KR20080081099A - 치환된 티아졸리딘디온 유도체 - Google Patents

치환된 티아졸리딘디온 유도체 Download PDF

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콜린 리플레이 풀
로빈 셔우드 로만
말콤 데이비드 브라이웰
알랜 윌리암 트렘퍼
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스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물[식 중, R1은 수소 원자, 알킬기, 아실기, 아랄킬기 (여기서, 아릴 잔기는 치환 또는 미치환될 수 있음), 또는 치환 또는 미치환 아릴기를 나타내고, A1은 수소, 또는 알킬, 알콕시, 아릴 및 할로겐으로 이루어지는 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 임의 치환기이거나, A1은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 미치환 아릴기를 형성하는 인접 탄소 원자 상의 2개의 치환기를 나타내고, A2는 1 내지 3개의 임의 치환기를 갖는 벤젠 고리를 나타내고, M-은 대이온(counter ion)을 나타냄]; 상기 화합물의 제조방법; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 의약에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다.
티아졸리딘디온, 혈당, 당뇨, 고혈압, 고지혈증

Description

치환된 티아졸리딘디온 유도체{Substituted Thiazolidinedione Derivatives}
본 발명은 특정 신규 화합물, 그 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 공개 제0,306,228호는 혈당 저하 및 혈중 지질 저하 활성을 가지는 것으로서 기재된 특정 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다.
유럽 특허 공개 제0,306,228호의 화학식 1의 범주내의 특정 화합물 군은 개선된 작용 선택성을 가지며, 따라서, 유형 II의 당뇨병의 치료에 특히 유용하다. 또한, 이들 화합물은 고지혈증, 고혈압 및 심장 혈관성 질환, 특히 아테롬성 동맥 경화증을 포함하여 기타 질병의 치료 및(또는) 예방에 특히 유용한 것으로 나타났다. 또한, 이들 화합물은 신경성 식욕 감퇴증과 같은 섭취 부족과 관련된 장애, 및 비만 및 대식증과 같은 섭취 과잉과 관련된 장애를 지닌 환자에서, 특정 섭취 장애의 치료, 특히 식욕 및 음식 섭취의 조절에 유용한 것으로 사료된다.
이들 화합물은 양호한 수 안정성 및 양호한 고상 형태 안정성을 보이며, 이중 일부 화합물은 특히 안정성이 있는 것으로 보인다. 또한, 이들 화합물은 대응하는 유리 염기보다도 물 중에 상당히 더 안정하다.
본 발명은 이러한 특정 군의 화합물의 개선된 작용 선택성 및 양호한 수 안정성 및 양호한 고상 형태 안정성으로 제조 및 취급이 용이한 신규 화합물 및 이 화합물들의 혈당저하등과 관련된 질병의 치료에 있어서의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008058513161-PAT00001
상기 식 중에서, R1은 수소 원자, 알킬기, 아실기, 아랄킬기 (여기서, 아릴 잔기는 치환 또는 미치환될 수 있음), 또는 치환 또는 미치환 아릴기를 나타내고, A1은 수소, 또는 알킬, 알콕시, 아릴 및 할로겐으로 이루어지는 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 임의 치환기이거나, A1은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 치환 또는 미치환 아릴기를 형성하는 인접 탄소 원자 상의 2개의 치환기를 나타내고, A2 는 1 내지 3개의 임의 치환기를 갖는 벤젠 고리를 나타내고, M-은 대이온을 나타낸다.
적합한 대이온 M-은 제약학상 허용되는 산에 의해 제공된다.
대이온 M-의 적합한 공급원은 0.1 내지 4.5, 특히 1.75 내지 2.5의 pKa을 갖는 제약학상 허용되는 산에 의해 제공된다.
바람직한 제약학상 허용되는 산의 예로는 브롬화수소산, 염산 및 황산 등의 무기산 및 메탄술폰산, 타르타르산 및 말레산 등의 유기산, 특히 타르타르산 및 말레산을 들 수 있다.
바람직한 대이온은 말리에이트 이온 HOOCCH=CHCOO-이다.
바람직하게는, A1은 수소이다.
잔기 A2에 대한 적합한 임의 치환기는 할로겐, 치환 또는 미치환 알킬 또는 알콕시로 부터 선택된 3개 이하의 치환기이다.
바람직하게, A2는 하기 화학식 3의 잔기를 나타낸다.
Figure 112008058513161-PAT00002
상기 식 중에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 미치환 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
적합하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
바람직하게는, R2 및 R3은 각각 수소를 나타낸다.
적합하게는, R1은 수소, 알킬, 아실, 특히 아세틸 또는 벤질을 나타내고,
바람직하게는, R1은 알킬기, 예를 들면, 메틸기를 나타내고,
바람직하게는, 화학식 1에서 잔기
Figure 112008058513161-PAT00003
은 잔기 이다(A1 및 R1은 상기한 바와 동일함).
화학식 1의 바람직한 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염이다. 화학식 1의 화합물은 염이다. 본 발명은 염형성(salting) 수소와 분자의 모든 가능한 염형성 부분과의 결합에 의해 제공되는 형태, 특히 피리딘 질소와의 결합에 의해 제공되는 형태를 포함하여, 상기 염의 모든 형태를 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 여러 토오토머 형태 중 한 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모든 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 개개의 이성질체로서 또는 이성질체의 혼합물로서 그의 모든 입체 이성질체 형태를 포함하여, 화학식 1의 화합물의 모든 이성질체 형태 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 할로겐, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 니트로, 알콜시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시 또는 알킬카르보닐기로부터 선택된 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 기로 임의 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.
알킬기 그 자체, 및 알콕시기 등의 다른 기의 일부를 형성하는 알킬기를 포함하는, 적합한 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -12 알킬기, 특히 C1 -6 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸기이다.
모든 알킬기에 대한 적합한 치환기로는 용어 "아릴"에 관해 상기한 것들을 포함한다.
적합한 아실기는 알킬카르보닐기를 포함한다.
적합한 제약학상 허용되는 용매화물은 수화물을 포함한다.
또한, 또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 상기에 정의한 대이온 M- 공급원과 반응시키고, 이어서, 필요할 경우, 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 제조하는 것으로 이루어지는, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형 태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008058513161-PAT00005
상기 식 중에서, R1, A1 및 A2은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
대이온 M-의 적합한 공급원은 제약학상 허용되는 산이다.
적합한 대이온의 공급원은 1.5 내지 4.5, 특히 1.75 내지 2.5의 pKa을 갖는 제약학상 허용되는 산을 포함한다.
바람직한 제약학상 허용되는 산의 예로는 브롬화수소산, 염산 및 황산 등의 무기산 및 메탄술폰산, 타르타르산 및 말레산 등의 유기산을 들 수 있다.
바람직한 대이온의 공급원은 말레산이다.
화학식 1의 화합물과 대이온 M-의 공급원 간의 반응은 일반적으로 통상적인 염 형성 조건하에서, 예를 들면, 용매, 일반적으로 에탄올 등의 C1 -4 알칸올계 용매 중에서, 목적 생성물의 적합한 형성 속도를 제공하는 임의의 온도, 일반적으로 승온, 예를 들면 용매의 환류 온도에서, 화학식 1의 화합물과 대이온 M-의 공급원을 거의 등몰량으로, 그러나 바람직하게는, 약간 과량의 대이온 M- 공급원을 사용하여 적당히 혼합시키고, 이어서, 목적 생성물을 결정화시킴으로써 수행된다.
화학식 1의 화합물의 제약학상 허용되는 용매화물은 통상적인 화학적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 유럽 특허 공개 제0306228호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
대이온의 적합한 공급원은 말레산과 같은 공지된 시판 공급원이며, 필요한 공급원은 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.
적절한 경우, 화학식 1의 화합물의 적당한 이성질체 형태 및 그의 제약학상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법을 사용하여 개개의 이성질체로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 안정성은 통상의 정량 분석법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 고상 형태의 안정성은 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 및 기지의 시간에 걸쳐 온도 및 습도의 조절된 조건하에서 저장된 시험 화합물의 통상적인 저장 시험을 포함하는 승온에서의 등온 시험 등의 가속 안정성 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 저장 기간 전, 기간 중 및 기간 후, 적당한 참조 기준 화합물에 대한 시험 화합물의 정량 분석에 의해 시험 화합물의 안정성을 측정할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대응하는 유리 염기보다 상당히 더 수용성이다. 즉, 본 발명의 화합물의 수용액 중에서 안정성을 측정하기 위한 편리 한 방법은 기지의 온도 조건에서, 기지의 시간에 걸쳐 시험 화합물의 수용액으로부터 모 유리 염기의 침전 정도를 측정하는 것을 포함한다. 본 발명자들은 화학식 1의 화합물이 양호한 수 안정성을 보임을 알아냈다. 특히, M-이 말리에이트 또는 타르트레이트를 나타내는 화학식 1의 화합물은 수용액에서 특히 안정하다. 매우 놀랍게도, M-이 말리에이트 이온, HOOCCH=CHCOO-을 나타내는 화학식 1의 화합물은 수용액에 특히 안정함이 밝혀졌다.
상기 언급한 시험에서, 시험 화합물의 정량 분석은 통상의 방법, 일반적으로 고압 액체 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법을 사용하여 수행될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료적 성질을 갖는 것으로서 나타났다.
따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화학식 2의 화합물 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 고혈당증의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.
또한, 또다른 면에서, 본 발명은 고지혈증의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.
또한, 이전에 언급한 바와 같이, 본 발명은 고혈압, 심장 혈관 질환 및 특정 섭취 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 제공한다.
심장 혈관 질환은 특히 아테롬성 동맥 경화증을 포함한다.
특정 섭취 장애는 특히, 신경성 식욕 감퇴증과 같은 섭취 부족과 관련된 장애, 및 비만 및 대식증과 같은 섭취 과잉과 관련된 장애를 지닌 환자에서, 이러한 식욕 및 음식 섭취의 조절이 필요한 질환을 의미한다.
화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물은 그 자체로서, 또는 바람직하게는 제약학상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 또는 그의 제약학상 허용되는 용매화물, 및 이들 위한 제약학상 허용되는 담체로 이루어지는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 "제약학상 허용되는"이라는 용어는 사람 및 가축에 모두 사용 가능한 화합물, 조성물 및 성분를 포함하며, 예를 들면, 용어 "제약학상 허용되는 염"은 가축에게 허용되는 염을 포함한다.
필요할 경우, 조성물은 필기되거나 인쇄된 사용 지침이 첨부된 포장된 형태일 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합하지만, 다른 투여 경로, 예를 들면 주사 및 경피 흡수에 의한 투여용 조성물도 가능하다.
경구 투여에 특히 적합한 조성물은 정제 및 캡슐제와 같은 단위 투여 형태이 다. 작은 주머니(sachet)에 넣어진 분말과 같은 다른 고정된 단위 투여 형태도 또한 사용될 수 있다.
통상적인 제약 실무에 따르면, 담체는 희석제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 향미제 또는 다른 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.
전형적인 담체의 예로는 미세결정 셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 라우릴 술페이트를 들 수 있다.
가장 적당하게는, 조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 상기 단위 투여는 일반적으로 0.1 내지 1,000 mg, 보다 통상적으로는 0.1 내지 500 mg, 보다 특별히 0.1 내지 250 mg의 양의 활성 성분을 포함할 것이다.
또한, 본 발명은 고혈당증의 치료 및(또는) 예방이 필요한 사람 또는 다른 포유 동물에게, 비독성인 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 투여하는 것으로 이루어지는 사람 또는 다른 포유 동물의 고혈당증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 고지혈증의 치료 및(또는) 예방이 필요한 사람 또는 다른 포유 동물에게, 비독성인 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물을 투여하는 것으로 이루어지는 사람 또는 다른 포유 동물의 고지혈증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
편리하게는, 활성 성분은 이전에 정의한 제약 조성물로서 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 특별한 특징을 이룬다.
고혈당증의 사람의 치료 및(또는) 예방 및(또는) 고지혈증의 사람의 치료 및(또는) 예방시, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물은 70 kg의 성인의 1일 총 투여량이 일반적으로 0.1 내지 6,000 mg, 더욱 일반적으로 약 1 내지 1,500 mg이 되는 방식으로 1일 1 내지 6회 상기 기재한 바와 같은 투여 형태로 투여될 수 있다.
고혈당증의 사람 이외의 포유 동물, 특히 개의 치료 및(또는) 예방시, 활성 성분은 통상적으로 약 0.025 mg/kg 내지 25 mg/kg, 예를 들면 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 1일 1회 또는 2회 구강 투여될 수 있다.
고혈압, 심장 혈관 질환 및 섭취 장애의 치료를 위한 투여 처방은 일반적으로 고혈당증에 관해 상기한 바와 같다.
또다른 면에서, 본 발명은 고혈당증의 치료 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 고지혈증, 고혈압, 심장 혈관 질환 또는 특정 섭취 장애의 치료 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대응하는 유리 염기보다 상당히 더 수용성이며, 화학식 1의 화합물은 양호한 수 안정성을 보임이 밝혀졌다. 특히, M- 이 말리에이트 또는 타르트레이트를 나타내는 화학식 1의 화합물은 수용액에서 특히 안정하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 제조 및 취급이 용이함으로 인하여 유용한 치료적 성질을 갖는다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 결코 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
5-[4-[2-(N- 메틸 -N-(2- 피리딜 )아미노) 에톡시 ]벤질] 티아졸리딘 -2,4- 디온 , 말레산 염
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 470g 및 말레산 137g을 비등하는 에탄올 4l 중에 용해시켰다. 이 뜨거운 용액을 규조토를 이용하여 여과시킨 후, 조심스럽게 교반하면서 서냉시켰다. 0 내지 5℃의 냉장고에 수시간 동안 둔 후, 말리에이트 염을 여과 분리하고, 에탄올로 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여 생성물(융점 120-121℃) 446g(73%)을 수득하였다.
1H NMR δ(d6-DMSO): 3.0-3.35(2H,복합); 3.10(3H,s); 3.95(2H,t); 4.15(2H,t); 4.85(1H,복합); 6.20(2H,s); 6.65(1H,t); 6.85(3H,복합); 7.15(2H,d) 7.65(1H,t); 8.05 (1H,복합); 11.85-12.1(1H,넓음,D2O로 교환).
매우 넓은 신호가 2 내지 5ppm의 범위에서 관찰되며, 이는 용매 및 교환 가능한 카르복실산 양성자로부터의 잔류하는 물에 기인하는 것으로 생각되었다.
실시예 2
5-[4-[2-(N- 메틸 -N-(2- 피리딜 )아미노) 에톡시 ]벤질] 티아졸리딘 -2,4- 디온 , 말레산 염
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 말레산염 294g(0.825M) 및 말레산 95.8g(0.825M)을 모든 고상물이 용해될 때까지 환류 에탄올 2.7l 중에 교반시켰다. 탈색용 목탄을 첨가하고, 뜨거운 용액을 셀라이트로 여과시키고, 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 0 내지 5℃의 냉장고에서 수시간 동안 냉각시킨 후, 표제 화합물을 여과하여 모으고, 50℃에서 일야 진공 건조하여 생성물(융점 119-119.5℃) 364.1g(87%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼의 결과는 실시예 1과 동일하다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 토오토머 형태, 및(또는) 그의 제약학상 허용되는 용매화물.
    Figure 112008058513161-PAT00006
    (1)
    상기 식 중에서, R1은 수소 원자, 알킬기, 아실기, 아랄킬기 (여기서, 아릴 잔기는 치환 또는 미치환될 수 있음), 또는 치환 또는 미치환 아릴기를 나타내고,
    A1은 수소 또는 알킬, 알콕시, 아릴 및 할로겐으로 이루어지는 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이거나, A1은 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 미치환 아릴기를 형성하는, 인접 탄소 원자 상의 2개의 치환기를 나타내고,
    A2는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 벤젠 고리를 나타내고,
    M-은 대이온을 나타내되,
    단, 화학식 1의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염이 아니다.
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