JPS585181B2 - アルアルキルアミンノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ２−イソプロピルアミン−６−メチルへブタン及びＮ−
２−シクロヘキシルエチルヘキシルアミンのような置換
ヘキシルアミン類は抗ヒスタミン作用並びに血管拡張作
用を有する医薬としてその塩酸塩の形で使用されること
は既に知られている。

アミンの還元性アルキル化としては例えばアセトニトリ
ル中のナトリウムシアンボロヒドリド及びフォルムアル
デヒドにより、フォルムアルデヒド及びギ酸又はフォル
ムアルデヒドにより水の存在下水素及びパラジウム炭に
よりアルキル化することが知られており、同様に又ピリ
ジン中のアミンのナトリウムとの反応及びアミン基のエ
チレンによるエチル化も知られている。

本発明者は今回、 （ａ） 成分囚としての下記式■ Ｒ’−ＣＨ２−Ｘ （ＩＩ） のハロゲン−又はアルキル−並びにアリールスルフォニ
ル−オキシ化合物と成分（Ｂ）としての下記式■ のアミン化合物とを又は （ｂ） 成分（Ａ）としての下記式■ Ｘ−Ｒ２（ｍ のハロゲン−又はアルキル−並びにアリールスルフォニ
ル−オキシ化合物と成句日としての下記式Ｖ のアミン化合物とを又は （ｃ） 硫酸アルキルエステルを以て又は下記式■Ｘ
−Ｒ３（ｖＩ） の成分（Ｂ）を以て下記式■ のアミノ化合物の公知方法によるアルキル化を行ない、 （但し上式式中 Ｒ１は置換フェニル基を示し、これはその置換基として
２ないし４個の同−又は互に異なるものであり得て、各
々１ないし４個の炭素原子を含むが、全体の置換基中に
は６個より多くの炭素原子を含まないような置換基を有
し、又この際β一位にアルキル置換基があれば、これは
少なくとも他の１個のアルキル基とは１個の環−Ｃ−原
子により分離されているか又は１又は２個のハロゲン原
子又はニトロ基を含んでおり、フッ素置換基が存在する
場合は、これはβ一位に限定されており及び２個ハロゲ
ン置換基が存在する場合はこれらはβ一位に限定されて
おり、この際ｐ−及びβ一位はいずれも置換されたアミ
ノメチレン基に関するものであることを意味し、 Ｒ２は４ないし１０個の炭素原子を含む分岐状又は直鎖
状アルキル基を示すが、１個の側鎖中には最低４個の炭
素原子を有することを示し、この際側鎖は中断されてい
ないか又はエーテル型酸素原子により中断されているか
及び（又は）ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を示
し、及びこの際、 （ａ） Ｎ−原子に対するβ一位に分岐が存在する場
合は少なくとも他の１個の分岐と一緒に存在し、（ｂ）
アルキル鎖は最高３個の分岐を含むことが出来 （ｃ） Ｎ−原子に対してα一位に１個のアルキル基
が存在する場合は常にメチル基であることを意味する。

Ｒ３は水素原子又は１ないし４個の炭素原子を含むアル
キル基を示すが、そのアルキル基は下記式 （式中Ｒ４及びＲ５は各々、これら側基に含まれる炭素
原子が合計２ないし６個の炭素原子を含むアルキル基を
意味する） のジアルキルフォスフイニル基を有することが出来るが
Ｒ３は上記（ｃ）の場合には水素原子ではないことを
示し、 Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ又はアリ
ールスルホニルオキシ基を意味す。

）及び得られた化合物をそれ自体単離するか又は生理的
相容性酸を以て酸付加化合物に転換せしめることにより
下記一般式 （式中Ｒ１及びＲ２及びＲ３は上記定義した如く意味す
る） で示されるアルアルキルアミン類並びにその−又は多塩
基性の生理的相容性酸の酸附加塩を製造する方法を見出
した。

本発明方法及びそれにより製造された治療上効果を有す
るアミン類が提供されたことにより、置換されたアミン
類基材の治療上の目的範囲が蓄るしく拡大された。

本発明方法により製造される化合物のうちでもＲ１がオ
ルト、オルト、パラ位が３個のアルキル基で置換されて
いるフェニル基であるような化合物がよい。

Ｒ２基は５ないし８個まで、殊に７個までの炭素原子を
有していて、酸素原子で中断されていない置換されたア
ルキル基がよい。

多くの場合 Ｒ２基が炭素原子よりなるが、最高３個ま
での分岐を有する分岐アルキル基であって、そのアルキ
ル置換基は隣接しているか又は主鎖の１．３．４．又は
５個の炭素原子により隔離されたようなののであるよう
な化合物が殊に適当である。

又Ｒ２が４ないし６又は８ないし１０個の炭素原子を有
する分岐していないアルキル鎖にして、エーテル型酸素
原子により中断されているような化合物も極めて好適で
ある。

又Ｒ２が分岐されたアルキル基であって、１個のエーテ
ル型酸素原子により中断されたものも良好な性質を有す
る。

本発明方法に従って製造されるアルアルキルアミン類に
於ては、アミン類自体又は生理的２こ相容性酸の附加化
合物の形で治療上の目的に使用することが出来且つ従来
全く記載されていないようなもののみに関する。

本発明方法により製造される化合物は血管緊張剤、毛細
血管緊張剤としての及び（又は）抗不整脈剤としての効
果を示す。

生理上相容性を有する酸とは例えば塩酸、硝酸、燐酸、
硫酸のような鉱酸、シクロヘキシルスルファミン酸のよ
うなスルホン酸類、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸
又はアジピン酸のようなカルボン酸類である。

上記■式の化合物としては３，４，５．−トリメチルベ
ンジルクロリド、２，４，６．−トリメチルベンジルク
ロリド、２，３，５，６．−テトラメチルベンジルプロ
ミド、４−第３級ブチル−２，６，−ジメチルベンジル
ヨージッド、３−第３級ブチル−６−メチル−ベンジル
クロリド、４−クロル−ベンジルクロリド、３−クロル
−ベンジルクロリド、２−クロル−ベンジルクロリド、
２，６．−シクロルーベンジルクロリド、３−ブロム−
ベンジルクロリド、２−一プロムーベンジルクロリド、
４−ニトロベンシルクＵリド、２，４，６．−トリメチ
ルベンジルトルエンスルホン酸エステル又は４−フルオ
ル−ベンジルクロリドが適する。

上記■式の化合物としては例えば１−１２−又は３−ク
ロル−１１−１２−又は３−ブロム−１又は１−９２−
又は３−ヨード−ペンタン、−ヘキサン、−へブタン、
−オクタン、−ノナン、−デカン、１−クロル−４−メ
チル−ペンタン、１−クロル−２−エチル−ヘキサン、
２−クロル−３−メチル−ペンタン、２−ヨード−６−
メチル−ヘプタン、２−クロル−５−ヒドロキシ−５−
メチル−ヘプタン、２−ブロム−２，４，４−１−リメ
チルベンタン、３−クロル−プロピル−エチルエーテル
、３−クロル−プロピル−ブチルエーテル、３−クロル
−プロピル−ヘキシルエーテル、３−クロル−プロピル
−イソプロピルエーテル及びヘプチル（２）−１−ルエ
ンスルホン酸のような化合物が適する。

上記■式の化合物としては例えばヨー化メチル、プロピ
ルプロミド、ｎ−又はインブチルクロリド及びジメチル
フォスフイニルメチルクロリドを使用することが出来る
。

上記■式のアミンとしては、例えば各種の１−２２−又
は３−アミノペンクン、−アミノヘキサン、−アミノヘ
プタン、−アミノオクタン、−アミノノナン、−アミノ
デカンのようなノルマル化合物、又は１−１２−又は５
−アミノ−４−メチル−ペンタン、１−アミノ−２−エ
チル−ヘキサン、２−アミノ−３−メチル−ペンタン、
２−アミン−５−メチル−ヘキサン、２−アミノ−４−
メチル−ヘキサン、２−アミノ−６−メチル−ヘプタン
、２−アミノ−５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン
、２−アミノ−２，４，４−トリメチルペンタン、３−
アミノプロピル−エチルエーテル、３−アミノプロピル
−ヘキシルエーテル、３−アミノプロピル−イソプロピ
ルエーテル、２−メチル−アミノへブタン、２−プロピ
ルアミノ−へブタン、２−ジメチルフォスフイニルメチ
ル−アミノへブタ１ン、２−アミノ−ｎ−ノナン、２−
アミノ−ｎ−デカン、３−アミノ−ｎ−オクタン、２−
アミノ−７−メチル−オクタン、２−アミノ−３，６，
−ジメチル−へブタンのような分岐鎖化合物が適する。

上記ｖ式のアミンとしては例えば３，４．５−１− ’
Ｊメチルーベンジルアミン、２，４．６−トリメチルベ
ンジルアミン、２，３，５．６−チトラメチルーベンジ
ルアミン、４−第３級ブチル−２，６−シメチルベンジ
ルアミン、３−第３級ブチル−６−メチル−ベンジルア
ミン、４−フルオルベンジルアミン、１４−クロル−ベ
ンジルアミン、３−クロルベンジルアミン、２−クロル
ベンジルアミン、２，６．−ジクロルベンジルアミン、
３−ブロムベンジルアミン、２−ブロムベンジルアミン
を挙げることが出来るが、又窒素原子が例えばメチル−
、エチル−１プロピル−、ジメチルフォスフイニルメチ
ル−又はジメチルフォスフイニル−プロピル基で置換さ
れた相当する第２級アミン類も挙げることが出来る。

■式のアミン類の一つとして例えば２−（２，４゜６−
トリメチルーベンジル）−アミノへブタンを挙げること
が出来る。

上記アミン類が少なくとも１個の非対称炭素原子を有す
る限り、これらはそのラセミ体又は光学的に活性の形の
異性体を使用することが出来る。

行程（ａ）ないしくＣ）による反応では溶剤中で行うの
がよい。

行程（ａ）による反応では１はいし４個の炭素原子を有
するアルコール類、ベンゼン、トリエン、キシレン、メ
シチレンのような芳香族炭化水素又はジメチルホルムア
ミドのような反応に対して不活性の溶剤が適する。

このことは殊に鉱酸又は有機スルホン酸のアルキルエス
テルの存在下に於ける分解に際して重要である。

この際例えば少なくとも１種類の炭酸アルカリ又は第３
級アミン類の少。

なくとも当量のような酸受容体の存在下並びに少なくと
も当量の過剰量の■、■又は■式のアミンの存在下転換
せしめると有利である。

一般に殊に（ａ）ないしくｃ）の場合に５０ないし１６
０℃、殊に７５ないし１３５℃の温度に於て行なう。

ジメチルホルムアミドを溶剤として使用する場合には酸
受容体は不必要であるが、この場合大抵７０ないし１６
０’Ｃの温度が必要である。

炭酸アルカリ酸受容体としては例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを。

挙げることが出来る。

第３級アミン類としてはジイソプロピルアミン、トリブ
チルアミン、トリエチルアミン、ピコリン及びピリジン
を挙げられる。

アルアルキルクロリドの反応の場合には僅少量のヨー化
ナトリウムを添加して反応を促進させることが出来る。

行程（ｃ）に従って１式のアルキル−１殊にメチル−及
び（又は）エチルアミンを製造する場合は、他の合成法
を使用することも出来る。

Ｘ、ＸＩ及び■式のカルボン酸アミドの還元は公知の方
法で１１例えばテトラヒドロフラン又は例えばジエチル
−、ジイソプロピル又はジブチルエーテルのようなジア
ルキルエーテル中、殊にこれらの沸点に於て、例えばリ
チウムアルミニウムヒドリド又はジボランのような適当
なポルヒドリド類のような適当な金属ヒドリドを以て反
応せしめる。

最初の場合の分解は、又金属ヒドリド類を使用し、附加
体を分離することなく酢酸エチルエステル、水又は飽和
硫酸ナトリウムを以て処理する。

特にＸ■式のチオ酸アミドの還元は、チオ酸アミドを例
えばジオキサン、アセトンのような溶剤中又は１ないし
４個の炭素原子を有するアルコール類中、場合により水
と混合して、ラネーニッケルで処理するか又は電解還元
を行なうことによる公知方法で行なう。

処理方法（Ｃ）に従って、 （ｄ） 下記１式 ％式％（［） のアゾメチン化合物、又は （ｅ） 下記■式 ％式％（ （式中Ｒ８はＲ２基より少ない水素原子を含むが、その
他は中断されていない及び置換されていないアルキル基
Ｒ２と同じ意義を有する） の化合物を水素添加して製造される下記■式、の化合物
を反応させて１式 （式中Ｒ３は水素原子を示す） の化合物を得ることが出来る。

このためには還元性アルキル化の公知方法が使用される
（オルガニック・レアクションズ第■巻第１７４頁参照
）。

この接触的水素添加に於ては触媒として例えば白金、パ
ラジウム、ニッケル及びコバルトが適する。

又アルコール中のナトリウム又はナトリウムアマルガム
、酢酸中の亜鉛及び鉛又は銅陰極に於ける電解などによ
り還元法により行うことも出来る。

通常結晶性である本発明による化合物の安定性のために
、人の医学のための及び獣医学のための経口的、非経口
的、直腸的及び外部的施用のための医薬組成物の製造を
可能ならしめる。

これら組成物の製造は例えば澱粉、乳糖、セルローズ誘
導体、ステアリン酸又はその塩類、溶剤、媒介溶剤、生
薬基材、塩化物、燐酸塩、炭酸ナトリウムのような炭酸
塩のような適当な及び相容性を有する固体又は液体の補
助薬又は担体物質と混合する慣用の方法で行なわれ、又
勿論公知方法により粉剤、錠剤、糖衣剤、カプセル、溶
液、軟膏又は懸濁体として製造することが出来る。

例えば錠剤、糖衣剤又は粉剤のような経口的のものでは
、本発明による化合物を例えば毎回２５ないし５０■宛
−日に２ないし３回投与することが出来る。

注射剤又は有利には持続性浸剤例えば１日に１０ないし
２０ｍｇの投与を行うことが出来る。

医薬試験に示される通り、本発明による化合物は血管緊
張調整物質に関するものである。

これら化合物は痙撃を起すことなく静脈緊張を高め、血
管を拡張し、血管の高められた滲透性を低下せしめ、及
び抗浮腫作用及び鎮痛作用を増大する。

上記作用効果範囲並びに良好な相容性からして本発明に
よる物質は血管作用剤として殊に有利であり及び従来公
知の標準製剤より卓越している。

例１ ２−（２，３，５，６−メドラメチルーベンジル）−ア
ミノヘプタン−塩酸塩 ２、３．５．６−チトラメチルーベンジルクロリド３６
．５ ｇ （０，２モル）を２−アミノヘプタン４６．
０ｇ（０，４モル）と共に沸騰ベンゼン１００ｍ１中で
２時間反応せしめる。

次に溶剤を真空上除去する。塩基を遊離せしめるために
残留物にメタノール中の水酸化ナトリウム８ｇ（０，２
モル）の溶液を加える。

反応生成物からヌツツエによりろ過して析出した塩化ナ
トリウムを及び真空蒸留により２−アミノへブタンを除
去する。

目的とする塩酸塩に導びくために残留する２−（２，３
，５，６−チトラメチルーベンジル）−アミノへブタン
をエーテル性塩酸を以て処理し及びメタノール／酢酸エ
ステルから再結晶する。

塩酸塩の融点は１５５℃である。収率：５５．４ｇ（理
論値の９３％）。

例２ ２−（２，４，６−トリメチルーベンジル）−アミノヘ
プタン−塩酸塩 トルエン２５０ｍ１中の２．４．６−トリメチルベンジ
ルクロリド１６８．７ｇ（１モル）の溶液にトルエン２
５０ｍ１中の２−アミンへブタン２３０．４ｇ（２モル
）の溶液を加え及びこの反応混合物を２時間還流せしめ
る。

真空中でトルエンを蒸発せしめた後、蒸留残渣に水５０
０ｍ１中の水酸化ナトリウム５０ｇの溶液とよく混合し
及びオレンジ色の相をメチレンクロリドを以て振盪抽出
する。

メチレンクロリド溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
及び真空上濃縮する。

濃縮残渣を真空中分別蒸留して２−アミンへブタン１１
５ｇ並びに沸点１７５〜１７８℃（１２Ｔ ｒｒに於て
）の２−（２゜４．６−トリメチルーベンジル）−アミ
ノへブタン２３６ｇを得た。

この塩基をエーテル性塩酸で処理して目的とする２−（
２，４，６−ｔ−リメチルーベンジル）−アミノペンタ
ン−塩酸塩を得たが、こ、のものはメチレンクロリード
／エーテル（１：１）から再結晶すると融点１６７℃を
示した。

反応に際して２−アミンへブタン１モルを、例えばトリ
エチルアミン、トリブチルアミンのような不活性第３級
アミン又はジイソプロピルアミンの１モル；と置換える
ことが出来る。

反応の進行状態及び終結は薄層クロマトグラフにより追
跡する： 吸着剤： キーゼルゲルＦ２５４（イー・メルク社、ダルムスタッ
トの製品） 板： ５×２０ｃｍ 展開剤： ■ クロロホルム・メタノール−８０％ギ酸（８５＋１
０＋５容量部） ■ クロロホルムメタノール（９０＋１０）長さ： ０ｃｍ 本検出： フルオレッセンス溶液 Ｒｆ（室温飽和に於て）： １０．５４ ＩＯ，６８ 例３ （２−ジメチルフォスフイニルメチル） −（２゜４．
６−ミリメチルベンジル）−アミノ−へブタン−塩酸塩 （ａ） ２− （２，４，６−ドリメチルーベンジル
ミノへブタン（例２による）１２，４ｇ（０，０５モル
）をクロルメチル−ジメチル−フォスフインオキシド６
、４ ｇ（０，０５モル）と、トルエン１００ｍ１及び
ジメチルホルムアミド５０ｍ１よりなる混合物中でトリ
メチルアミン７、５ｇの存在下１３５℃の浴温に於てク
ロマトグラフィーにより反応の終末が示されるに至るま
で反応せしめる。

形成されたトリエチルアミン−塩酸塩、過剰のトリエチ
ルアミン及び溶剤を除去した後、反応生成物を酢酸エチ
ル中に採る。

僅かに過剰のエーテル性塩酸溶液を添加して２（−ジメ
チルフォスフイニルメチル） −（２，４，６−ミリメ
チルベンジル）−アミノヘプタン−塩酸塩を結晶として
得た。

融点：１２３℃ 収率：１７．２ｇ（理論値の９２％） （ｂ） 上記（ａ）と同じく２−（ジメチルフォスフ
イニルメチル）−アミノヘプタン１０．３ｇ （０，０
５モル）を２．４．６−ミリメチルベンジルクロリド８
、５ｇ（０，０５モル）と及び （ｃ） ジメチルフォスフイニルメチル−（２，４，
６−ミリメチルベンジル）−アミン１２．０ｇ（０，０
５モル）を２−ブロムヘプタン９．０ ｇ（０，０５モ
ル）と上記（ａ）の如く反応させる。

（ａ） 、 （ｂ）及び（ｃ）により得られた塩酸塩は
いずれも全く同じであった。

医薬上の試験 本発明による物質の治療上の効果は下記試験により示し
た。

（１） 分離した静脈及び大動脈索 試験は家兎の分離した静脈及び大動脈索を使用しフルフ
ゴット（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ）等（Ｊ、Ｐｈａ−ｍａｃ
ｏｌ、ｅＸｐ−Ｔｂｅｒ １０８ （１９５３年）第１
２９頁〕の変法により行なった。

結果は表１及び表２に示した。

この際各々１０−６ｇ／ｍｌの量のアドレナリン中の静
脈索及びノルアドレナリン中の大動脈索の収縮を１００
とする。

（２）分離したラッテ門脈 固有律動を有する組織としての、ラッテ門脈についての
試験はベルティ（Ｂｅｒｔｉ）等（Ａｒｃｈ、 ｉｎｌ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、第１８４巻（１９７０）第
３２８頁）の方法を参照して行なった。

表３にはアドレナリン濃度に依存するミリグラム単位の
緊張の増加を示した。

比較として公知物質であるヘプタミノール（＝６−アミ
ノ−２−メチルへブタン−２−オル）に対する値を示し
た。

（３）分離した家兎耳の流血量の変化 試験はクラコウーピツセムスキイ（Ｋｒａｋｏｎ−Ｐｉ
ｓｓｅｍｓｋｉ ） （Ｐｆｌｕｇｅｒｏ Ａｒｃｈｉ
ｖ １５１（１９１３年）第５８３頁及びＵ亜（１９１
４年）第４２６頁〕の方法に従って行なった。

表４ａには各々の溶液の濃度に依存するリンゲル溶液中
の血管収縮に対して得られた値を及び表４ｂにはリンゲ
ルーノルフエネフリンー溶液中の血管拡張作用に対して
得られた値を総括した。

比較のために公知の製剤ニスチン（Ａｅｓｃｉｎ）−ナ
トリウムにより得られた値を示した。

（４）ランゲンドルフによる分離したテンジクネズミの
心臓に於ける相対冠状動脈流血量変化公知の方法（Ｐｆ
ｌｕｇｅｒｏ Ａｒｃｈｉｖ、 ６１（１８９５年）第
２１９頁）に従って公知へプタミノールによる結果と比
較した値を表５に総括した。

（５）ヒスタミン−暮麻丘疹−試験 ハルベルン（Ｈａ Ｉ ｐｅ ｒ ｎ ） （Ｐｒｅｓ
ｓｅ ｍｅｄｉｃａｌｅリ １９４９年、第９４９頁）
による試験方法を変化せしめ及びこの際本発明による化
合物の血細管通過性抑制作用を試験した。

静脈内注射により供給したトリバンブルー（ヒスタミン
の２分前に）によって消色した各々の動物の２個の皮肉
ヒスタミン注射個所の青色を下記段階に従って評価した
： 青色を全く呈さず＝０ 不明確の青色 ＝２ 明確な青色 ＝４ 強い青色 ＝６ 上記評価は両注射個所の合計により示される。

試験物質はヒスタミン注射３０分以前に於て腹膜内注射
により供給した。

ニスチン−ナトリウムに対して比較した結果を表６に示
す。

比較物質ニスチン−ナトリウムは、その最高の効果作用
に従って、比較し得る結果を得るために注射１６時間前
に供給した。

（６）マウスに対する毒性 毒性はリッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）及び
ウイルコクスン（Ｗｉ Ｉｃｏｘｏｎ）の方法（Ｊ、
Ｐｈａ −ｒｍａｃｏｌ、 ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ９
７、１９４年、第３９９頁）に従ってマウスを使用して
測定した。

これに対する比較として公知のニスチンによる価を。

求めた。

結果を表７に示す。比較試験は家兎を使用し、同一意義
を有する結果が得られるために各々０．１％溶液を静脈
及び眼球相容性について行った。

（７）カラーゲンー前脚浮腫の抑制 この試験によりラッテにおけるコラ−ゲニン及びセロト
ニン前脚浮腫に於ける炎症抑制及び抗浮腫効果をジーグ
ムント（Ｓ ｉｅｇｍｕｎｄ）等（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ
、 ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌｏｍｅｄ、 ９５、１９５７年
、第７２９頁）に従って証明した。

評価規準は見掛けによる対照試験の値に基すいて百分率
で示した。

この際本発明による物質の消炎性効果を試験した。

結果を表８に示す。（８）苦痛試験 この試験（ウィンター等： Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、ｅｘ
ｐ。

Ｂｉｏｌ、ｍｅｄ、 １１１、１９６２年、第５４４頁
参照）により、本発明による物質に何らかの鎮痛効果を
確かめるために、マウスに於ける廻個運動の抑制につい
て観察した。

結果は表９に示す。（９）熱板試験 この試験はチェ７（Ｃｈｅｎ）及びベックマン（Ｂｅｃ
ｋｍａｎ）（Ｓｃ １ｅｎｃｅす３．１９５１年第６３
１頁参照）に従ってマウスを使用して行った。

作用効表の総括 表１及び表２は本発明による化合物、殊に表１の化合物
２６及び表２の化合物２７は対照ニスチン−ナトリウム
に比較してより強い血管強壮効果を有す。

表３による結果は上記表１及び表２中の結果事情と一致
している。

分離された門脈に於て本発明による物質（殊に化合物２
及び２２）は比較物質へプタミノールに比して明かす強
力な緊張増大を示している。

ニスチン−ナトリウムと比較して殊に有利な結果として
は表４に示されるように分離された家兎耳に就いての効
果である。

即ち本発明（こよる化合物は表４ａに示されるように血
脈痙攣を示さないことである。

これに反してニスチン−ナトリウムは既に１０−１０ｇ
／ｍｌに於て血管狭窄は殆んど閉塞を惹起す（表４ａ参
照）。

緊張化した血管を有する器官に於て本発明による化合物
はその濃度に従って血管及びリンゲルーノルフエネリン
溶液を潅注した家兎の耳（表４ｂ参照）並びに潅注した
テンジクネズミの心臓（表５参照）の血管を拡張せしめ
る。

それに反して比軟物質へプタミノールはリンゲルーノル
フエネフリンー狭窄を増大しく表４ｂ参照）及びテンジ
クネズミの心臓に於ては何ら作用を示さない（表５参照
）。

比較物質ニスチン−ナトリウムは緊張化した家兎耳（表
４ｂ参照）に於て何ら作用を示さず及びテンジクネズミ
の心臓に於て冠状動脈血管狭窄作用を示した。

表６によるヒスタミン−蕁麻丘疹試験に示されるように
、ここに総括した化合物は、ニステン−ナトリウムに比
して、ヒスタミンによる毛細管透過性増大を明かに良好
に抑制する作用を有する。

本発明による生成物のマウスに対する毒性（表７参照）
はニスチン−ナトリウムに比較して遥かに良好である。

家兎による試験に於ても同じ結果を示した。

本発明による生成物の場合により有する炎症抑制及び抗
浮腫効果はカラゲーニン及びセロトニン−前脚浮腫に於
ける試験により示されている。

苦痛試験（表９参照）及び熱板試験に於けるこの物質の
ここに、殊に表８に示された効果並びに得られた鎮痛効
果は本発明による物質の作用効果を拡げ、殊に血管拡張
効果を有するこのような効果は殊に有利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 成分（Ａ）として下記式■ ＲＩＣＨ２Ｘ （ＩＩ） のハロゲン−又はアルキル−並びにアリールスルフォニ
   ル−オキシ化合物と成分（Ｂ）としての下記式■ のアミン類 〔但し上記式中Ｒ１は置換フェニル基を示し、これはそ
   の置換基として２ないし４個の同−又は異なるものであ
   り得て、各１ないし４個の炭素原子を含むが、全体の置
   換基中には６個より多くの炭素原子は含まないような置
   換基が存在する場合は、これは少なくとも他の１個のア
   ルキル基とは１個の環−ｃ−原子により分離されている
   か又は１又は２個のハロゲン原子又はニトロ基を含んで
   おり、フッ素原子が存在する場合には、これはｏ−位に
   限定されており、及び２個のハロゲン原が存在する場合
   にはこれらはｏ−位に限定されており、この際ｐ−及び
   ｏ−位はいずれも置換されたアミノメチレン基に関する
   ものであることを意味し、 Ｒ２は４ないし１０個の炭素原子を含む分岐状又は直鎖
   状アルキル基を示すが、１個の側鎖中には最低４個の炭
   素原子を有することを示し、この際側鎖は中断されてい
   ないか、エーテル型酸素原子により中断されているか及
   び（又は）ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を示し
   、及びこの際 （ａ） Ｎ−原子に対するβ一位に分岐が存在する場
   合は少なくとも他の１個の分岐と一緒に存在し、 （ｂ） アルキル基は最高３個までの分岐を含むこと
   が出来、 （ｃ） Ｎ−原子に対するα一位に１個のアルキル基
   が存在する場合は常にメチル基であることを意味し、 Ｒ３は水素原子又は１ないし４個の炭素原子を含むアル
   キル基を示すが、そのアルキル基は下記式 （式中Ｒ４及びＲ５は各々、これら側基に含まれる炭素
   原子が合計２ないし６個であるアルキル基を示す） のジアルキルフォスフイニル基を有することが出来、 Ｘはハロゲン原子、アルキルスルフォニルオキシ又はア
   リールスルフォニルオキシ基を意味す〕 を反応せしめ、得られた化合物をそのまゝ単離し又は生
   理的に相容性の酸を以て酸付加化合物に導くことを特徴
   とする下記１式 （式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記に定義した通りである
   ） で表わされるアルアルキルアミン及びその−又は多塩基
   性の生理的に相容性の酸の酸付加塩の製法。 ２ 下記■式 （式中Ｒ２’及びＸは上記に定義した通りである） のハロゲン−又はアルキル−並アリールスルホニルオキ
   シ化合物の成分（Ａ）及び下記式■（式中Ｒ１及びＲ３
   は上記に定義した通りである） のアミンを反応せしめ、得られた化合物をそのままの形
   で単離し又は生理的相容性酸を以て酸付加化合物に導ひ
   く下記１式 （式中Ｒ１、Ｒ２、ｒｔ３ 、 Ｒ４及びＲ５は上記に
   定義した通りである） のアルアルキルアミン及びその−又は多塩基性酸の酸付
   加塩の特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３ 下記式■ Ｘ−Ｒ３（ＶＤ （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義した通りで
   ある） の成分（５）であるハロゲン−又はアルキル−並びにア
   リールスルフォニル−オキシ化合物及び下記式■ （式中Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りである） の成分（Ｂ）としてのアミンを反応せしめ、この際■式
   のアミンは式■の成分（５）を使用し又は使用せずに公
   知方法でアルキル化し、なおこの際Ｒ３は成分（題と反
   応させる場合は水素原子ではないことを示し、得られた
   化合物はそのままの形で単離し又は生理的相客酸を以て
   その酸付加塩化合物に導ひく下記１式 （式中Ｒ１、Ｒ２、：Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義
   した通りである） のアルキルアミン及びその−又は多塩基性酸の酸付加塩
   の特許請求の範囲第１項記載の製法。