CH628018A5 - Verfahren zur herstellung von aralkylaminen. - Google Patents

Description

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mei

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aralkylaminen der For-

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Aralkylaminen der Formel

h

(I)

und deren Säureadditionssalze ein- oder mehrbasischer physiologisch verträglicher Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass io man einen Benzaldehyd der Formel R'-CHO mit einem Amin der Formel H2N-R2 umsetzt, worauf die erhaltene Schiffsche Base zum Benzylamin reduziert wird, wobei in den Formeln R1 ein substituierter Phenylrest ist, der als Substituenten 2 bis 4 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4, zu- 15 sammen jedoch nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wobei etwa in p-Stellung stehende Alkyl-Substituenten von wenigstens einem anderen Alkylrest durch ein Ring-C-Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Halogenatome oder Nitrogruppen enthält, wobei etwa vorhandene Fluor-Substituenten in p-Stel- 20 lung angeordnet sind und, wenn 2 Halogen-Substituenten vorhanden sind, diese nur in o-Stellung angeordnet sind, wobei die p- und o-Stellung jeweils auf die substituierte Aminome-thylengruppe bezogen sind, und

R2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 25 10 Kohlenstoffatomen, jedoch mindestens 4 in einer Kette, ist, wobei die Kette in Form einer ununterbrochenen oder einer durch ein Äthersauerstoffatom unterborchenen und/oder einer durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylkette vorliegt und wobei 30

a) etwaige Verzweigungen in /3-Stellung zum N-Atom nur zusammen mit mindestens einer weiteren Verzweigung vorliegen,

b) die Alkylkette höchstens drei Verzweigungen enthält,

c) ein alleiniger Alkylrest in a-Stellung zum N-Atom stets 35 Methyl ist,

und dass die erhaltenen Verbindungen als solche isoliert oder mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass solche Verbindungen umgesetzt werden, in denen R1 ein Phenylrest ist, der durch 3 Alkylreste in 2,4,6-Stellung mit zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass solche Verbindungen umgesetzt werden, in de- 45 nen R2 ein unsubstituierter Alkylrest mit 5 bis 8, vorzugsweise bis 7 C-Atomen ist, der frei von Sauerstoffunterbrechungen ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass solche Verbindungen umgesetzt werden, in de- 50 nen R2 in Nachbarstellung zum N-Atom eine Methylgruppe aufweist.

Substituierte Hexylamine, wie das 2-Isopropyl-amino-6-methylheptan und das N-2-Cyclohexyläthyl-hexylamin, sind schon als Arzneimittel mit antihistaminischer bzw. vasodilatie-render Wirkung in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt wor- 60 den.

Die reduktive Alkylierung von Aminen, z.B. mit einem Überschuss von Natriumcyanoborhydrid und Formaldehyd in Acetonitril, mit Formaldehyl und Ameisensäure oder mit Formaldehyd, Wasserstoff und Palladiumkohle in Gegenwart 65 von Wasser ist bekannt, ebenso die Umsetzung von Amin mit Natrium in Pyridin und die Äthylierung der Amingruppe mit Äthylen.

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h

(I)

und deren Säureadditionssalze ein- oder mehrbasischer physiologisch verträglicher Säuren gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Benzaldehyd der Formel R'-CHO mit einem Amin der Formel H2N-R2 umsetzt, worauf die erhaltene Schiffsche Base zum Benzylamin reduziert wird, wobei in den Formeln

R1 ein substituierter Phenylrest ist, der als Substituenten 2 bis 4 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4, zusammen jedoch nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wobei etwa in p-Stellung stehende Alkyl-Substituenten von wenigstens einem anderen Alkylrest durch ein Ring-C-Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Halogenatome oder Nitrogruppen enthält, wobei etwa vorhandene Fluor-Substituenten in p-Stellung angeordnet sind und, wenn 2 Halogen-Substituenten vorhanden sind, diese nur in o-Stellung angeordnet sind, wobei die p- und o-Stellung jeweils auf die substituierte Aminome-thylengruppe bezogen sind, und

R2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, jedoch mindestens 4 in einer Kette, ist, wobei die Kette in Form einer ununterbrochenen oder einer durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochenen und/oder einer durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylkette vorliegt und wobei a) etwaige Verzweigungen in /^-Stellung zum N-Atom nur zusammen mit mindestens einer weiteren Verzweigung vorliegen,

b) die Alkylkette höchstens drei Verzweigungen enthält,

c) ein alleiniger Alkylrest in a-Stellung zum N-Atom stets Methyl ist,

und dass die erhaltenen Verbindungen als solche isoliert oder mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren und die so hergestellten therapeutisch wirksamen Amine lässt sich die Basis an substituierten Aminen für therapeutische Zwecke erweitern.

Zweckmässig ist in den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen R1 ein Phenylrest, der durch 3 Alkylreste in or-tho-, ortho-, para-Stellung substituiert ist.

Der Rest R2 ist vorteilhaft ein substituierter Alkylrest mit 5 bis 8, vorzugsweise bis 7 C-Atomen, der frei von Sauerstoffunterbrechungen ist. Dieser Alkylrest R2 kann auch in Nachbarstellung zum Stickstoffatom eine Methylgruppe aufweisen.

Vielfach sind solche Verbindungen besonders geeignet, in denen R2 ein reiner, jedoch verzweigter Alkylrest mit höchstens drei Verzweigungen ist, in dem die Alkylsubstituenten benachbart oder durch ein, 3, 4, oder 5 weitere C-Atome der Hauptkette voneinander getrennt sind. Sehr gut eignen sich auch Verbindungen, in denen R2 eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 6 oder 8 bis 10 C-Atomen ist, die durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen ist. Auch Verbindungen, in denen R2 ein verzweigter Alkylrest ist, der durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen ist, haben gute Eigenschaften.

Bei den erfindungsgemäss hergestellten Aralkylaminen handelt es sich um bisher nicht beschriebene Verbindungen, die als solche oder zweckmässig in Form von Additionsverbindungen physiologisch verträglicher Säuren für therapeutische Zwecke eingesetzt werden können. Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen zeigen gefässtonisierende, kapillarabdichtende und/oder antiarhythmische Wirkungen. Physiologisch verträgliche Säuren sind z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, wie

3

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Cyclohexylsulfaminsäure, Carbonsäuren, wie Gluconsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Adipinsäure.

Sofern die Endverbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, lassen sie sich auch in Form ihrer Razemate oder ihrer optisch aktiven Isomeren einsetzen.

Geeignete Lösungsmittel sind zweckmässig solche, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind, wie Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dimethylform-amid.

Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 160 °C, vorzugsweise bei 75 bis 135 °C.

Die Stabilität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, die gewöhnlich kristallin sind, erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für die Human- und Veterinärmedizin für orale, parenterale, rectale und äusserliche Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischung passender und verträglicher fester oder flüssiger Hilfs- oder Trägerstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Chloriden, Phosphaten und Carbonaten, z.B. Natriumcarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Pasten oder Suspensionen. Oral, z.B. als Tabletten, Dragées oder Pulver können die erfin-dungsgemässen Verbindungen beispielsweise in einer Dosis von 25 bis 50 mg jeweils 2- bis 3mal täglich verabreicht werden. Als Injektion oder bevorzugt als Dauerinfusion kann man sie z.B. in einer Dosis von 10 bis 20 mg pro Tag anwenden.

Wie die pharmakologischen Versuche zeigten, handelt es sich bei den genannten Verbindungen um Gefässtonus regulierende Substanzen. Diese Verbindungen erhöhen den Venentonus, ohne einen Spasmus auszulösen, erweitern die Blutgefässe, setzen die erhöhte Permeabilität der Gefässe herab und entfalten antiödematöse und analgetische Wirkungen. Das genannte Wirkungsspektrum sowie die gute Verträglichkeit macht die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen als gefäss-aktive Mittel besonders interessant und den bisher bekannten Standardpräparaten überlegen.

Beispiel

2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl-amino)-heptan-hydrochlorid (siehe Tabelle 9).

14,8 g 2,4,6-Trimethyl-benzaldehyd und 11,5 g 2-Amino-heptan werden in etwa 100 ml Benzol am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt, bis 1,8 ml Wasser abgeschieden sind. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl in etwa 200 ml Methanol gelöst. Unter Umschütteln werden portionsweise 19,0 g Natriumhydrid zugefügt. Man lässt über Nacht stehen, setzt etwa 200 ml Wasser zu und extrahiert das sich abscheidende öl mit Methylenchlorid. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das verbleibende Öl in Äther gelöst. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure fällt das gewünschte Endprodukt aus, welches aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 167 °C, Ausbeute: über 80%.

Analog dem vorstehenden Beispiel werden die in der nachfolgenden Tabelle 9 zusammengestellten Verbindungen hergestellt.

Pharmakologische Prüfung

Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen ergibt sich aus folgenden Versuchen.

1. Isolierter Venen- und Aortenstreifen

Die Versuche werden an isolierten Venen- und Aortenstreifen von Kaninchen nach der abgewandelten Methode von Furchgott et al. (J. Pharmacol. exp. Ther. 108 (1953), Seite 129) vorgenommen. Die Ergebnisse sind aus Tabellen 1 und

2 ersichtlich. Dabei wurde die Kontraktion des Venenstreifens in Adrenalin und die des Aortenstreifens in Noradrenalin mit einer Menge von jeweils 10-6 g/ml mit einem Wert von 100 zugrundegelegt.

2. Isolierte Rattenpfortader Die Versuche an der Rattenpfortader, einem Organ mit Eigenrhythmik, wurden unter Berücksichtigung der Methode von Berti et al. (Arch. int. Pharmacodyn. 184 (1970), Seite 328) durchgeführt. In Tabelle 3 ist die Tonussteigerung in Milligramm in Abhängigkeit von der Adrenalinkonzentration angegeben. Zum Vergleich sind die Werte für die bekannte Substanz Heptaminol (= 6-Amino-2-methylheptan-2-ol) mit angegeben.

3. Durchflussänderung am isolierten Kaninchenohr Die Versuche wurden nach Krakow-Pissemski (Pflügers

Archiv 151 (1913), Seiten 583 und 156 (1914), Seite 426) durchgeführt. In Tabelle 4a sind die ermittelten Werte für die gefässverengende Wirkung in Ringer-Lösung und in Tabelle 4b für die gefässerweiternde Wirkung in Ringer-Norfenefrin-Lösung in Abhängigkeit von der Konzentration der jeweiligen Lösung zusammengestellt. Zum Vergleich wurden die mit dem bekannten Präparat Aescin-Natrium ermittelten Werte angegeben.

4. Relative Coronardurchflussänderung am isolierten

Meerschweinchenherz nach Langendorff Nach diesem bekannten Verfahren (Pfügers Archiv 61 (1895), Seite 219) wurden die Werte im Vergleich zu den Ergebnissen mit dem bekannten Heptaminol in Tabelle 5 zusammengestellt.

5. Histamin-Quaddel-Test

Der Test nach Halpern (Presse médicale 65 (1949), Seite 949) wurde modifiziert und dabei die kapillarpermeabilitäts-hemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen geprüft. Die Blaufärbung an 2 intracutanen Histamin-Injek-tionsstellen pro Tier, ausgelöst durch i.v. verabreichtes Try-panblau (2 Minuten vor Histamin), wird nach der folgenden Wertskala beurteilt:

keine Blaufärbung = 0

angedeutete Blaufärbung = 2

deutliche Blaufärbung = 4

starke Blaufärbung = 6

Die vorstehende Bewertung ergibt sich aus der Summe der beiden Injektionsstellen.

Die Prüfsubstanzen werden 30 Minuten vor der Histamin-Injektion i.p. verabreicht. Die Ergebnisse im Vergleich zu Aescin-Natrium zeigt Tabelle 6. Die Vergleichssubstanz Aesin-Natrium wurde wegen ihrer optimalen Wirksamkeit 16 Stunden vor der Injektion verabreicht, um vergleichbare Ergebnisse zu erhalten.

6. Toxizität an der Maus

Die Toxizität wurde nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 97 (1949), Seite 399) an der Maus bestimmt. Im Vergleich dazu wurden die Werte mit dem bekannten Aescin ermittelt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 7 ersichtlich. Die vergleichende Prüfung mit jeweils 0,1 %iger Lösung auf Venen- und Augenverträglichkeit am Kaninchen führte zu gleichsinnigen Ergebnissen.

7. Hemmung des Carrageenin-Pfotenödems Nach diesem Test wurden entzündungshemmende und antiödematöse Effekte am Carrageenin- und Serotonin-Pfoten-ödem an der Ratte nach Siegmund et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95 (1957), Seite 729) nachgewiesen. Die Werte sind in

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Prozent, bezogen auf die Werte der scheinbehandelten Kontrollversuche angegeben. Dabei wurde die antiphlogistische Wirkung der erfindungsgemässen Substanzen geprüft. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 8.

8. Writhing-Test Nach dieser Prüfung (siehe Winter et al. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 (1962), Seite 544) wurde die Hemmung der Schleifbewegungen an der Maus beobachtet, um etwaige analgetische Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen festzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengestellt.

9. Hot-plate-Test Dieser Test wurde nach Chen und Beckman (siehe Science 5 113 (1951), Seite 631) an der Maus durchgeführt.

50 mg/kg der Verbindung Nr. 2 (vergleiche Formelblatt) per os verabreicht, verlängern die Reaktionszeit der Tiere um 70 %. Im Vergleich dazu wurde für die Vergleichssubstanz Aminophenazon für die effektive Dosis von 50% (ED 50) eine 10 erforderliche Menge von 84 mg/kg ermittelt.

Tabelle 1 Isolierter Venenstreifen

Verbindung-Nr. g/ml

12

13

14

22

26

27

28

Aescin-Natrium (Vergleich)

10"5 3 X 10"s 10"4

1,6 XlO"4

15

16 32

18

6 16

16*

20 14 18*

60*

14 28 19 30

13

20 15

* Prüf-Substanz in Propandiol gelöst.

Tabelle 2 Isolierter Aortenstreifen

Verbindung-Nr. 2 3 4 10 22 24 27 28 Aescin-Natrium g/ml (Vergleich)

10"4 10 19 22 9 15 15 18 14 0

Tabelle 3 Isolierte Rattenpfortader

Verbindung-Nr. g/ml

22

27

28

Heptaminol (Vergleich)

10"6 10"5 10"4

+ 106 + 185

+ 65 +225 +271

+ 19 +250

+21 +57 +84

+ 9 + 9 +47

Tabelle 4

Relative Durchflussänderung am perfundierten Kaninchenohr (gefässverengende Wirkung)

Verbindung- 2

Nr.

g/ml

14

20

22

23

28

29

30

Aescin-Natrium (Vergleich)

a) Gefässverengende Wirkung (Ringer-Lösung) 10"6 3 X 10"6

10"5 0 0 0

3 x 10~5 0 0 + 8 -5

io-4 0 0

-2+11 - 6 0

- 4 -13 -41 -42 +25 0

- 6 -33 -92

Tabelle 4

Relative Durchflussänderung am perfundierten Kaninchenohr (gefässverengende Wirkung)

Verbindung-Nr. 2 3 4 7 8 12 20 22 25 26 27 28 29 30 Aescin-

g/ml Natrium

(Vergleich)

b) Gefässerweiternde Wirkung (Ringer-Norfenefrin-Lösung)

10-7

+ 3

+ 3

+ 4

+ 3

+ 7

10"6

+ 31

+ 43

+ 40

+ 3

+ 12

+ 1

+29

+ 4

+ 12

3 x 10"6

+ 39

10"s

+ 73

+ 105

+ 104

+ 4

+ 93

+58

+41

3 X 10"5

+ 38

+ 31

+34 +66

+ 12 +30 0

+ 12 +47

+ 19

10"4

+ 112

+ 131

+ 147

+87

** Es wurde ein Vergleich mit Heptaminol durchgeführt, der eine Verengung ergab

Tabelle 5

Relative Coronardurchflussänderung am isolierten Meerschweinchenherz

(Langendorff)

Verbindung-Nr. «g

1 2

3

4

5

6

10

15

16

17

19

21

22 26

28

29

Heptaminol (Vergleich)

Aescin-Natrium (Vergleich)

10

+53/ + 17

+ 14

+ 31

+ 118

+ 129

+33

+55

+ 86

+30/

+22

+ 63 +28

+ 29

+52

0

- 8

-14

-15

30

+ 130/ + 72

+ 19

+ 76

+280

+ 187

+68/

+ 61

+ 138

+71/

+23

+ 109 +57

+ 118

+ 111

0

-38

-11

-21

-10

100

+ 120

+30

+ 125

+85

+226

0

-17

Tabelle 6 Histamin- Quaddel-Test

Verbindung-Nr. 2 3 4 22 25 26 27 28 29 30 Aescin-

mg/kg i.p. Natrium

(Vergleich)

0,1 3,5

0,3 3,4

1,0 2,6 2,5 3,1 2,6 1,8 3,6 3,3 2,2

2,5 3,8

3,0 1,7 2,5 1,7 1,3 1,3 1,2 1,9 1,9 1,7

10,0 1,9 1,4 2,6

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6

Tabelle 7 Toxizität an der Maus (mg/kg)

Verbin- 1 2 3 4 7 8 9 11 12 13 Aescin-

dung-Nr. Natrium

Appl.-Art. (Vergleich)

i.V. 11,7 10,8 12,4 1,4-3,2 i.p. 50-100114 50-100 50-100100-250 25-100100-250 100-250 100-250 100-250 5-10

p.o. 940 134-320

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Verbindung- 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Aescin-

Nr. Natrium

Appl.-Art. (Vergleich)

i.V. 1,4-3,2

i.p. 50-100 50-100 50-100 25-50 50-100 100-250 50-100 50-100 25-50 5-10

p.o. 134-320

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Verbindung-Nr. 23 24 25 26 27 28 29 30 Aescin-

Appl.-Art. Natrium

(Vergleich)

i.V. 50-100 1,4-3,2

i.p. 100-250 50-100 50-100 50-100 100-250 50-100 50-100 5-10

p.o. 2400 134-320

Tabelle 8

Hemmung des Carrageenin-Pfotenödems (%) 3 h p.a. (antiphlog. Wirkung)

Verbindung-Nr. mg/kg p.o.

4

13

26 30

Tabelle 9 Hemmung der Schleifbewegungen %

Besonders günstige Ergebnisse im Vergleich zum Aescin-35 Natrium sind die Effekte am perfundierten Kaninchenohr, vgl. Tabelle 4. So zeigen die genannten Verbindungen nach Tabelle 4a keine Gefässspasmen. Aescin-Natrium löst dagegen bereits mit 10-s g/ml Gefässstenosen bis nahe zum Verschluss aus (siehe Tabelle 4a).

40 An Organen mit tonisierenden Gefässen erweitern die er-

25 53 53 findungsgemässen Verbindungen konzentrationsabhängig die

63 52 71 17 Gefässe, und zwar sowohl am mit Ringer-Norfenefrin-Lösung

100 46 11 14 59 39 perfundierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) als auch am

200 26 perfundierten Meerschweinchenherz (siehe Tabelle 5). Im Ge-

45 gensatz dazu verstärkt die Vergleichssubstanz Heptaminol am Kaninchenohr die Ringer-Norfenefrin-Verengung (siehe Tabelle 4b) und zeigt am Meerschweinchenherz keine Wirkung (siehe Tabelle 5). Die Vergleichssubstanz Aescin-Natrium Verbindung-Nr. 2 7 8 25 26 zeigt am tonisierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) keine mg/kg p.o. so Wirkung und zeigt am Meerschweinchenherz Coronargefäss-

verengende Effekte.

Wie der Histamin-Quaddel-Test nach Tabelle 6 zeigt, be-15 46 45 wirken die hier zusammengestellten Verbindungen eine deut lich bessere Hemmung der durch Histamin bedingten Kapil-55 larpermeabilitätssteigerung als Aescin-Natrium.

Die Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Substanz an der Maus (siehe Tabelle 7) ist deutlich günstiger als die von Aescin-Natrium. Analoge Ergebnisse zeigen auch Versuche mit Kaninchen.

60 Etwaige entzündungshemmende und antiödematöse Effekte der genannten Substanzen ergeben sich aus den Versuchen am Carrageenin- und Serotonin-Pfotenödem. Die hierbei, insbesondere anhand von Tabelle 8, nachgewiesenen Effekte sowie die ermittelten analgetischen Wirkungen der Sub-65 stanz bei Writhing-Test (siehe Tabelle 9) und im Hot-plate-Test machen das Wirkungsspektrum der Substanzen, insbesondere von solchen mit gefässerweiternder Wirkung, besonders interessant.

40 50 63 100

32 53 51 80

46

67 77

Diskussion der Ergebnisse Nach Tabellen 1 und 2 zeigen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, insbesondere Verbindung 26 in Tabelle 1 und Verbindung 27 in Tabelle 2, stärkere vasotonisierende Effekte als das Vergleichspräparat Aescin-Natrium.

Die Ergebnisse nach Tabelle 3 stehen in Übereinstimmung mit den Befunden in den vorhergehenden Tabellen. An der isolierten Pfortader entfalten die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen - insbesondere Verbindungen 2 und 22 - eine deutlich stärkere Tonussteigerung als die Vergleichssubstanz Heptaminol.

7

Tabelle 10

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Lfd. Formel Nr.

Fp.

H^C

¥

V

^CH.

CH5

^ ' 1

CH2-.NK-CK-(CH2)J.-CRJ «5

HCl

■ck3 ch5

ïHg-NH-CH -(CH^-CH^ - HCl

155 °C

167 °C

Razemat

V'

•CH- CH.. ^ ! 5

Vc^-NH-CH -(CH2)4-CH;5 • œi

:H? '

rechtsdrehend

4 H^C

CK, CH

I

*5

CH2-KK-CH-(CH2)4-CH^ . KCl

CH5

linksdrehend

CK, CH- CH,

V-i- ^ ! 3

cf^-NH-CH-(CH2)4-ch^ -KCl

CH5

CK, CK,

i

CH^-NK-CH -(CH2)4-CH^ -HCl

7 F-

i \-cr,-nk-IìMck

^-NK-CH-(C ^^-C H - HC1

163 °C

161 °C

165 °C

130 °C

144 °C

ch-

8 cl

-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH^ • HCl rechtsdrehend

193 °C

Lfd.

Nr.

9

10

11

12

13

14

15

16

17

8

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Formel

Fp.

A ^ i

(f V c:u -Kii-cii- (a;n Vc:

W

». » 1 -p

5

^ci cl cr,

I

CK,- -NH-CH- (CIU ) , -CH.,

( t. C '+ J

Cl

CH,

Brs ch2-nh-ch-(ch5>)j.-ch5

CH,

aCKg-NH-CH-(CHg)^-CHj

_r

HCl

HCl

HCl

KCl

89 °C

121 °C

150 °C

75 °C

ch,

0oN

<L

Ï- ^-CHg-NH~C'H- (CHg)4-CK^

* HCl

89 °C

r*u

H3C~ \ V c VNH~ (CIVVC53 • HCl ch-i

140 °C

/J

.CK

H,C- (' s

-V \x

3

/

'"CH.

ÎH^-NH- (CHg)^-CKT ♦ HCl

135 °C

s;3c- ( y CHg-NH-fC^îg-CHj

*r*u

/ ^

^ CH-

h,C- (! V CH2.NI-(CH25?-CH^ :h.

XV~

y

/

HCl hcl

135 °C

123 °C

Lfd.

Nr.

18

19

20

21

22

23

24

25

9

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Formel

^ i'-j.

//\> ->

V C1U-NH- (CH_)q~C}L • HCl ti O ~j

\~r

CiL

CH_

B.C.

^CH2-K.i-(Ch2)3-GH CH,

CH-

HC1

CH

. CH, / \ 2

K^C- 2~ GH^-NH- (CH^ )-j-°-CRj . HCl

CH^

H^C- \ \-CH2-NH-(CHg)5-0-CI^-CH5 • HCl

V ^ CH,

.5

CfL

K^C-

/ V

CI-L,-

2"NH- (CH^-O- (CH2)5-CH5 -HCl

CH,

H^C- ^ y~ CHg-NH-(CHg)j-O-CH

CH,

HCl

CK-

CH,

// V_ 1

H^C- \ 7~ Cïîg-NH-CH-CKg-CHg-CH^ 'CH,

HCl

CH, CH,

H?C~

—CH_-NH-CH- (CIL,),.-CIL. 2 v ^'3 ?

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10

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Lfd. Formel Nr.

Fp.

•>" Ö "2

CH

v * --j; Vi

26 H„C- (/ CH -NH-CH-(CK£)5-CH5 • HCl

142 °C

27 H,C

CiU-NH-CH - CH - CH„ -

CRj

HCl 185 °C

chg-nh-ch-chg-ch-chg-ch^

KCl 178 °C

29

✓ ch, . ch, ch,

fX ' , , 1

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