KR960012206B1 - 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

내용없음

Description

티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도
본 발명은 혈당 강하작용 및 알도스 환원효소 저해작용을 갖는 신규한 티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약품에 관한 것이다.
종래부터 당뇨병 치료제로서 각종 비구아나이드계 및 설포닐우레아계 화합물을 사용하고 있다. 그러나, 비구아나이드계 화합물은 락트산 산성증을 일으켜, 설포닐우레아계 화합물은 중증인 저혈당을 일으키고 이의 부작용이 문제가 되므로 이와 같은 결점이 없는 당뇨병 치료제의 출현이 요망된다.
한편, 당노병성 합병증의 발병에 알도스 환원효소가 관여하는 것이 명백하다[J. H. Kinoshita et al. J. Am. Med. Assoc. 246, 257,(1981)]. 이러한 알도스 환원효소를 저해하는 것은 당뇨병 및 이의 합병증과 관련된 여러 질환의 예방이나 치료에 관련된다.
혈당 강하작용을 갖는 화합물 또는 알도스 환원효소 저해작용을 갖는 화합물은 각각 별개로 광범위하게 탐색되고 있다.
예를 들면, 알도스 환원효소 저해제로서, 특정한 티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 이미 공지되어 있다[참조 : 일본국 공개특허공보 제(소)57-28073호, Chem. Pharm. Bull. 30(10), 3601, (1982)]. 즉, 하기 일반식의 5-페닐티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 알도스 환원효소 저해 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
상기식에서, R은 수소원자, 저급 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 니트로기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 할로겐 및 트리플루오로메틸기이다.
그러나, 본 발명에 관련된 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염 및 일반식(2)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체에 관해서는 전혀 공지되어 있지 않을 뿐만 아니라 본 발명과 관련된 티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 우수한 혈당 강하작용 및 강력한 알도스 환원효소 저해작용을 아울러 갖는 것은 예측할 수 없었다.
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R3은 치환기를 하나 이상 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 벤조일기, 또는 5원 내지 6원의 복소환 및 이의 벤젠 축합환이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, A는 카보닐기, 설포닐기 또는 직접 결합이고, B는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 직접 결합이다.
본 발명의 목적은 혈당 강하작용이 우수한 동시에 강력한 알도스 환원 효소 저해작용을 가지며 당뇨병 및 이의 합병증을 예방하고 치료할 수 있는 효과적이며 안정성이 높은 의약품으로서 유용한 화합물을 제공하는 데 있다.
본 연구자들은 이러한 문제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염 및 하기 일반식(2)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염이 우수한 혈당 강하작용과 알도스 환원효소 저해작용을 동시에 가짐을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R3은 치환기를 하나 이상 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 벤조일기, 또는 5원 내지 6원의 복소환 및 이의 벤젠 축합환이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, A는 카보닐기, 설포닐기 또는 직접 결합이고, B는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 직접 결합이다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는측쇄 알킬을 들 수 있다.
치환기를 하나 이상 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 벤조일기 또는 5원 또는 6원의 복소한 및 이의 벤젠축합환에서 치환기로는 수소원자, 할로겐, 저급 알킬기, 하이드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기, 아이노기(당해 아미노기는 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 벤조일기에 의해 치환될 수 있다), 페닐기 (당해 페닐기는 할로겐, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기에 의해 치환될 수 있다), 저급 알카노일옥시기, 카복실기, 메틸렌디옥시기, 설파모일기(당해 설파모일기는 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있다) 또는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다. 할로겐으로서는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 들 수 있다.
저급 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 들 수 있다. 저급 알카노일로는 아세틸, 프로피오닐 등의 탄소수 1 내지 4의 알카노일을 들 수 있다.
5원 또는 6원의 복소환 및 이의 벤젠 축합환으로는 포화되지 않거나 포화된 단일환식 또는 다환식 질소, 산소, 황 원자를 1개 이상 함유할 수 있는 복소환식 기이고, 예를 들면, 피폐리딜, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴나졸릴 등을 들 수 있다.
저급 알킬렌으로는 탄소수 1 내지 6의 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등을 들 수 있다. 저급 알케닐렌이란 저급 알킬렌에 준하여 탄소수 2 내지 6이고 불포화 결합을 갖는다.
이탈기란 할로겐, 저급 알콕시 또는 하이드록시기이고, 바람직하게는 할로겐이다. 본 발명에서 이의 염이란 의약품으로서 허용될 수 있는 염이며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 양이온 또는 무기산(염산, 황산) 또는 유기산(p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 함유할 수 있다.
본 발명에 관련된 화합물은 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
(가) 일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(3)의 화합물과 하기 일반식(4)의 화합물을 적당한 염기 또는 축합제의 존재하에 반응시킴으로써 수득된다.
상기식에서, R1, R2, R3, A, B 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
본 반응은 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세틸산에틸과 같은 용매속에서 염기로서, 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 유리하게 실시할 수 있다.
축합제로는, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, 디에틸인산시아나이드 등을 들 수 있다. 반응은 0내지 120℃의 온도 범위에서 실시되며 1 내지 5시간으로 반응은 완결된다.
(나) 일반식(2)의 화합물은 하기 일반식(3a)의 화합물 또는 이의 염과 하기 일반식(5)의 화합물을 축합시킴으로써 수득된다.
상기식에서, R1, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
본 반응은, 예를 들면 에탄올, 톨루엔, 크실렌 등의 반응에 불활성인 용매 속에서 촉매로서, 예를 들면 p-톨루엔설폰산 등의 존재하에 또는 촉매 없이 실시할 수 있다. 반응은 실온 내지 용제의 비점 범위내에서 실시하고 1 내지 5시간으로 반응이 완결된다.
(다) 일반식(1)의 화합물로서 R2가 수소원자이고, A가 직접결합이고 B가 저급 알킬렌인 화합물은 일반식(2)의 화합물을 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
본 반응은, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라하이드로푸란 등의 반응에 불활성인 용매 속에서 환원제로서, 에를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등의 존재하에 실시할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 용매의 비점 범위에서 실시하고 1 내지 5시간으로 반응이 완결된다.
상기한 방법으로 수득되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들면, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
일반식(1) 또는 (2)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 필요한 경우에는 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 양이온-공존 염기, 예를 들면, 염산, 황산 등의 무기산 및, 예를 들면 푸마르산 및 옥살산 등의 유기산과 반응시켜 수득할 수 있다.
또한 본 발명에 따르면 일반식(1) 및 일반식(2)의 화합물은 하나 이상의 부제탄소 원자를 가지므로 광학이성체가 존재하며 본 발명에 이러한 광학 이성체 및 라세미체도 포함된다.
본 발명 화합물의 제조 실시예 및 실시예를 기재하고 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
5-(4-벤조일아미노페닐)티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-아미노페닐)티아졸리딘-2,4-디온 0.5g을 디옥산 20ml에 용해시키고 염화벤조일 0.34g을 가하고 다시 트리에틸아민 0.24g을 적가하여 1시간 동안 환류시킨다. 방치 냉각시킨 다음, 빙수 150ml에 붓고 석출 결정을 여과, 수세 및 건조시킨다. 이를 클로로포름으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 0.70g 수득한다.
융점 240.0∼245.0℃
C16H12N2O3에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 61.53, H ; 3.87, N ; 8.97
실즉치(%) : C ; 61.65, H ; 3.88, N ; 8.75
실시예 2
5-(4-피페로닐로일아미노페틸)티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-아미노페닐)티아졸리딘-2,4-디온 1.00g과 피페로닐산 0.80g을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 0℃에서 디에틸인산시아나이드 1.12g, 이어서 트리에틸아민 0.50g을 가하고 그대로 1시간 동안 교반한다. 이후에, 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 물 200ml에 붓고 염산으로 산성화시키고 석출 결정을 여과한다.
에탄올로 재결정화하여 표제 화합물을 1.05g 수득한다.
융점 275.0∼277.0℃
C17H12N2O5에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 57.30, H ; 3.39, N ; 7.86
실즉치(%) : C ; 57.39, H ; 3.28, N ; 7.81
실시예 3
5-(4-(p-톨루엔설포닐아미노)페닐)티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-아미노페닐)티아졸리딘-2,4-디온 0.50g을 피리딘 10ml에 용해시키고 p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.46g을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 종료후에 반응 혼합물을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 10% 염산으로 세정하고 수세 및 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 벤젠으로 재결정화하여 표제 화합물을 0.65g 수득한다.
융점 215.0~218.0℃
C16H14N2O4S2에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 53.20, H ; 3.89, N ; 7.73
실측치(%) : C ; 53.29, H ; 3.86, N ; 7.75
실시예 4 내지 51
실시예 1 내지 3과 동일한 방법으로 하기 화합물을 수득한다.
실시예 52
5-[4-(3,4-디클로로벤질리덴아미노)페닐]티아졸리딘-2,4-디온
5-(4-아미노페닐)티아졸리딘-2,4-디온 0.50g을 에탄올 20ml에 현탁시키고, 3,4-디클로로벤즈알데하이드 0.42g을 가하고 3시간 동안 환류시킨다. 방치 냉각시킨 다음, 석출된 결정을 여과한다. 조결정을 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물을 0.79g 수득한다.
융점 216.5~218.0℃
C16H10Cl2N2O2S에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 52.62, H ; 2.76, N ; 7.67
실측치(%) : C ; 52.58, H ; 2.74, N ; 7.68
실시예 53
5-[4-(3.4-디클로로벤질아미노)페닐]티아졸리딘-2,4-디온
5-[4-(3,4-디클로로벤질리덴아미노)페닐]티아졸리딘-2,4-디온 0.40g을 에탄올 40ml에 현탁시키고 수소화붕소나트륨 0.24g을 가하고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 200ml에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 수세 및 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물을 0.20g 수득한다.
융점 132.0~133.3℃
C16H12Cl2N2O2S에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 52.32, H ; 3.29, N ; 7.63
실측치(%) : C ; 52.26, H ; 3.28, N ; 7.64
실시예 54 내지 62
실시예 52 내지 53과 동일한 방법으로 하기 화합물을 수득한다.
실험 실시예 1
래트에 관한 인슐린 감수성 증강작용
래트에 실시예 23의 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 5일 동안 경구 투여한 다음 18시간 동안 굶긴다. 이후에 인슐린을 0.1유니트/㎏의 용량으로 복강내 투여하고, 인슐린을 투여한후 0 내지 1시간에서 꼬리 정맥에서 혈액을 채취하여 혈당을 칭량한다(표 1 참조).
실험 실시예 2
유전성 비만 마우스에 관한 내당농 개선작용
유전성 비만 마우스(CS57BL ob/ob)에 실시예 23의 화합물을 10, 30 및 100㎎/㎏의 용량으로 5일 동안 경구 투여한 다음, 18시간 동안 굶긴다. 이후에, 글루코스를 2g/㎏의 용량으로 경구투여한 다음, 18시간동안 굶긴다. 이후에, 글루코스를 2g/㎏의 용량을 경구 투여하고, 투여 후 0, 30, 60 및 120분에 꼬리 정맥에서 채혈하여 혈당을 칭량한다(표 2 참조).
이들의 결과에 의해, 본 발명 화합물은 강력한 혈당 강하작용을 하는 것으로 나타난다.
실험 실시예 3
생체외에서의 알도스 환원효소 저해작용
래트 수정체에서 추출한 알도스 환원효소에 대하여 실시예 23의 화합물의 생체외에서의 저해작용을 문헌[참조 : Hyman and Kinoshita(J. Bio. Chem., 240 : 877, 1965)]에 기재된 방법으로 검토한 바, 하기와 같은 IC50값을 나타낸다(표 3 참조).
실험 실시예 4
당뇨 래트의 조직내의 솔비톨 함량 증가 억제작용
래트에 스트립토조토신으로 당뇨병을 발생시키는 동시에 실시예 23의 화합물을 2주간에 걸쳐 하루 한번 4㎎, 16㎎ 및 64㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 다음, 신경 및 망막내의 솔비톨 함량을 측정하고 ED50값을 산출한다(표 4 참조).
이들의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 강력한 알도스 환원효소 저해 활성을 갖는 것으로 나타난다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염류는 우수한 혈당 강하작용을 갖는 동시에 현저한 알도스 환원효소저해 활성을 아울러 가지며 당뇨병 및 이의 합병증의 치료 및 예방을 위한 약제로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염.
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R3은 수소원자, 불소, 염소, 요오드, C1-6알킬기, 하이드록실, C1-6알콕시기, 니트로, 아미노[아미노는 자체가 C1-6알킬기 또는 C1-4알카노일기 또는 벤조일기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다], 페닐[페닐은 자체가 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6알킬기 또는 C1-4알카노일옥시로 치환될 수 있다], 카복실, 메틸렌디옥시, 설파모닐[설파모일은 자체가 C1-6알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다] 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프틸기, 벤조일기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 하나 이상 함유하는 포화되지 않거나 포화된 단일환식 또는 다환식 복소환기이고, A는 카보닐기, 설포닐기 또는 직접 결합이고, B는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 직접 결합이다.
  2. 하기 일반식(2)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염.
    상기식에서, R1은 수소원자 또는 저급 알킬이고, R3은 수소원자, 불소, 염소, 요오드, C1-6알킬기, 하이드록실, C1-6알콕시기, 니트로, 아미노[아미노는 자체가 C|1-6알킬기 또는 C1-4알카노일기 또는 벤조일기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다], 페닐[페닐은 자체가 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6알킬기 또는 C1-4알카노일옥시로 치환될 수 있다], 카복실, 메틸렌디옥시, 설파모닐[설파모일은 자체가 C1-6알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다] 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프틸기, 벤조일기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 하나 이상 함유하는 포화되지 않거나 포화된 단일환식 또는 다환식 복소환기이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
  3. 하기 일반식(3)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(4)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
    R3-B-A-Z (4)
    상기식에서, R1,R2, R3, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z는 이탈기이다.
  4. 하기 일반식(3a)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서, R1, R3및 R4는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  5. 하기 일반식(2)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, R2가 수소원자이고 A가 직접결합이고 B가 저급 알킬렌인 제1항에 따른 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2은 제1항에서 정의한 바와 같고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
  6. 하기 일반식(1)의 타이졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염, 또는 하기 일반식(2)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염 하나 이상을 유효 성분으로 하는 혈당 강하제.
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R3은 수소원자, 불소, 염소, 요오드, C1-6알킬기, 하이드록실, C1-6알콕시기, 니트로, 아미노[아미노는 자체가 C1-6알킬기 또는 C1-4알카노일기 또는 벤조일기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다], 페닐[페닐은 자체가 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6알킬기 또는 C1-4알카노일옥시로 치환될 수 있다], 카복실, 메틸렌디옥시, 설파모닐[설파모일은 자체가 C1-6알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다] 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프틸기, 벤조일기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 하나 이상 함유하는 포화되지 않거나 포화된 단일환식 또는 다환식 복소환기이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, A는 카보닐기, 설포닐기 또는 직접 결합이고, B는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 직접 결합이다.
  7. 하기 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염, 또는 하기 일반식(2)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염 하나 이상을 유효 성분으로 하는 알도스 환원효소 저해제.
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R3은 수소원자, 불소, 염소, 요오드, C1-6알킬기, 하이드록실, C1-6알콕시기, 니트로, 아미노[아미노는 자체가 C1-6알킬기 또는 C1-4알카노일기 또는 벤조일기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다], 페닐[페닐은 자체가 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6알킬기 또는 C1-4알코노일옥시로 치환될 수 있다], 카복실, 메틸렌디옥시, 설파모일[설파모일은 자체가 C1-6알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다] 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프틸기, 벤조일기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 하나 이상 함유하는 포화되지 않거나 포화된 단일환식 또는 다환식 복소환기이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, A는 카보닐기, 설포닐기 또는 직접 결합이고, B는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 직접 결합이다.
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