,4-bzw. 4,5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.

Diese Benzamide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als sehr wirksame Antiemetika, Neuroleptika, Psycholeptika und Analgetika verwendet werden. In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung des N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2 - methoxy - 3,4 - methylendioxybenzamidhydrochlorids(I) und des N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-methyldioxybenzamidhydrochlorids (II) gegenüber zwei bekannten Verbindungen geprüft.· Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt, wobei diese auf die freien Basen umgerechnet sind. ·

■ 1. Antiemetische Eigenschaften

Die antagonistische Wirkung gegenüber Apomorphin wurde nach einem von Chen und Ensor in »Journal of Pharmacology .and Experimental Therapeutics«, 1950, 98, S. 246 bis 250, und von Duer ot und Decοur t in »Comptes rendues des seances de la Societe de Biologie et de ses filiales«, 1951, 145, S. 356 und 357, beschriebenen Verfahren am Hund ermittelt. Danach werden die zu testenden Substanzen subkutan oder oral jeweils 30 oder 60 Minuten vor der Verabreichung von Apomorphin (100 μg/kg/s.c.) verabreicht, und das Tier wird ¹Z₂ Stunde nach der Injektion des Alkaloids beobachtet. Bei den hier beschriebenen Versuchen wurde mit einer Gruppe von vier Hunden gearbeitet, wobei auch Kreuzversuche durchgeführt wurden: Zwei Tiere dienten zum Vergleich, die beiden anderen erhielten die betreffende Dosis der zu untersuchenden Substanz. 1 Woche später wurde in umgekehrter Reihenfolge verfahren und die Anzahl des Erbrechens pro Gruppe ■vor und nach der Verabreichung bestimmt. Trägt man den erhaltenen Schutz in Prozent logarithmisch gegen die verabreichte Dosis auf, erhält man eine Kurve, aus der sich die wirksame Dosis DE₅₀ der untersuchten Verbindungen bestimmen läßt. Es wurden die in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Werte gefunden:

Tabelle 1

Antiemetische Aktivität
(mit 100 ,Mg/kg Apomorphin, beim Hund)

Verbindung

I (Beispiefl)

II (Beispiel 2)

N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorpheno-thiazin (bekannt)

N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (bekannt)

DE₅

18,5
240

500
26,8 Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die antiemetische Aktivität der Verbindungen des Beispiels 1 und 2 gegenüber dem N - (3' - Dimethylaminopropyl) 3 - chlorphenothiazin und teilweise auch gegenüber dem N - (Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy - 4 - amino 5-chlor-benzamid erheblich besser ist. Außerdem ist zu erwähnen, daß die Verbindungen I und II im Gegensatz zum N - (3' - Dimethylaminopropyl) 3-chlorphenothiazin bei beliebig hohen Dosen niemals Parkinsonsche Störungen hervorrufen.