KR900006682B1 - 디히드로피리딘과 그 반응 중간체의 제조 방법 - Google Patents

디히드로피리딘과 그 반응 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

디히드로피리딘과 그 반응 중간체의 제조 방법
본 발명은 치료학적으로 활성을 갖는 디히드로피리딘 및 그 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 평활근 이완이 치료에 중요한 역할을 하는 심장혈관질환 및 기타 질병을 치료하는 새로운 약제, 특히 항고혈압 작용을 갖는 약제를 제공한다.
본 발명은 또한 다른 디히드로피리딘 제조의 중간체로서 유용한 화합물을 제공한다. 하기 일반식의 화합물은 치료작용(항고혈압효과)를 갖는 것으로 알려졌다.
Figure kpo00001
[식 중, R2은 NO2,Cl 및 저급 알킬기 중에서 선택되는, 페닐 고리상의 1 또는 2개(서로 같거나 다름)의 치환체임].
상기 일반식을 갖는 화합물 중 하나는 미합중국 특허 제4,264.611호에 기재되어 있으며, 하기 구조식을 갖는 펠로디핀(felodipine)이다.
Figure kpo00002
일반식(II)의 화합물의 제조에는 몇가지 문제점이 있다. 상기 일반식(II)의 특정 화합물을 제조하기 위하여 일반적으로 이용되는 방법으로 에스테르기들의 치환체들에 대하여 화합물들의 혼합물을 얻게 된다. 대칭 화합물과 약간 비대칭인 화합물의 혼합물은 그의 성분들로 분리하기가 애우 어렵기 때문에, 이 혼합물의 제조는 매우 순수하지 못하다.
본 발명에 의해서, 상기 문제점은 하기 일반식(Ⅰ)의 명백히 비대칭인 중간체를 제조함으로써 해결되었으며, 이 중간체는 불필요한 부산물로 부터 쉽게 분리할 수 있으며, 그후에 어떤 부산물도 생성시키지 않는 방법에 의해서 일반식(Ⅰ)의 순수한 화합물을 일반식(II)의 최종 생성물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 중간체는 다음의 일반식을 갖는다.
Figure kpo00003
식 중, R1은 NO2, Cl 및 저급 알킬기 중에서 선택되는 페닐 고리상의 1 또는 2개(서로 같거나 다름)의 치환체이고, R은-CH3,-CHO 또는-CH 또는
Figure kpo00004
이고, 여기에서 R11및 R12은 서로 같거나 다른 것으로서, 직쇄 또는 임의의 분지쇄 저급 알킬기이거나, 또는 모두가 함께 5-7원 고리의 일부분이되, 단 R중 하나가-CH3일때, 다른 것은-CHO 또는
Figure kpo00005
(여기에서, R11및 R12은 상기 의미를 가짐)이다.
저급 알킬기는 탄소 원자수 1-5인 알킬기로서, 예를들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, i-프로필기, 부틸기, sec-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기이다.
5-7원 고리의 일부로서 R11및 R12는 본 출원에 있어서 다음과 같이 정의된다.
Figure kpo00006
본 발명에는 일반식(Ⅰ)의 중간체를 치료학적으로 활성을 갖는 일반식(II)의 화합물로 전환시키는 두가지 방법이 있다.
A. 이 방법은 하기 일반식(Ⅰa)
Figure kpo00007
(식 중, R1은 상기 정의한 의미를 갖고, R13은 CH3또는-CHO기이되, 단 2개의 위치 중 적어도 1개의 위치에서 R13은-CHO기 임)의 화합물을, 제1단계로 하기 구조식 H2NNH-X(식 중, X는 수소 또는-CONH2임)의 화합물과 반응시키고, 제2단계로 Na-알콕시드, K-히드록시드 및 Na-히드록시드와 반응시켜서 상기 일반식(II)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
다른 방법으로, 상기 방법은 또한 일단계로 행할 수도 있다.
이 방법은 180。-200℃의 온도에서 에틸렌 글리콜, 옥틸알콜, 벤질알콜 또는 트리에탄올아민과 같은 고비점 용매중에서 행하는 것이 적합하다.
B. 이 방법은 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 용매중에서 라니 니켈과 반응시켜 상기 일반식(II)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
Figure kpo00008
식 중, R1은 상기 정의한 바와같고, R14은-CH3또는
Figure kpo00009
이되, 단 상기 일반식(Ⅰb)의 2위치 중 적어도1개의 위치에서 R14는
Figure kpo00010
(R11및 R12은 상기 정의한 바와 같음)이다.
적합한 용매는 예를들면 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 에틸아세테이트이다. 이 방법에서 라니 니켈 이외의 용매, 예를들면 라니 고발트를 사용할 수 있다.
이 방법은 15℃-100℃의 온도에서 행하는 것이 적합하다.
본 발명의 적합한 실시예는 방법 A 또는 B 중 어느 하나에 따른 2, 6-디메틸-4-(2,3-디클로로-페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르이다.
본 발명의 기타 적합한 실시예는 다음과 같은 중간체들이다.
1. 2-포르밀-6-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디 카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르.
2. 6-포르밀-2-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디 카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르.
3. 2-(1, 3-디티안-2-일)-6-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르.
4. 2-비스(프로필티오)메틸-6-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐 )-1, 4-디히드로피 리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 중간체로서 유용할 뿐 아니라 또한 항고혈압제로서도 유효하다.
이 화합물은 상기한 급성 또는 만성 심장 혈관 질병을 치료하기 위하여 경구 또는 비경구적으로 투여할수 있다.
일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 다음과 같은 방법들에 의해서 제조한다.
그리하여, a1) 하기 일반식(Ⅲa)의 학합물을 제1단계로 하기 일반식(Ⅳa)의 화합물과 반응시키고,
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[식 중, R1은 상기 정의한 바와같고, A는-CH3또는
Figure kpo00013
이며, 여기에서 Z는 산소 또는 황이고, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같되, 단 2개의 위치 중 적어도 1개의 위치에서는 A는
Figure kpo00014
(여기에서, Z, R11및 R12는 상기 정의한 바와같음)기임], Z가 산소인 경우에, 제2단계로 HCl과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, 또는 a2) 하기 일반식(Ⅲb)의 화합물을 제1단계로 하기 일반식(Ⅳb)의 화합물과 반응시키고, Z가 산소인 경우에 제2단계로 HCl과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나
Figure kpo00015
Figure kpo00016
(식 중, R1및 A는 상기 정의한 바와같음), 또는 b1) 하기 일반식(V)의 화합물을 제1단계로 하기 일반식(Ⅵa) 및 (Ⅳa)의 화합물과 반응시키고, Z가 산소인 경우에 제2단계로 HCl과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
(식 중, R1및 A는 상기 정의한 바와같음), 또는 b2) 상기 일반식(V)의 화합물을 제1단계로 하기 일반식(Ⅵb) 및 (Ⅳb)의 화합물과 반응시키고, Z가 산소인 경우에 제2단계로 HCl과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나
Figure kpo00020
Figure kpo00021
(식 중, R1및 A는 상기 정의한 바와같음), 또는 c1) 상기 일반식(Ⅲa)의 화합물을 제1단계로, 암모니아 존재하에 하기 일반식(Ⅶa)의 화합물과 반응시키고, Z가 산소인 경우에 제2단계로 HCl과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 학합물을 제조하거나
Figure kpo00022
(식 중, R1및 A는 상기 정의한 바와같음), 또는 c2) 상기 일반식(Ⅲb)의 화합물을 제1단계로, 암모니아 존재하에 일반식(Ⅶb)의 학합물과 반응시키고, Z가 산소인 경우에 제2단계로 HCl과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나
Figure kpo00023
(식 중, R1및 A는 상기 정의한 바와같음), 또는 d) 상기 일반식(V)의 화합물을 제1단계로, 암모니아 존재하에 상기 일반식(Ⅵa) 및 (Ⅵb)의 화합물과 반응시키고, Z가 산소인 경우에 제2단계로 HCl과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, e) 하기 일반식(Ⅰa)의 학합물을 직쇄 또는 임의 분지쇄의 저급 알킬 또는 아릴 메르캅탄과 반응시키거나, α, ω-디메르캅토알칸과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00024
(식 중, R1은 상기 정의한 바와같고, R13은-CH3또는-CHO이되, 2위치 중 적어도 1개 위치에서 R13은 -CHO기임)
Figure kpo00025
(식 중, R1은 상기 정의한 바와같고, R14은 -CH3또는
Figure kpo00026
(R11및 R12는 상기 정의한 바와 같음)이되, 2위치 중 적어도 l개의 위치에서 R14는
Figure kpo00027
임), 또는 f) 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 직쇄 또는 임의 분지쇄의 저급 알킬 또는 아릴 메르캅탄과 반응시키거나, 또는 α, ω-디메르캅토 알칸과 반응시켜서 일반식(Ⅰb)(여기에서, R1및 R14는 상기 정의한 바와같음)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00028
위 식 중, R1은 상기 정의한 바와같고, R15는 -CH3또는
Figure kpo00029
(R11및 R12는 상기 정의한 바와 같음)이되, 2개의 위치 중 적어도 1개의 위치에서 R15는
Figure kpo00030
이다. 반응 a1)에서 반응 f)는 용매의 존재하에 또는 부재하에 행하며, 물 또는 유기 용매 존재하에 행하는 것이 적합하다. 이 반응들은 20。-200℃의 온도에서 행한다.
본 발명은 또한 반응을 어떤 공정 단계에서 중간체로서 얻어진 화합물로 개시시키고, 반응을 특정 공정 단계없이 행하거나, 또는 어떤 단계에서 공정을 중지시키거나, 또는 반응 조건하에서 출발물질을 형성하거나, 또는 반응 성분을 그의 염 형태로 사용하는 방법들에도 관한 것이다.
출발물질은 공지된 것이거나, 또는 신규한 것일 때는 그 자체로서 알려진 방법들에 의해서 얻을 수 있다.
임상적 용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상으로 약제 형태로 경구 혹은 직장으로 투여하며, 이 약제는 유리 염기로서 유효 성분과 제약상 허용되는 담체를 함유한다. 이 담체는 고상, 반고상 또는 액상 희석제 또는 캅셀이다. 이 약제들은 본 발명의 추가 목적이 된다.
통상으로, 유효 화합물의 양은 약제 중량의 0.1-99%이며, 주사제인 경우는 약제 중량의 0.5-20%가 적합하고, 경구 투여제인 경우에는 약제 중량의 2-50%가 적합하다.
경구 투여용 복용 단위체 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 약제 제조에 있어서, 선택된 화합물은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 왁스 등과 같은 윤활제 뿐만 아니라 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고상 미분(微粉) 담체와 혼합할 수 있으며, 타정하여 정제로 만들 수 있다.
피복된 정제를 원할 경우에는, 위와 같이 제조된 핵(core)을 당의 농축액으로 피복시킬 수 있으며, 이 용액은 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 티탄디옥사이드 등과 같은 것을 포함할 수 있다. 또한, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매나 용매들의 혼합물 중에 용해시킨 래커로 피복할 수도 있다. 이 피복물에, 서로 다른 유효성분을 갖는 정제나 또는 유효 화합물의 서로 다른 양을 갖는 정제를 구별시키기 위하여 염료를 첨가할 수도 있다.
젤라틴과 글리세린 같은 것으로 구성된 연질 젤라틴 캡슐제(진주형, 밀폐 캡슐)나, 또는 이와 유사한 밀폐 캅슐제를 제조함에 있어서, 유효 화합물을 식물섬유와 혼합시킨다. 경질 젤라틴 캡슐제는 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예 : 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고상 미분 담체와 함께 유효 화합물의 과립을 포함한다.
직장 투여용 복용 단위체는 좌약의 형태로 제조할 수 있으며, 이것은 유효 물질을 중성 지방 염기와 혼합물 형태로 함유하거나, 또는 유효 물질을 식물성유나 파라핀유와 혼합물 형태로 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액제는 시럽제 또는 현탁액제의 형태로 제제할 수 있으며, 이 액제는 상기 유효 성분 약 0.2%-약 20중량%, 글리세롤 및 프로필렌글리콜을 함유한다. 필요에 따라서, 이 액제는 착색제, 풍미제, 농후제(thickeningagent)로서 사카린 및 카르복시메틸셀룰로오스 등을 함유할 수 있다.
유효 성분의 1일 복용량은 변하여, 이 양은 투여형태에 의존되나, 일반적으로 1일 복용량은 경구 투여에 있어서 유효 성분 10-1000mg이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해서 구체적으로 설명한다.
[실시예 1(방법 a1)]
2-포르밀-6-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르의 제조
피리딘 200ml중의 2, 3-디클로로벤질디덴-디메톡시아세틸-아세트산-메틸 에스테르 43.0g 및 3-아미노크로톤산-에틸 에스테르 16.7g의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화메필렌 300ml 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물로 2회 세척했다. 유기층을 건조, 증발시켜서 잔류물을 얻었으며, 이것을 고온(60°-80℃) 석유 에테르 1500ml 중에 용해시키고, 활성탄으로 처리한후, 고온으로 여과시킨 후, 증발시켜서 더욱 정제했다. 그 에스테르 46.4g을 황색 오일상으로 얻었다.
2-디에톡시메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르 5g을 아세톤 60ml 중에 용해시키고, 이 용액에 6N HCl 6ml를 첨가했다.
이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치하고, 이어서 NaHCO3용액으로 중화시켰다. 아세톤을 증발시킨 후, 혼합물을 여과하고, 물로 세척했다. 그리하여, 표제 화합물(융점 155℃) 3.8g을 얻었다.
상기 처음 단계와 유사한 방식으로, 2-(1, 3-디티안-2-일)-6-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-에틸 에스테르(융점 158℃)를 제조하였다.
[실시예 2(방법 a2)]
6-포르밀-3-메틸-4-(2, 3-디크로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르의 제조
2, 3-디클로로벤질리덴-디에톡시아세틸-아세트산-에틸 에스테르 41.2g 및 3-아미노크로톤산-메틸 에스테르 12.6g을 tert-부탄올 75ml 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 7일동안 방치하고, 이어서 증발시켰다. 그리하여 6-디에톡시메틸-2-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르 38.0g을 오일상으로 얻었다.
6-디에톡시메틸-2-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르 9.0g을 아세톤 40ml 중에 용해시키고, 이 용액에 6N HCl 8.5ml를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치하고, 이어서 NaHCO3용액으로 중화시컸다. 이 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 여과하고, 이어서 물로 세척했다. 그리하여, 표제 화합물(융점 130℃)을 얻었다.
[실시예 3(방법 f)]
2-비스(프로필티오)메틸-6-메틸-4-(2, 3-디 클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르의 제조
2-디메톡시메틸-6-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르 6.0g, 프로필메르캅탄 30ml 및 농황산 2방울의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다.이 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 2N NaOH로 2회, 물로 1회 세척했다. 이것을 건조, 증발시켜서 표제 화합물(융점 115℃) 3.3g을 얻었다.
[실시예 4(방법 A)]
2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르의 제조
디에틸렌 글리콜 20ml중의 2-포르밀-4-(2, 3-디클로로페닐)-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르 3.8g, 수산화칼륨 1.9g 및 85% 히드라진 수화물 1.4g의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 형성된 수분을 제거하고, 환류를 4시간 동안 더 계속하여 이 용액의 온도를 180℃까지 상승시켰다. 냉각시킨 용액을 물 50ml로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 염화메틸렌을 증발시킨후, 잔류물을 이소프로필에테르로 재결정시켰다. 그리하여, 표제 화합물(융점 144℃)을 수율 78%로 얻었다.
[실시예 5(방법 B)]
2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르의 제조
2-비스(프로필티오)메틸-6-메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르 2.0g을 에탄올 75ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 라니 니켈을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 여과, 증발시키고, 이소프로필 에스테르로 재결정시켜서 표제 화합물(융점 144℃)를 수율 65%로 얻었다.
실시예 1-5에 의해 제조된 화합물에 대해서1H-NMR 및13C-NMR 치를 얻었다.
[실시예 6]
다음의 실시예는 본 발명의 제약 조성물의 제조를 설명한 것이다. "유효 성분"이란 용어는 본 발명에 의한 화합물 또는 그의 염, 및 적합하기로는 실시예 1에 의한 화합물을 의미한다.
[제제예 A]
유효 성분 2%(w/v)를 함유하는 시럽을 다음과 같은 성분들로 제조했다.
유효 성분 2.0g
사카린 0.6g
당 30.0g
글리세린 5.0g
풍미제 0.1g
96% 에탄올 10.0g
증류수 100.0g까지
당, 사카린 및 유효 성분을 온수 60g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 이 용액에 글리세린 및 에탄올 중에 용해시킨 풍미제의 용액을 첨가했다. 이어서, 이 혼합물에 물을 100ml까지 첨가했다.
[제제예 B]
유효 성분(250g)을 락토오스(175.8g), 감자 전분(169.7g) 및 콜로이드성 규산(32g)과 혼합하였다. 이 혼합물을 젤라틴 10%로 습윤시키고, 12메쉬체를 통해서 조립했다. 이 과립을 건조시킨 후, 여기에 감자 전분(160g), 활석(50g) 및 스테아르산 마그네슘(5g)을 혼합하고, 이와같이 하여 얻어진 혼합물을 타정하여 각각 유효 성분 25mg을 함유하는 정제(10,000)를 제제했다. 이 정제는 절단할때에 25mg 이상 또는 그 배수에 해당하는 복용량을 제공하도록 절단선을 형성했다.
[제제예 C]
과립을 유효 성분(250g), 낙토오스(175.9g) 및 폴리비닐피롤리돈(25g)의 알콜성 용액으로 제조했다. 이 과립을 건조시킨 후, 과립을 활석(25g), 감자 전분(40g) 및 스테아르산 마그네슘(2.50g)과 혼합하고, 타정하여, 가운데가 볼록한 정제 10.000개를 제제했다.
이 정제를 쉘락의 10% 알콜성 용액으로 피복하고, 그후에 사카로오스(45%), 아라비아 검(5%), 젤라틴(4%) 및 염료(0.2%)를 함유하는 수용액으로 도포했다. 처음에 5개의 성분으로 피복한 후에, 분말화시키기 위해서 활석과 당 분말을 사용했다. 이어서 초기의 피복물을 66% 당 시럽으로 피복하고, 이어서 사염화탄소 중에서 10% 카르나우바 왁스 용액으로 광택처리했다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 하기 일반식(A)와 반응시킨 후, 알칼리와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(II)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기 식에서, R1은 NO2, Cl 및 저급 알킬기로 되는 군 중에서 선택되는 페닐 고리상의 1 또는 2개(서로 같거나 또는 다름)의 치환체이고, R13은 CH3또는 CHO기이되, 단 2개의 R13중 적어도 1개는 CHO기이어야 하고, X는 수소 또는 CONH2기이다.
  2. 제1항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르가 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 일반식(Ⅰb)의 와합물을 용매 중에서 라니 촉매와 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(II)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기 식에서, R1은 NO2, Cl 및 저급 알킬기로 되는 군 중에서 선택되는 페닐 고리상의 l 또는 2개(서로 같거나 또는 다름)의 치환체이고, R14는 CH3또는
    Figure kpo00035
    여기서, R11는 R12는 서로 같거나 또는 다른 것으로서, 직쇄 또는 임의의 분지쇄 저급 알킬기이거나, 또는 함께 5 내지 7원 고리를 형성함)이되, 단 2개의 R14중 적어도 1개는
    Figure kpo00036
    (여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같음)이어야 한다.
  4. 제3항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르가 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳa)의 화합물과 반응시키고, R중 하나가 CH(OCH3)2인 경우 생성물을 HCl과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00037
    Figure kpo00038
    Figure kpo00039
    상기 식에서, R1은 페닐 고리상에 치환된 2개의 Cl이고, R은 CH3, CHO, CH(OCH3) 또는 디티아닐이며, 다만 R중 하나는 반드시 CH3이고, A는 CH3또는 CH(OCH3)2이다.
  6. 하기 일반식(Ⅲb)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳb)의 화합물과 반응시키고, R중 하나가 CH(OC2H5)2인 경우 생성물을 HCl과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    Figure kpo00042
    상기 식에서, R1은 페닐 고리상에 치환된 2개의 Cl이고, R은 CH3, CHO 또는 CH(OC2H5)2이며, 다만 R중 하나는 반드시 CH3ol고, A는 CH3또는 CH(OC2H5)3이다.
  7. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 (C1-C5)알킬메르캅탄과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00043
    Figure kpo00044
    상기 식에서, R1은 페닐 고리상에 치환된 2개의 Cl이고, R14중 하나는 CH3이고, 다른 하나는 비스(C1-C3알킬티오)메틸이며, R15중 하나는 CH3이고, 다른 하나는 CH(OCH3)2이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3600594A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag Methioninsubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
US5310917A (en) * 1991-09-13 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2747513A1 (de) * 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen
DE2861974D1 (en) * 1977-11-11 1982-09-16 Ciba Geigy Ag Pyridine dicarboxylic acid derivatives, their mixtures with metallic stabilisers and their use in stabilising chlorine-containing thermoplasts
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids

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