DE1670616A1

DE1670616A1 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 14-Hydroxydihydronormorphin-Verbindungen

Info

Publication number: DE1670616A1
Application number: DE1966E0033046
Authority: DE
Inventors: Harold Blumberg; Pachter Irwin Jacob; Zaven Matossian
Original assignee: ENDO LAB
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1966-01-19
Filing date: 1966-12-19
Publication date: 1970-09-10
Also published as: CH493522A; ES334942A1; DE1795707C3; NL165744C; NO120368B; NL165744B; NL7805652A; DE1670616C3; GB1119270A; FR6112M; IL26896A; DE1795707B2; DK115631B; NL6618022A; AT292206B; DE1795707A1; US3393197A; LU52650A1; SE329402B; DE1670616B2

Description

Laboratories inc. IBelegexemplar

■w. Torte. ir.T..v.8t.*. ft**»»**—»j

Verfahren zur Herstellung von N-substltulerten 14-Hydroxydihydronormorphin-Verblndungen

Die Erfindung bezweckt die Schaffung neuer, brauchbarer Morphin derivate mit speziellen Substituenten am Stickstoffatom, die den Molekülen geeignete analgetische Wirksamkeit und gleichzeitig antinarkotische Eigenschaften verleihen.

Seit Jahren bemüht man sich bereits um die Herstellung von neuen Morphinderivaten, die nicht süchtig machen, anaigetisch wirksam bleiben und vergleichsweise frei von Nebenwirkungen, wie Atmungsschwächung, sind. Diese Bemühungen blieben aber zum grossten Teil erfolglos.

In jüngerer Zeit hat man beobachtet, dass man durch geeignete Substituenten am Stickstoffatom eines Normorphinderivats Verbindungen erhält, die nicht süchtig machen und tatsächlich antinarkotisch wirlcen. Gelegentlich konnte man bei derartigen Antinarkotikas auch analgetische Eigenschaften feststellen, jedoch war eine solche Analgesie, sofern sie überhaupt auftrat, durch geminderte Wirksamkeit, halluzinatorische Nebenwirkungen und Atmungsschwächung gekennzeichnet.

Aus den Antlnarkotikas heben sich die durch die britische Patentschrift 939 ?87 bekanntgewordenen N-AHyI- und N-Propargylderivate

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des 14 ~Hyd roxyd ihyd rono r mo rph Inor · dadurch heraus, dass ale wirkungsvolle Narkoseumwandler sind, ohne gleichseitig die anderen Antinarkotikaa eigentümliche HalluzlnatIonshervorrufung und Atrrunf;s8chwächung aufzuweisen. Unglücklicherweise zeigten aber Tierversuche, dass sie keinerlei anaigetische Eigenschaften besitzen.

Bei der Untersuchung anderer Derivate des 14-Hrdroxyhydronormorphinons, von denen man gemäss Belehrung durch Von Breun (Ber 5%, 1081,(1926))auch antinarkotische Wirkung erwarten konnte, wurde die überraschende Peststellung gemacht, dass N-(3'-Methy1-2'-bu t eny I)-I ^. -hyd roxyd ihyd rono morphinon, N-Cyelopropylnethyl-14-hydroxydihydronormorphinon und N^-Cyelobutylmatnyl-14-hydroxyd ihyd rono morphinon gemäse nachstehender Formel I mit Z in der Bedeutung von Sauerstoffatom la Gegensatz zum M-AlIyI- und N-Prpargylderlvat sowohl anaigetlach als auch ant!narkotisch wirksam sind, wobei überdies die anaigetische Wirkung nicht von den unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist, die für die früher bekannten analgetischen Antinarkotika typisch sind.

Weiterhin ergab sich, dass auch geeignet suhetltuierte-li-Hydroxyd ihyd rono rmorphine ge mass Formel I ait Z. In der Bedeutung von ·—OH, wie sie als Zwischenprodukte in der Herstellung von 1*-Hydroxydihydronormorphinonen anfallen, Antinarkotika«alt brauchbares analgetisoher Wirkung sind. ...

Beim Abtasten der Grenzen dieser Feststellung wurden vom 1^-Hydroxy-

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dlhydrottornorphin die K-Allyl- und N-Propargylclerlvate hergestellt und erwiesen sieh ttberraEohenäerweise i» oegens&tz zu den durch dl« britische Patentschrift 939 287 bekannten, entapreehendea liultydroxydlhydroooraorphlnoneB gleichzeitig als stark

Anaigetlka und Antlnarkotlka. Diese Beobachtung st*ht. Im

völligen Qegenaats *xur stlndlgen bisherigen Lehre s.B.

den brltlBch*n Patentschriften 975 6OI und 975 6CÖ, das« ti-Keto- und 6-Hydroxyrerblndungen der Morphins Hure qualitativ

ΓΛ& erfindungageMlSsB hergefttellten Prcnixikt^ bestehen aus Verbindungen der Forael I

in der entweder

2 ein Sauerstoffatom und Y einen Cyclopropyl-, CycIobutyl- oder 2-Methyl-l-propenyl-Rest oder

Z die C^Q_H-0ruppe* und Y dasselbe wie vorstehend oder einen Vinvl-, Äthyl-, ÄtMiiyl, oder 2-MethylÄthlnyl-Reet bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgllohen Salzen.

Sie werden gemass Erfindung in der Welse hergestellt, dass man a) eine Morphinverbindung der Formel II

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mit Z in obiger Bedeutung rait einem Substitutlciisraittel der Formel

Y-CH₂-X

in der X ein Halogenatom, den Y-CHg-SuIfatreet oder den Rest einer

bedeutet

Aryl- oder Alkylsulfonatgruppe', oder mit dessen oxydierter Form der Formel

Y-CO-X

Jn der χ ein Halogenatom oder den Rest einer Ester- oder Anhydridgruppe bedeutet und Y die obige Bedeutung hat, alkyliert,

b) das so erhaltene produkt reduziert, um Jede am Stickstoffatom hängende Carbonyl(C-O)-Oruppe in eine Methylen(CHg)-Oruppe umzuwandeln und jegllohes an der 3-OH-Qruppe hVngende Substitution«· mittel ^u beseitigen,

c) danach jede etwa an der 6-Ketogruppe vorhandene Schutzgruppe

beseitigt,

d) im Falle von γ gleich Cyelopropyl, Cyolobutyl oder 2-Me thy I-1-propenyl gewün3chtenfalls jede 6-OH-Oruppe tu einer 6-Keto-Oruppe oxydiert,

e) und gewünschtenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze vorstehender Verbindungen herstellt.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren läset sich durch das

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darstellen beigefügte FlIeSSbIId?, das die Herstellung von N-Cyclobutylmethyl - 14-hydroxydihydronormorphinon und N-Cyelobutylmethyl-lfc-hydroxydihydronormorphin schildert. Auf ahnliche Welse erhält man die anderen, erfindungegemJtes herstellbaren Verbindungen.

Falls das Substitutionsmittel In oxydierter Form vorliegt« muss man fUr die Reduktion des Amidoarbonyls gemSss Schritt b) kräftige Reduktionsmittel, wie ßthluaaluRiiniumhydrid, Kaliumborhydrid In Gegenwart von Lithlumchlorld, Aluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Diboran und dergleichen« verwenden, die dann gleichseitig auch Keto-Carbonylgruppen zu Alkoholen reduzieren. Will man jedoch die Keto-Carbonylgruppe im Endprodukt beibehalten, so kann man sie

entwe/der während der Reduktion dadurch schützen, dass man sie vorübergehend in ein Acetal, z.B. das cyclische Äthylen- oder Trlmethylenacetal, in ein Niedrigalkylacetal, z.B. das Dimethyl* oder Dipropylacetal, In einen Niedrlgalkyl-enoläther, z.B. den Methyl-, Äthyl- oder Butyl ether, oder In eine andere beständige Oruppe umwandelt,

oder zunäohst zum Alkohol reduzieren lassen und späterhia wieder z.B. mittels Oppenauer-Oxydatlon, d.hi mittels Kalium-tbutoxyd plus Benzophenon, Alualnludiisopropoxyd plus 1-Tetraion oder ein verwandtes Reagentienpaar oder mittels sonstiger Oxydations verfahren, unter Benutzung von z.B. Chrooelfure, chrootrioxyd in Pyridin oder dergleichen ,zum Keton rückoxydieren.

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Die Reduktion der 6-Ketocarbonyl- zur 6-Hydroxylgruppe ist ein Vorgang, bei dem theoretisch zwei isomere Endprodukte entstehen können. Deshalb soll die Erfindung die Herstellung sowohl des Rohprodukts etwa als Isoraerengeeisch als auch der reinen End« produkte umfassen.

Da die erflndungsgemäss hergestellten Verbindungen keine Neben-Wirkungen hervorrufen, sind sie sehr wenig toxisch; ihre LDe₀ Mäuse liegt bei etwa *OO bis 600 *ς je kg.

Um die anaigetlache Wirksamkeit der erfindungsgemMas hergestellten Verbindungen und damit ihre Verwendbarkelt als nicht süchtig machende Analgetika auf eigenstes Gebiet für Mensch und Tier nachzuweisen, wurde N-(V -Methyl-a'-butenyl^-l^-hydroxydihydronoroorphinor in Form seines Hydrochloridealzes Patienten postoperativ auf intramuskulärem Wege injiziert. Die von einer 35 mg Dosis hervorgerufene anaigetische Wirkung entsprach etwa der von 15 mg Morphinsulfat oder von 100 bis 200 mg Meperidln-hydrochlorid. Noch wichtiger war aber, dass sich die Verbindung als von all den Nebenwirkungen frei erwies, die alle bisherige nicht-sucht ig machende Analgetika belasteten.

Um die antinarkotische Wirksamkeit der erflndungagemSss hergestellten Verbindungen und damit ihre Verwendbarkeit bei Mensch und Tier als Gegenmittel gegen Überdosierte Narkose, als Erkennungsmittel für Narkosestichtigkeit und als postoperatives Beschleunigungemittel bei der Erholung von chirurgischem und Wehenschmerz nach Narkose-

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analgeaie nachzuweisen, wurden Ratten alt 0,* ng/kg Oxymorphon narkotisiert. Den atf He Seite fallenden Tieren wurde dann nicht mehr ale 0,005 **g/kg M-Cy olopropyl methyl -1^-hydroxydlhyd ro -nomorphlnon subkutan Injiziert, worauf sie schnell aus der Be· tXubung aufgeweokt und wieder auf normale Munterkeit, Aktivität und Portbewegllchkelt gebracht wurden.

Antinarkotische und analgetlsohe Wirksamkeit stehen nicht In direkter Beziehung, da s.B. das bei Ratten analgetlsch wirkende H-Cyolopropylmethyl-l^-hydroxydlhydronoreorphlnon etwa doppelt so stark antlnarkotlsob wirksam als da· nloht anaigetlsoh wirkende M-Allyl-l^-hydroxjrdlhydronorsorphlnon 1st.

Brstaunlicherwelse wirkt eine den erflndungsgeaKss hergestellten Verbindungen strukturmKsslg doch so nahestehende Verbindung wie N-AlIyI-lfc-hydroxydlhydronormorphinon der analgetlsohen Wirkung ersterer womöglich sogar entgegen. Daraus ergibt sich eindeutig, dass die neuen Verbindungen trots chemischer Verwandtschaft yqjb ihren bekannten Verwandten biologisch verschieden sind.

Die nicht-sHöhtig machende Natur der erflndungsgemlss hergestellten Verbindungen wurde durch negative Testveieuobe an körperlich narkoseabhangigen Affen nachgewiesen. Ausserdem geben diese neuen Verbindungen nicht die fUr sämtliche sUohtig machenden Anaigetlka charakteristischen Erscheinungen, wie Srseogung τοη Narkose bei Ratten oder Erregung bei Mäusen (einschlleaslioh des Sohwanspfctno· aens nach Sträub).

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Γη den Tabellen I und II ist ein Teil des beim Erfindungsstudiura aulgefallenen Wissens um die Tierpharmakologie zusammengestellt. Die Auswertung der Verbindung erfolgte mit Hilfe des von Blumbarg und Mitarbeitern (Proc. Soo. Exp. Biol. Med. 118, 763(1965)) beschriebenen Schmerzzuckungsteste für Anaigetika.

Tabelle I

Zur Erzeugung von 50 #iger AnaigesIewirkung bei	N-Substituent	6-Punktion	>100	N-Substituent	6-Punktion	ADr₀, rag/kg
Mäusen erforderliche Dosis	Allyl	Keto Hydroxy	>100 1.0	⁺Propargyl	Keto Keto	>100 (Vergiftung»- erscheinungen bei 50) >2Q0
"'"Propargyl Propargyl	Keto Hydroxy	ou7	CycIopropy1methyI	Keto	0.5
Cyolobutylmethyl, CyolobutylmethyJL	Keto Hydroxy		CycIobutylmethyl	Keto	0,0^
	Tabell· JI	von 50 glger Analgesic wirkung bei "'	3'-Methyl-2 -butenyl	Keto	0.7
Zur Erzeugung		Ratten erforderliche Dosis

⁺bekannte Verbindungen

Die neuen Verbindungen zeigen Ihre Brauchbarkeit vor alle« la Form

ihrer Additionssaite eit pharmazeutisch vertrlglleben 8Kuren» wie

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Salz-, Schwefel- und Zitronensäure und sonstiger Art, wie sie in Vielzahl schon auf pharmazeutischem Gebiet bei der Darreichung stickstoffhaltiger Verbindungen üblicherweise benutzt werden. Man wendet die neuen Verbindungen in etwa 0,1 bis 10 rag-Dosie als Antinarkotlkum und in etwa 0,5 bis 50 rag-r©3ie als Anaigeti~ kum an. Als Antinarkotlkum reicht man die neuen Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureaddltlonaealze aus Ampullen oder Fläschchen dar. FUr anaigetische Zwecke kann man sie ebenfalls in Salzform oder auch als freie Base neben dem erwähnten Ampullen- oder Fläschchenanaatz als (nach bekannten pharmazeutischen Verfahren susasnengetiiechte subkutan-, aubllngual oder oral verabreichbare) Tabletten oder als Flüssigkeit, z.B. Sirup oder Elixier, oder als Stuhlzäpfchen «n»*tsen. Die neuen Verbindungen sind also bezüglich Dosierung und Darreichungsform als Kombinationen von Aktivbestandteil und verträglichem Träger weitgehend variabel.

Die nachstehenden Aus ftlhrungsbe !spiele geben nähere Erläuterung für geeignete Herstellungsverfahren.

Beispiel 1

N-(3' -Methyl-2' -butenyl)-lft-hydroxydlnydronoriBorphinon Man erhitzt eine Lösung von I4_fft g liUHydroxydihydronormorphinon und 14,9 g 1 -Brora-jJ-methyl^-buten in 550 ml Dimethylformamid 6 Tage auf 65⁰C, entfernt das Lösungsmittel bei unterdruck und löst den Rückstand in 270 ml Wasser auf. Die entstandene LÖaung wird mit Holzkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Man erhält so 11,9 g Rohprodukt, F. 2*8-250°. das nach üekrietalli-

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sieren aus Chloroform und Methanol bei 265,5⁰C schmilzt. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung der Base in Chloroform erhält man ihr Hydrochloridaalz, F. 264-265°.

Beispiel 2
N-Cyclopropylniethyl-^l^-HYdroxydlhyd ronormo rphlnon

Methode n) Man erhitzt eine Lösung von 1*,^ g 1^-Hydroxydihydronorrnorphinon und 13,5 S Cyclopropylroethylbromid in 550 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 70°, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstandene Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Das ausfallende Produkt wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10,0 g Reinprodukt F.168-170°. Durch Behandeln der Base alt l'S*r*chUseiger ön-SalzsSure

man
erhält'ihr Hydrochloridsalz, das nach Umkrietaiiieieren aus

Methanol bei 27* - 276° schmilzt.

Methode b) Man kocht ein Gemisch aus 28,7 g-Bydroxydihydronormo rphinon, 31,1 g Kthylenglykol, 20,0 g Toluolsulfosäure und 250 ml Benzol unter Umrühren 35 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen giesst man die Benzolschicht ab und verdünnt die Glykolschicht mit 200 ml Wasser und 10 ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak. Das auskristallisierende Acetal wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und aus ltl-Methanol-Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 23,8 g Produkt, F. 311-313°.

Zu einer Mischung aus 15,0 g dieses Acetals in 200 ml Methylenchlorid und 6h s Trläthylamin gibt man im Laufe von 25 Minuten

chlorid eine Lösung von 16 g Cyclopropancarbonsäuren in 100 ml Methylen-

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chlorid zu und erhitzt die enstehende Mischung 5 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird TriäthylaminhydrochlcrJä abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das sieh abscheidende N,0-Dicyclopropylcarbonyl~Derivat schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 219-220°.

Dieses N.O-Dlcyclopropylcarbonyl-Derlvat lässt sich durch Umsetzung mit dem Anhydrid oder dem Kthylester der Cyclopropylcarbonsäure anstelle ihres Chlorids herstellen.

Man verrührt eine 10 g Probe des Cyclopropyloarbonyl-Derlvats in 300 ml Tetrahydrofuran 2* Stunden lang mit 5,0 g Lithlumalurainlumhydrld, erhitzt das entstehende Gemisch eine Stunde unter Rückfluss, kühlt es ab und verdünnt es mit 31 ml Xthylacetftt und anschlJessend mit 500 ml gesättigter, wässriger AmaonlunohlorldlBaung. Naoh

man Entfernung des unorganischen Materials dampft öle Tetrahydrofuran schicht zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton Benzol um. Das so gewonnene cyclische Xthylenacetal des N-ayclopropylmethyl-li-hydroxydlhydronorminona schallzt bei 220-221 Wenn man eine ? g Probe dieses Acetals 2 Stunden auf dem Dampfbad rait 20 ml ln-SalzsSure erhitzt, liefert es unter Hydrolyse N-CvcIoprooy1methv1-1^-hydroxydihydronormorphinon-hydrochlorid, P. ?7U-276°.

Beispiel ? N-Cy c Io bu tv lagthy 1 -1 ft-hyd roxyd Ihydronormo.r phlnon

Methode a) Man erhitzt eine Lösung von lft.^ g l^-Hydroxydihydronori3c»rohi«on und 15 g Oyclobutyimethylbromid in 500 ml

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Dimethylformamid eine Woche lang auf 70°C, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck (50-IOO ran) bei unter 70⁰C und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstehende Lösung klärt man .nit Holzkohle und stellt sie auf den pH-Wert 9 ein. Das auefallende N-Cyclobutylmethyl-lft-hydroxvdihydronormorphinon schmilzt naoh Extraktion mit Chloroform und Umkristallisieren aus Äther bei I5I-I52⁰ undaeln Hydroohloridsa}« bei 256°-258°.

Die gleiohe Verbindung, P. 151-I52⁰ erhält man mit dem Cyclobutylmethylp-toluoleulfonat (hergestellt aus Cyclobutylmethanol und p-Toluolsulfonylchlorid) anstelle des vorstehend benutzten Cyclobutylmethylbroraids.

Methode b) : Man gibt einer Aufschlämmung von 110,5 g l^-Hydroxydihydronortnorphinon in 25OO ml Methylenchlorid und ?8o ml Triathylamin eine Lösung von I06 g Cyclobutancarbonaäurechlorid in 500 ml Methylenchlorid zu (bei auf 20-25°C gehaltener Temperatur), erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Minuten später auf Rückfluss temperatur und kocht es so 5 Stunden. Danach kühlt man es ^ ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es über Natriumsulfatund dampft es zur Trockene ein. Der Rückstand liefert naoh Umkristallisieren aus Benzol und Pentan 138,5 g des bicyclobutaaoarbonylderivate, P. etwa 112° (eers.).

136»7 g dieses Derivata löst man in 200 ml Tetrahydrofuran auf und setzt die Lösung tropfenweise einer Suspension von 3*,2 g Lithluraalurainiumhydrid In 1000 ml Tetrahydrofuran *u, wobei eich das Gemisch bis auf RUckfluastemperatur erhitzt. Nach beendeter Zugabe hält man das Rückflusskochen noch weitere 2 Stunden aufrecht, kühlt dann daa Gemisch ab und gibt ihn: dann zunächst tropfenweise

JJO ml Fthylacetat, danach 30 ml Wasser und schliesslich eine Lösung

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von 53 ς Amnoniumchlorid In 125 ml Wasj er zu. Das entstehende

Gemisch filtriert man, wäscht den anorganischen Rückstand mit Methanol und dampft die vereinigten Filtrate zur Trockene ein. Man erhält so 66 g N-Cyclobutylmethyl-l^hydroxydihydronorTnorphinon, P. 229-231°.

13 g dieses Produktes und 82 g Benzophenon erhitzt man 150 Minuten unter Rückfluss zusammen mit einer Suspansion von (qus 5 g metallischem Kalium) frisch zubereiteten Kalium-t butoxyd in wasserfreiem Benzol, extrahiert das entstehende Gemisch dreimal mit Je 80 ml 3n-Salzsäure, stellt die vereinigten Säureextrakte auf den pH-Wert ofaßd extrahiert sie mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird zur Trockene eingedampft» der dunkle Rückstand mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung vom unlöslichen Teermaterial abgetrennt und eingeengt. Das so erhaltene Produkt, P. 151-152° erweist sich als mit dem produkt nach Methode a) identisch.

Methode c) aemäss Beispiel 2, Methode b) wandelt man dae oyclisehe Kthylenaeetal von liUHydroxydihydrono morphinon mittels CyοIobutanearbonsäurechlorid in die Dieyelobutancarbony1verbindung und diese weiterhin mit Lithiumalüminiurahydrid in das cyclische Sthylenacetal des N-Cyclobutylmethyl-l^-hydroxydihydronormorphinons, P. 167-168°, um. Hydrolyse dieses Acetals mittels verdünnter Salzsäure liefert sein Ifcrdrochlorid, f. 257-258⁰, das mit den» geraäas Methode a) gewonnenen Hydrochlorid identisch ist.

Das vorerwähnte Acetal, F. I67-I68⁰, erhält man auch, wenn man anstelle des Lithiumaluminiumhydrids mit Kaliumborhydrid in Gegenwart von Lithiumchlorid arbeitet.

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Beispiel 4 W~Allyl-l^ _T-hydroxyälhydronorinorphln

Methode a) Zu 6,0 g N-Allyl-lfc-hydroxydlhydronorraorphinon in HQO ml Äthanol gibt man poltionsweise 0,7 g Matriumborhydrio /.υ, rührt das Gemisch 2 Stunden um, engt es dann ein und setzt r au. Das so erhaltene kristalline Produkt schmilzt naoh

Umkristallisieren aus Methanol bei 200 201°,

Methode p) Man gibt einer Suspension von 5 g Lithiumalurainiumhydrld in 600 ml Tetrahydrofuran im Laufe von 30 Minuten eine Lösung von 10,0 g N Allyl· 14. hydroxy dihydro no rmor ph inon zu, rührt das entstehende Gemisch Über Nacht und befreit es dann durch Zugabe von Äthylacetat und danach Wasser von Überflüssigem Hydrid. Aus der organischen Schicht gewinnt man das Produkt, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 200-201° schmilzt.

Beispiel 5

N~(?^f -Methyl-2* -butenyl)-lM-hydroxydihydronormorphinon->bioxalat Oemäss Beispiel 1 hergestelltes N-O'"Methyl-2¹-butenyl)-l4-hydroxydlhydronorraorphlnon wird geraäss Beispiel 4, Methode b) mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert und* ansohliessend alt einer Oxalsäurelösung in Aceton behandelt. Das so gewonnene Bioxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Methanol bei 179-180°.

Beispiel 6

N-Proparpyl^lU-hydroxydlhydronormorphln-hydrochlorld ■Man reduziert geoäss Beispiel 4 , Methode a) M-Propargyl-l4-hydroxydihydronormorphinon, P. 256-257°, mit Natriui*borbydrid jsur entsprechenden Morphinbase und wandelt diese in Ihr Rydrochloridealz um, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 223-224° schmilzt.

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tn Mhnllcher Weise stellt man N-(2-Bu<1<φ1)·14-hydroxydihydronorioorphin durch Reduktion von N--(2 -OutHyI)-It-hydroxyd!hydronormorphinon mittels Natriumborhydrid her. Das Morphinon seinerseits get Ir nt man geraues Beispiel 1 durch Umsetzen von lH-Hydroxy» dihydrSftoVphlnon mit l-Brom-2-buti ι in Dimethyl formamid«

Beispiel 7 N-Cyclopropyliaethyl-lt'-'hydroxydlhydronortiiorphln

Das gemäss Beispiel 2 hergestellte N-Cyclopropylmethyl-l^-hydroxydihydronomorphinon wird gemäes Beispiel 4, Methode a) mit Natrium- A

borhydrid zur entsprechenden Morphinverbindung reduziert, die nach Umkristallisieren aus Mithanoi bei*217-218° schmilzt.

Beispiel 8 M-Cyclobutylnethyl-lfr-hydroxydlhydrenornorphln

Methode a) Einer Mischung aus 83,8 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 8j,8 g Cyolobutylca>«b©njlohlorid in 2000 ml Methylenchlorid gibt mm 101 g Triethylamin zu, kocht das entstehende Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, extrahiert mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockene ein. Den Rückstand löst man In 630 al Tetrahydran auf und gibt die entstehende Lösung ™

langsam einer Suspension von 38 g Llthlumalumlnlumhydrld in 3000 ml Tetrahydrofuran zu. Da» Oealsch wird über Nacht gerührt, mittels Xthylacetat von überschüssigen Hydrid befreit und In üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch s*n 65,0 g Produkt erhält, das aus Methanol-Aceton uakrlstalllslert bei 230,5° echini let.

Methode b) Man reduziert gemüse Beispiel 3 hergestelltes N-Cyclobutylmethyl-l^-hydroxydihydronormorphinon gemass Beispiel 4, Methode a) mit Natriumborhydrid In Äthanol und erhält ein Produkt,

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das mit dem gemäss vorstehender Methode a) hergestellten identisch ist.

Methode c) l*uHydroxydihydrononeorphinon wird gemäes Beispiel 1 mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Morphin reduziert, dae sich durch Behandlung mit Cyclobutylmethylbromid gemass Methode b) In das N-substltuierte Produkt umwandelt, das mit dem Produkt von Methode a) identisch 1st und auch bei 230,5° schmilzt.

Beispiel 9 N-Propyl-14~hydroxydlhydronoraiorphln«-hydroohlorld

Man erhitzt eine Mischung aus 28,7 g 1 ^-Hyd roxyd ihyd ronormorphinon, 15,0 g n-Propylbromid und 150 ml Dimethylformamid 5 Stunden auf dem Dampfbad, dampft die entstehende "Lösung zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser aus, stellt die Lösung mit konzentriertem wässrigen Ammoniak auf den pH-Wert 9 ein und extrahiert sie mit Chloroform. Etwas nicht umgesetztes 1*-Hydroxydihydronorraorphinon bleibt ungelöst und wird an dieser Stelle beseitigt. Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Die reine Base schmilzt bei 151⁰ . Ein Teil von ihr wird weiterhin sum Hydrochlorideair gereinigt, das aus Methanol-Aceton umkristallislert bei 219-222° schmilzt.

6,15 g dieses N-Propyl-lft-hydroxydihydronoraorphlnone wird gemäßs Beispiel k, Methode a) mit 1,1g Watriumborhydrid in Äthanol zur entsprechenden Morphinbase, ρ. 2}i»-236°, reduziert, die In ihr Hydrochloridsalz umgewandelt wird, welches nach Uakrlstallisiersn aus Methanol-Aceton bei 281-282° schmilzt.

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Claims

I W*H "IW)MV JfW T67Ü616 P ^a t G[Ά t ma ,jjijs J^ JE J^LSLiU

1) Verfahren »ar Herstellung von. N-subsfcituierten dihydronormorphinverbindungen der Formel

Hydroxy~

in der entweder

Z ein Sauerstoffatom und Y einen Cyclopropyl-_r Cyclobutyl-

oder 2-Methyl-l"propenyi-Rest
oder ζ die C^jj-Gruppe und Y dasselbe wie vorstehend oder einen

Vinyl-, Äthyl-, Kthinyl- oder Methyl£thinyl-Rest bedeuten , sowie deren pharmaseutieoh verträgliche Salze , dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Morphinverbindung der Formel LL

mit Z in obiger Bedeutung mit einem Substitutionsmittel der Formel

Y-CH₂-X

in der X ein Halogenatora, den γ - CH^-HuIf at rest oder den Rest einer Aryl- oder Alkylsulfonatgruppe bedeutet, oder mit dessec oxidierter Form der Formel

in der X ein Halogenatom oder den Rest einer Ester« oder Anhydrid gruppe bedeutet, und Y obige Bedeutung hat, alkyliert,

b) das so erhaltene Produkt reduziert, um jede am Stickstoffatom hängende CarbonylfC=O)-Gruppe in eine Methy1On(CH₂)-Gruppe umzuwandeln und jegliches an der 3-OH-Gruppe hängende Sibftitutionsmittel zu beseitigen,

c) danach jede etwa an der 6-Ketogruppe vorhandene Schutsgruppe beseitigt,

d) im Falle von Y gleich Cyclopropyl, Cyelobutyl oder 2-Methyl-l-propenyl gewtinschtenfalls jede S-OH- Gruppe zu einer 6-Keto-Gruppe oxydiert,

e) und gewtinschtenfalls die pharmazeutisch verträglichen Sal«e vorstehender Verbindungen herstellt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daes man das Substitutionsmittel in seiner oxydierten Form verwendet und den Reduktionssohritt b) mffe Hilfe von Llthiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid durchführt,

3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppe an der 6-Ketofunktion ein cykllschee Äthylanacetal verwendet, das durch saure Hydrol; si.* entfernt wird.

4) Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die 6-OH-Gruppe mit Hilfe von Kalium-tbutoxyd und Benaophenon oxydiert.

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