DE2735570C2 - Isomere Terpenphenoxyalkylamine und pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Isomere Terpenphenoxyalkylamine und pharmazeutische Zubereitung

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DE2735570C2 DE2735570A DE2735570A DE2735570C2 DE 2735570 C2 DE2735570 C2 DE 2735570C2 DE 2735570 A DE2735570 A DE 2735570A DE 2735570 A DE2735570 A DE 2735570A DE 2735570 C2 DE2735570 C2 DE 2735570C2
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Description

In der DE-OS 2515383 sind Terpenphenoxyalkylamine der allgemeinen Formel beschrieben:
R4
-R2
O —CH2- CH-(CHj)n-N Ri
(D
wobei η = 0, 1 oder 2, R1 ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen odereine OH-Gruppe ist, während R2 und R3jeweils ein Η-Atom oderein linearer oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyäthylrest und R4 ein Terpenrest, ein 2-Isobornyl- (a) oder 5-Camphyl- (b) oder 2-Norbornylrest (c)
(5)
(b)
(2)
(C)
in Exo- oder Endokonfiguration in Ortho-, Meta- oder Paraposition in bezug auf die Ätherfunktion ist, während R5 und R6 jeweils ein Η-Atom oder einen gesättigten oder ungesättigten verzweigten oder linearen niedern Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, Cl, Br, J, F darstellen.
Insbesondere ist im genannten Stand der Technik
R1 ein Η-Atom oder eine OH-Gruppe, η gleich 0 oder 1, R: ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder ein Isopropylrest oder ein Hydroxyäthylrest -CHiCH2-OH und
R5, R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, insbesondere Cl oder Br, oder ein Methylrest in der Position 4 oder 5 des Phenolkerns.
Diese Aminoiither besitzen insbesondere bakteriostatische und bakterizide Eigenschaften gegenüber Gram-Positiv- und Gram-Negativ-Keimen und sind als Antiinfektionsmittel verwendbar. Sie besitze;.· gleichzeitig gefäßerweiternde und kardiovaskuläre Eigenschaften. Sie können in Form von Basen oder Salzen von physiologisch annehmbaren nichttoxischen Säuren oder in Form von quaternären Ammoniumsalzen verwendet werden. Sie besitzen jedoch keine betasympatholytischen Eigenschaften, wie anhaiiu von Vergleichsversuchen ermittei'. wurde.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind spezielle Terpenphenoxyalkylamine, die Isomeren 1-Isopropylamino-3-[2-(2-norbornylexo)phenoxy]-2-propanol der Formel
•n
sy ti
■1 mi
IS
f.
OCH2-CH-CH2-NH-CH:
und l-IsopropyIamino-3-[2-(2-norbornylendo)phenoxy]-2-propanol der Formel
/CH3 OCH2 CH-CH3-NH-CH^
I Vh,
OH
ebenso wie deren Additionssalze mit physiologisch annehmbaren (nichttoxischen) Säuren, insbesondere ihre Hydrochloride. Überraschenderweise besitzen diese Isomeren zusätzlich zu den bereits erwähnten Eigenschaften der Terpenphenoxyalkylamine eine stark zeitverlängernde betablockierende betasympatholytische Wirkung. '5
Diese erfindungsgemäßen Aminoäther können durch Kondensation eines AIkalimetall-2-(2-norbornylexo- oder endo)phenolats mit Epichlorhydrin zur Bildung des Derivats 2-(2-Norbornylexo- oder endo)-l-phenoxy-2,3-epoxypropan und durch Reaktion des letzteren mit isopropylamin entsprechend dem allgemein beschriebenen Verfahren in der DE-OS 2515 383 hergestellt werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
l-lsopropylamino-3-[2-(2-norbornylexo)phenoxy]-2-propanol
In einem mit einem Stickstoffstrom gespülten Dreihalskolben werden eingeführt: 24,5 g (0,13 Mol) 2-(2-Norbomylexo)phenol (L. A.Kheifits und A. E. Gol'Dovskii, Zh. Obshch. Khim., 1963, S3, 2048), 350 cm5 wasserfreies Toluol und 3 g (0,13) metallisches Natrium.
Bis zur Beendigung der Freisetzung von Wasserstoff arbeitet man unter Rückfluß, dann entfernt man das Lösungsmittel durch Unterdruck und nimmt den Rückstand durch 250 cm3 Tetrahydrofuran auf. Man fügt 24 g (0,26 Mol) Epichlorli/drin zu und erhitzt unter Rückfluß während 6 h. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trockne? und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält auf diese Weise 25 g 2-(2-N.orbornylexo)-l-phenoxy-2,3-epoxypropan in Form eines Öls.
Man löst i5 g (0,06 Mol) des vorstehe *den Produktes in 50 cm3 Isoproylamin. Nach 4 Tagen wird der Aminüberschuß mit Hilfe von Unterdruck verdampft, wonach mit Äther extrahiert wird. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird die Ätherphase durch Chlorwasserstoffsäure gesättigt.
Der gebildete Niederschlag wird reichlich mit Äther gewaschen und dann aus einer Azeton-Äthanolmischung (3/2) kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 16 g des gewünschten Produktes in Form des Hydrochlorids, Schmelzpunkt 189 bis 191° C.
Analytische Eigenschaften
Analyse für CH30ClNO2 (Molekulargewicht 339)
CV. H% NV.
Berechnet 67,25 8,84 4,12
Gefunden 67,20 8,82 3,83
Infrarot-Spektrum
In Dispersion in KBr ergeben sich folgende chakteristische Banden;
Φ
- NH2 2795 cm' 1585 cnV1
- OH 3300 cm1
- aromatischer Ring 1600, 1500, 750 cm'1
- Ätherbindung 1245 cm1, 1045 cm'1
Magnetische Kernresonanz
In Lösung in DMSO d6 (deuteriumhaltiges Dimethylsulfoxid) ergibt sich hauptsächlich in bezug auf HMDS
- Norbornyl 1,3 ppm
- Isopropylmethyl 1,2 ppm (Dublett)
- Methin 4,2 ppm
- aromatische Protonen 6,9 ppm
!M Beispiel 2
iß l-Isopropylamino-3-[2-(2-norbomylexo)phenoxy]-2-propanoI
■ > 5 In einen mit einem Stickstoffstrom gespülten Dreihalskolben mit einem Volumen von 11 führt man 200 cm3
;; wasserfreies Toluol und 3,45 g (0,15 Mol) metallisches Natrium ein. Man erwärmt unter Rückfluß und starkem
:■-: Rühren und setzt dann langsam 28,24 g (0,15 Mol) 2-(2-Norbomylendo)-phenol [L. A.Kheifits, A. E. GoFDov-
:s skii, J.Org.Chem., U.R.S.S. 1969, 5, (10), 1745-1748] zu. Bei diesem Zusetzen erwärmt man noch eine weitere
f§ Stunde, entfernt das Lösungsmittel durch Unterdruck und nimmt den Rückstand durch 200 cm3 Tetrahydrofu-
ß; ίο ran auf. Dann setzt man 27,75 g (0,3 Mol) Epichlorhydrin zu und erwärmt unter Rückfluß während 3 h. Man ent-
rjß fernt das Lösungsmittel durch Verdampfen und nimmt den Rückstand durch Äther auf, filtriert den unlöslichen
> Teil über Kieselgur und wäscht die organische Phase reichlich mit Wasser. Man trocknet die ätherhaltige Schicht
H und entfernt den Äther durch Verdampfen, um 32 g 2-(2-Norbornylendo)-l-phenoxy-2,3-epoxypropan in Form
'£ eines Öls zu erhalten.
f.y. 15 Dann löst man 15 g (0,06 Mol) dieses Produkts in 50 cm3 Isopropylamin und läßt die sich ergebende Lösung !,"i während 3 Tagen bei Umgebungstemperatur stehen. Man verdampft den Aminüberschuß durch Unterdruck £? und extrahiert dann mit Äther. Die ätherhaltige Phase wird nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit gasförjy'i miger ChlorwasserstofTsäure gesättigt. Der auf diese Weise gebildete, aus Azeton kristallisierte Niederschlag
ergibt 9,3 g des gewünschten Produktes in Form des Hydrochloride, Schmelzpunkt 162 bis 164° C.
20
; * Analytische Eigenschaften
Analyse für C19H30ClNO2 (Molekulargewicht 339)
C % H "■. N %
Berechnet 67,25 8,84 4,12
Gefunden 67,26 8,84 3,93
Infrarot-Spektrum
In Dispersion in KBr ergeben sich folgende charakteristische Banden:
- NH2 2795 cm 1560 cm1
- OH 3300 cm"1
- aromatischer Ring 1600, 1500,
- Ätherbindung 1250 cm"1, 1060 cm1
755 cm·1
Magnetische Kernresonanz
In Lösung in deuteriumhaltigen Chloroform ergibt sich hauptsächlich in bezug auf TMS
- Norbornyl 1,3 ppm
- Isopropylmethyl 1.45 ppm (Dublett)
- Methin 4,6 ppm
- aromatische Protonen 7 ppm.
Toxikologische Eigenschaften
Die akuten Toxizitäten der erfindungegemäßen Verbindungen wurden bei männlichen Mäusen CDI (Charles River) durch intravenöse und orale Verabreichung bestimmt. Die DL>o-Werte wurden nach 3tägiger Beobach-55 tung nach der Methode von Reed, J. J. und Muench, H. (Am. J. Hy. 27 4??, 1938) berechnet.
Die erhaltenen DLjn-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
Beispiel akute Toxizität bei der Maus mg/kg
DU oral
intravenös 800
1 60 675
2 62
Die beiden Substanzen sind in Bezug auf die Maus wenig toxisch.
Pharmakologische Eigenschaften
I. Belasympatholytische Eigenschaften
Die betasympatholytischen Eigenschalten der beiden erfindungsgeniüßen Verbindungen wurden beim nichtanästhesierten Kaninchen auf venösem und oralem Weg ge/.eigl.
Die Technik besteht darin, den durch die Produkte gegenüber Tachycaidie atisgcublcn Antagonismus /u bestimmen, wobei die Tachycardie bei dem wachen Kaninchen durch ein sympathostimulierendes Mittel, Isoproterenol, das in einer Dosis von 0,010 mg/kg intravenös verabreicht wird, hervorgerufen wird. Das Tier wird in einein Kastn zum Ruhighalten angeordnet und man untersucht mit dem Katheter die Randvene des Ohrs. Sein Elektrokardiogramm wird durch zwei Elektroden aufgenommen, die in Dll-Abteilung implantiert und mit einem telemetrischen Sender verbunden sind. Ein mit einem Empfanger gekoppelter Polygraph zeichnet gleichzeitig das Elektrokardiogramm und den Herzrhytmus durch Integration von Wellen R auf.
Man sichert vorher die Stabilität und die Reproduzierbarkeit der Isoprenalintachycardie und verabreicht die zu untersuchenden Substanzen. Im Falle der intravenösen Verabreichung der Produkte wiederholt man dann die lsoproterenolinjektion 5 min nachher und dann alle 15 min bis zur Rückkehr der Tachycardie mit ihrer ursprünglichen Intensität. Wenn die Produkte oral verabreicht werden, wiederholt man die Injektionen des Betastimulanz 15, 30, 45, 60 min und dann 2, 3, 5, 24 und 48 Stunden später.
Die betasympatholytische Aktivität wird ais maximale Abnähme der durch !soprotcrep.c! induzierten Tachycardie in Prozent ausgedrückt. Die Gesamtdauer der Wirkung ist gleichzeitig vermerkt.
Die nachfolgende Tabelle faßt die mit den erfindungsgemäßen Produkten erhaltenen Resultate zusammen.
A. Verabreichung auf venösem Wege
Beispiel Dosis maximale Inhibition der
mg/kg/i. v. Tachycardie (in %)
Dauer der Inhibitionswirkung
0,1
0,3
0,5
24 67 54 86
etwa 50 min etwa 2 h 30 min über 2 h über 2 h
0,5
1
20 67
etwa 40 min etwa 4 h
B. Verabreichung auf oralem Wege
Beispiel
Dosis
mg/kg/oral
maximale Inhibition in der Tachycardie (in %)
9 40
17,5 73
35 88
75 80
150 82
17,5 64
35 60
75 80
150 81
Dauer der Inhibitionswirkung
mehr als 3 h etwa 24 h etwa 48 h etwa 48 h mehr als 48 h
etwa 24 h etwa 48 h etwa 48 h etwa 48 h
Die beiden erfindungsgemäßen Produkte üben daher starke betasympatholytische Wirkungen von bemerkenswerter Dauer sowohl bei intravenöser als auch bei oraler Verabreichung aus.
2. Koronardilatatorische Wirkungen
Die koronardiiatatorischen Wirkungen der erfindungsgernäBeri Verbindungen werden am Herzen des Kaninchens mit einer Technik bestimmt, wie sie bei Langendorff (Arch.Ges. Physiol., 61,201,1895) beschrieben ist Bei dieser Technik enthält die Überlebensflüssigkeit, die das Herz durchströmt, 0,5 U.I/1 Posthypophyse, um nermanent eine leichte Vasokonstriktion des Herzkranzgefaßnetzes aufrechtzuerhalten. Die zu untersuchenden
Substanzen werden in Höhe der Aorta in einer Menge von lern' in einer Minute verabreicht. Die Ergebnisse sind in prozentualer Änderung der Koronarleistung nach Injektion des Produktes in bezug auf die uniangliche Leistung ausgedrückt, wobei die Leistung durch Integration der Frequenz von Tropfen von Überlebensflüssigkeit gemessen wird, die das Herz nach llindurchgang durch die Koronargefaße verläßt.
Die mit dem Produkt von Beispiel 1 erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Dosis
mg/1		 Änderung der Koronarleistung
in %		 Duuer der Wirkung
in min
0,003 r 13 3
0,010 + 57 3
0.030 + 133 15
0,100 + 225 9
Die Substanz von Beispiel 1 übt starke koronardilatatorische Effekte aus, deren Intensität und Dauer sich deutlich mit den Konzentrationen steigert.
3. Spasmolytische Aktivität
Die spasmolytischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Substanzen werden mit Hilfe der in Magnus, R.
(Archües. Physiol., 102, 123, 1904) beschriebenen Technik an dem isolierten Duodenum der Ratte gezeigt. Die spasmolytischen Neuirope verhindern Kontraktionen des Organs, hervorgerufen durch Acetylcholin, während die Muskulotrope den durch Bariumchlorid hervorgerufenen Spasmen vorbeugen. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Resultate, ausgedrückt in wirksamer Konzentration bei 50 % (Ce50) in mg/1.
Beispiel Spasmolytische Aktivitäten auf das isolierte Duodenum
der Ratte - CE<,, mg/1
neurotrop muskulotrop
(gegen Acetylcholin) (gegen BaCI.)
^ 1 0,18 0,15
2 0.30 0.04
Die beiden erfindungsgemäßen Produkte besitzen starke neurotrope und muskulotrope spasmolytische Eigenschaften.
Therapeutische Verwendung
Aufgrund ihrer starken und langandauernden beta-adrenolytischen Wirksamkeit, verbunden mit vasodilatutorischen und spasmolytischen Eigenschaften, können die erfindungsgemäßen Produkte in der Humantherapie auf allen Gebieten der Anwendung von Betasympatholytika, insbesondere gegen verschiedene Störungen des Herzrhythmus und beispielsweise als Mittel gegen Symptomenkomplexe der Angina pectoris (Antiangorikum) und Antihypertensorikum verwendet werden. Ferner kann es gleichzeitig als Antispasmodikum verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver, Zäpfchen, injizierbaren Ampullen oder trinkbaren Tropfen, jeweils einheitliche Dosen der Verbindungen zwischen 10 und 200 mg enthaltend, zubereitet und täglich in Mengen von 20 bis 1200 mg verabreicht werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l-Isopropylamino-3-[2-(2-norbomylexo)phenoxy]-2-propanol und
l-Isopropylamino-3-[2-{2-norbornylendo)phenoxy]-2-propanol
sowie ihre Additionssalze mit physiologisch annehmbaren Säuren.
2. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz wenigstens ein Terpenphenoxyalkylamin gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
DE2735570A 1976-08-10 1977-08-06 Isomere Terpenphenoxyalkylamine und pharmazeutische Zubereitung Expired DE2735570C2 (de)

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