JPS5940132B2 - ベ−タ交感神経遮断剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−イングロビルアミノー３−（２’（ノルボ
ルニルエキソ）−フェノキシクーフロパン−２−オール
および１−イソプロピルアミノ−３−〔２′−（ノルボ
ルニルエンド）−ノエノキシ〕−プロパンー２−オール
、すなわち式 （この式においてＲ２は水素原子、Ｒ３はイソプロピル
基、Ｒ３はノルボルニル基、Ｒ５およびＲ６は水素原子
である） で表わされる化合物の異性体、その薬理的に受容できる
非毒性の酸付加塩および第４アンモニウム塩のうちの一
つを含むベータ交換神経遮断剤に関するものである。

本発明の１−イングロビルアミノー３− （２’ −（
ノルボルニルエキソ）−フェノキシ〕−プロパンー２−
オールは構造式 で表わされ、１−イングロビルアミノー３−（２’（ノ
ルボルニルエンド）−フェノキシ〕−プロパンー２−オ
ールは構造式 で表わされるアミンエーテル化合物である。

意外にもこれらの異性体は、テルペノフェノキシアルキ
ルアミン化合物のこれまで知られている性質に加えて、
非常に長時間にわたってベータ抑制性（ｂｅｔａｂｌ
ｔｅ ）またはベータ交感神経遮断性ｏｑｕｅｎ （ｂｅｔａｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｔｉｑｕｅ ）を有す
ることが見出された。

この新規アミノ−エーテル類は、主要特許に記載された
一般的方法に従って、アルカリ金属の（ノルボルニル−
２エキソまたはエンド）−２７エネートとを縮合させて
（ノルボニル−２エキソまたはエンド）−２フェノキシ
−１エポキシプロパン−２・３を形成させ、この化合物
をイソプロピルアミンと反応させることによって製造す
ることができる。

次に、本発明を実施例によって説明するがそれに限定さ
れるものではない。

実施例 １ ■−イソグロビルアミノー３−（２−（ノルボルニルエ
キソ）−フェノキシ−プロパン−２−オール 窒素ガス流が導入されている三つ首フラスコ中に（ノル
ボルニル−２エキソ）−２フエノール（Ｌ−Ａ、Ｋｈｅ
ｉｆｉｔｓ 、Ａ、 Ｅ Ｇｏｌ’ Ｄｏｖｓｋｉｉ
、 ＺｈＯｂｓｈｃｈ Ｋｈｉ ｍ、 、１９６３．
３３．２０４８）２４．５２（０，１３モル）、無水ト
ルエン３５０ｄおよび金属ナトリウム３Ｐ（０，１３モ
ル）を導入した。

水素の発生がなくなるまで、その反応混合物を還流しな
がら保持し、ついで減圧下でその溶媒を加熱し、テトラ
ヒドロフラン２５０ｉによりその残留物を回収した。

その溶液にエピクロルヒドリン２４Ｐ（０，２６モル）
を加え、還流下、６時間加熱した。

エーテルで抽出し、その有機層を水で洗浄し、乾燥およ
び溶媒を蒸発させた。

その結果、油状の（ノルボルニル−２エキソ）−２−フ
ェノキシ−１エポキシプロパン−２・３２５２が得られ
た。

前記生成物１５Ｐ（０，０６モル）をイソプロピルアミ
ン５０ｉに溶解した。

４時間接触させた後、減圧下で過剰のアミンを蒸発させ
、エーテルで抽出した。

水で洗浄し、乾燥した後、そのエーテル層をガス状の塩
酸で飽和した。

形成された沈殿物をエーテルで十分に洗浄し、ついでア
セトン−エタノール（３／２）混合物中で再結晶した。

このようにして、塩酸塩の形で目的生成物１６ノが得ら
れた。

ｍｐ：１８９−１９１℃。

分析結果 Ｃｌ９Ｈ３ｏＣＩＮＯ２（分子量３３９）として分析Ｃ
％ ８％ Ｎ％ 計算値 ６７．２５ ８．８４ ４．１２実験結果
６７．２０ ８．８３ ３．８３赤外線スペクトル ＫＢｒ 中に分散することによるそのバンド特性は次の
通りである。

一■ＮＨ２７９５ｃｎＬ’ 、 １５８５ＣｒｌＬ’−
ＯＨ３３００ｃｒＩＬ−１ −芳香族環 １６００．１，５００．７５０ｃ１ｒＬ
’エーテル結合 １２４５ｃｒｆＬ ’、１０４５ｃＩ
ｒＬ ’核磁気共鳴 り、Ｍ、Ｓ、０． ｄ６（重水素化されたジメチルスル
ホキシド）の溶液により、Ｈ，Ｍ、Ｄ、 Ｓ、に対して
主として次の事が明らかとなった。

ノルボルニル １．３ ｐｐｍ メチルイソプロピル １．２ ｐｐｍ （二重線）メチ
ン ４．２ｐｐｍ 芳香族性水素 ６．９ｐｐｍ 実施例 ２ １−イソプロピルアミン−３−（２’−（ノルボルニル
エンド）−ノエノキシ〕−フロパンー２−オール 窒素ガスを導入している１リツトルの三つ首フラスコ中
に、無水トルエン２００ｄおよび金属ナトリウム３．４
５Ｐ（０，１５モル）導入した。

激しくかきまぜながら、還流下で加熱し、ついで（ノル
ボルニル−２エンド）−２フエノール（Ｌ、Ａ。

Ｋｈｅｉｆｉｔｓ、Ａ、Ｅ ＧＯＬ’Ｄｏｖｓｋｉｉ
Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、 、Ｕ、Ｒ，Ｓ、Ｓ、１９６９．５、（１０
）、１．７４５−１７４８）２８．２４２（０，１５モ
ル）をゆっくりと加えた。

添加後さらに一時間、さらに加熱し、ついで減圧下その
溶媒を加熱し、テトラヒドロフラン２００ｄにより残留
物を回収した。

つぎにそれにエピクロルヒドリン２７．７５Ｐ（０，３
モル）を添加し、還流下で３時間加熱した。

その溶媒を蒸発して除去し、その残留物をエーテルで抽
出回収した。

“′セライト“上で不溶性の化合物を沢過し、有機層を
水で十分に洗浄した。

そのエーテル層を乾燥し、蒸発してエーテルを除去した
後、 油状の（ノルボルニル−２エンド）−２フェノキ
シ−１エポキシグロパン−２・３が３２１得られた。

ついで、この反応生成物１５Ｐ（０，０６モル）をイソ
プロピルアミン５０ｆｆｌ中に溶解し、その溶液を室温
で３日間放置した。

過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、ついでエーテルで抽
出した。

水洗および乾燥したそのエーテル層はガス状の塩酸で飽
和させた。

かくして、アセトンで再結晶された沈殿物は塩酸塩の形
の目的生成物９．３′ｉ？であった３ｍｐ１６２−１６
４°Ｃ０ 分析結果 Ｃ１，Ｈ３ｏＣＩＮＯ２（分子量３３９）として分析Ｃ
％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値 ６７．２５ ８，８４ ４．１２実験結果
６７．２６ ８，８４ ３．９３赤外線スペクトル ＫＢｒ 中に分散することによるそのバンド特性は次の
とおりである。

■ ＮＨ２２７９５ＣＩＩＬ ’、１５６０ｃｒＩＬ ’Ｏ
Ｈ３３００ｃｆｆＬ ’ 芳香族環 １６００．１５００．７５５（Ｉｍ ’エ
ーテル結合 １２５０ｃＩｒＬ ’、１０６０ｍ ’
核磁気共鳴 重水素化されたクロロホルム溶液により、ＴＭＳに対し
て主として次の事が明らかとなった。

ノルボルニル １．３ ｐｐｍ メチルイソプロピル １．４ ｓ ｐｐｍ （Ｙ１重線
）メチン ４．６ｐｐｍ 芳香族性水素 ７ｐｐｍ 毒物学的性質 本発明による化合物の急性毒性が静脈注射および経口方
法によって雄のハツカネヅミＣＤＩ（Ｃｈａｒｌｅｓ
ＲＩＶＥＲ）にライて測定サレタ。

ソノＤＬ ５０は３日間の観察後に、リード、ジエ、ジ
エ（ＲＥＥＤ、Ｊ、Ｊ）およびミュンク、エッチ（ＭＵ
ＥＮＣＨ，Ｈ，）の方法（Ａｍ、Ｊ、Ｈｙ、２７．４９
３．１．９３８ ）によって測定された。

その結果得られたＤＬ５０は下記の表中に示されている
。

これら二種の化合物はハッカネヅミにおいて毒性の比較
的少ない物質である。

薬理学的性質 １、ベータ交感神経遮断性 本発明の二つの化合物のベータ交感神経遮断性が静脈注
射および経口により麻酔されていない兎について測定さ
れた。

その方法は、０．０１０ｍｔｉＺ／に９ ｉ、 ｖ の
服用量で投与された交感神経興奮剤、イソプロテレノー
ルによる試験されている兎の脈博頻度に対するその生成
物の対抗訓練を評価することからなる。

その動物は固定箱の中に入れられ、耳の縁の静脈に導尿
管が挿入される。

その電気心動図は、誘導ＤＩＩ に植付けられ、測距
儀発信器に接続された２個の電極によって採取される。

受信器に連結されたポリグラフは心電図および波動Ｒの
積分による心臓のリズムを同時に記録する。

イソプレナールの脈博頻度の安定性および生殖性をあら
かじめ確かめておき、試験物質を処理する。

生成物の処理（静脈注射）の場合には、５分毎にイソプ
ロテレノールの注射を繰返し、ついで最初の強さの脈搏
頻度に回復するまで、１５分毎に繰り返す。

その生成物が口紅による方法で投与される時には、ベー
タ興奮剤の注入を１５．３０．４５．６０分に繰り返し
行い、ついで２．３．５．２４および４８時間後に繰り
返す。

そのベータ交感神経遮断性はイソプロテレノールによっ
て生ずる脈博頻度に対する最高の減少度を％によって表
わされる。

同時に、その結果の接続性についても記録する。

下記の表は本発明による生成物から得られた結果の大略
である。

本発明の２つの生成物はベータ交感神経遮断性効果を有
し、特に経口方法によるよりも静脈への投与により特に
著しい持続性を有する。

特開昭５０−１．５１８５６号公報に開示されている公
知の化合物、特にその実施例９に記載されている１−イ
ソプロピルアミノ−３−〔２′−（ノルボルニル）−４
’・５′−ジメチルフェノキシ〕−２−プロパツールと
比較して本発明の実施例１および２の化合物は極めて毒
性が少なくかつ優れたベータ交換神経遮断作用を有して
いることを次表に示す： ２、動脈弛緩活性（Ｃｏｒｏｎａｒａｄｉｌａｔａｔｒ
ｉｃｅｓ ）本発明の化合物の動脈弛緩活性はランケン
ドルフ、オー（ＬＡＮＧＥＮＤＯＲＦＦ’、０）の方法
による兎の心臓によって証明された（Ａｒｃｈ。

Ｇｅｓ 、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、、庄１．２０１．１８９
５）。

この方法によれば、心臓に持続注入した存在する液体は
、動脈血管網の僅かな血管収縮を永久に持続させる下垂
体後葉０．５Ｕ、Ｉ／ｌ を含有する。

その試験生成物は１分間に１ｃＩＩｌＯ量で動脈注射に
より投与される。

その結果は最初の排出量に対する注射後の動脈排出量の
変化割合％で表わされ、その排出量は心臓から排出後動
脈線を通った液滴の頻度の積分により測定される。

実施例１の生成物により得られた結果は下記表中に示さ
れている。

実施例１の化合物は動脈弛緩作用を示し、その強度およ
び持続性は特にその濃度と共に増加する。

３、鎮痙活性 本発明の鎮痙活性はネズミから分離された十二指腸に対
するＭＡＧＮＵＳ 、 Ｒ，（Ａｒｃｈ 、 Ｇｅｓ
。

Ｐｈｙｓｉｏｌ ０．１０２．１２３ １９０４）の方
法によって証明されたＪ９向神経性鎮痙剤はアセチルク
ロリンによって引き起される組織の痙れんを抑制する一
方筋肉性の鎮痙剤は塩化バリウムによって生ずる痙れん
を予防する。

下記の表はｍ９／１５０％（ＣＦ２Ｏ）の有効濃度によ
り実験された結果の大略である。

本発明の化合物は向神経性および筋肉性に対して同時に
強力な鎮痙性を有する。

治療への利用 血管拡張および鎮痙性とともに重要なそして非常に持続
性のある抗アドレナリン性であることを考慮すれば、本
発明の生成物は、ベータ交感神経遮断剤の適用範囲内で
、特に心臓のリズムについての種々のトラブルに対し、
そして例えば抗アンギナ剤（ａｎｔｉａｎｇｏｒｅｍ）
および抗高血圧剤として、治療に用いることができる。

同様にそれは抗痙れん剤として用いることができる。

本発明の化合物および薬理学的に許容されるそれらの塩
類は錠剤、糖剤、ゼラチン嚢、カシェ−１坐薬、注射ア
ンプル、飲料薬等の形で投与され、その際、ガレノスの
形および化合物で、その単一の服用量は１０と２００■
の間からなり、従って日常の薬用量は２０から１２００
労にすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１−イングロビルアミノー、３−（２’（ノルボルニ
   ルエキソ）−フェノキシクーフロパン−２−オール、■
   −イングロビルアミノー３−〔２′−（ノルボルニルエ
   ンド）−ノエノキシ〕−フロパンー２−オール、および
   薬理的に受容できる非毒性のそれらの酸付加塩および第
   ４アンモニウム塩のうちの一つを含むことを特徴とする
   ベータ交換神経遮断剤。